107031, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2.
Ivan A. Ryzhkov.25 Petrovka Str., Bldg. 2, 107031 Moscow.
107031, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2; 117198, ЮЗАО, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6.
Anastasia S. Babkina.25 Petrovka Str., Bldg. 2, 107031 Moscow; 6 Miklukho-Maclaya Str., 117198 Moscow.
107031, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2; 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а.
Zoya I. Tsokolaeva.25 Petrovka Str., Bldg. 2, 107031 Moscow; 121552, Moscow, st. 3rd Cherepkovskaya, 15a.
107031, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2; 119991, Москва, Ленинские горы, д. 1.
Sergey N. Kalabushev.25 Petrovka Str., Bldg. 2, 107031 Moscow; 1 Leninskiye gory , 119991 Moscow.
107031, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2.
Viktoriya V. Antonova.25 Petrovka Str., Bldg. 2, 107031 Moscow.
117198, ЮЗАО, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6.
Mariya V. Sergeeva.6 Miklukho-Maclaya Str., 117198 Moscow.
Ершов Антон Валерьевич.107031, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2; 127994, ГСП-4, Москва, Рахмановский пер, д. 3.
Anton V. Ershov.25 Petrovka Str., Bldg. 2, 107031 Moscow; 3 Rakhmanovsky Lane, 127994 Moscow.
Цель исследования: оценить влияние сублетальной дозы клозапина на сердечно-сосудистую систему крыс через 24 часа после введения препарата.Материалы и методы. Эксперименты выполнили на 17 крысах-самцах линии Wistar массой 220-270 г. Под общей анестезией севофлюраном животным I группы энтерально через зонд вводили раствор NaCl 0,9%, II группе — клозапин в дозе 150 мг/кг, разведенный в 2,0 мл раствора NaCl 0,9%, III группе — клозапин в дозе 150 мг/кг, разведенный в 2,0 мл 40% спирта этилового. Через 24 ч после введения препарата оценивали артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС), микроциркуляцию в коже методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ), интенсивность флуоресценции коферментов НАДН, ФАД+. После эвтаназии проводили аутопсию с забором внутренних органов крыс для морфологического исследования. Далее изготавливали парафиновые срезы сердец с последующей окраской гематоксилином и эозином, которые исследовали с помощью светового микроскопа Nikon Eclipse Ni-U.Результаты. Спектральный анализ колебаний локального кожного кровотока показал, что прием клозапина вызывал уменьшение Амах и амплитуд всех частотных диапазонов активной регуляции микроциркуляции по сравнению с контролем. Животные всех групп через 24 часа после введения препаратов не различались между собой по основным показателям газового состава и КОС артериальной крови, но в группах клозапина (II и III) концентрация гемоглобина и показатель гематокрита были ниже, чем в контрольной группе.При исследовании гистологических препаратов сердец крыс в группах II и III выявили полнокровие венул, диапедезные кровоизлияния, периваскулярный и интерстициальный отек. В просвете сосудов отметили признаки стаза крови, а также краевое стояние гранулоцитов. Выявили неравномерную окраску миокарда за счет кардиомиоцитов с гиперэозинофильной и местами гомогенной цитоплазмой; участки фрагментации и деформации кардиомиоцитов. Ядра кардиомиоцитов были полиморфными и неравномерно окрашенными, отмечали перинуклеарный отек.Заключение. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о токсическом действии клозапина, проявлявшимся прогрессированием альтерации миокарда и нарушениями центрального и периферического кровообращения. Тем не менее, купирование брадикардии, восстановление кожной перфузии и нивелирование метаболических нарушений (флуоресценция НАДН, КОС артериальной крови) через 24 часа могут быть обусловлены включением механизмов компенсации нарушенных функций, в частности, за счет изменения нейрогенной и гуморальной регуляции гомеостаза.
Aim of the study: to evaluate the effect of sublethal dose of clozapine on the rat cardiovascular system 24 hours after administration of the drug.Materials and methods. The experiments were carried out on 17 male Wistar rats weighing 220-270 g. Under general anesthesia with sevoflurane, the animals of Group I were enterally given 0.9% NaCl solution, Group II animals received clozapine in a dose of 150 mg/kg diluted in 2.0 ml of NaCl solution 0.9%, Group III animals were given clozapine in a dose of 150 mg/kg diluted in 2.0 ml of 40% ethanol. Blood pressure (BP), heart rate (HR), skin microcirculation using laser Doppler flowmetry (LDF), NADH and FAD+ fluorescence were estimated 24 hours after the drug administration. After euthanasia, autopsy with sampling of internal organs for morphological study was done. Then paraffin heart sections with subsequent H&E staining were made, which were studied using the Nikon Eclipse Ni-U light microscope.Results. Spectral analysis of local skin blood flow fluctuations showed that clozapine reduced Amax and amplitude in all frequency ranges of active microcirculation regulatory system in comparison with the controls. No differences in blood gases and acid-base status were seen between the groups of animals 24 hours after administration of the drugs. However, the animals from clozapine groups (II and III) had lower hemoglobin and hematocrit than in the control group.Histological examination of rat hearts in groups II and III revealed congested venules, haemorrhages by dia-pedeses, perivascular and interstitial edema. The signs of blood stasis and marginalization of granulocytes were noted in the vascular lumen. Irregular staining of myocardium due to cardiomyocytes with hypereosinophilic and occasionally homogeneous cytoplasm, fragmentation and deformations of cardiac cells were revealed. Car-diomyocytic nuclei were polymorphic and irregularly stained, and perinuclear edema was observed.Conclusions. The results of the study demonstrate the toxic effect of clozapine manifesting as progressive myocardial alteration and disordered central and peripheral circulation. However, control of bradycardia, restored skin perfusion and metabolic improvement (diagnosed by NADH fluorescence and blood acid-base status) after 24 hours may be due to the activation of compensatory mechanisms, particularly through changes in neurogenic and humoral regulation of homeostasis.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.