rmtОбщая реаниматологияGeneral Reanimatology1813-97792411-7110FSBI "SRIGR" RAMS10.15360/1813-9779-2021-3-1-0rmt-2074Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL AND EXPERIMENTAL STUDIESМорфологические изменения головного мозга при COVID-19Brain Morphological Changes in COVID-19БабкинаА. С.BabkinaA. S.

Анастасия Сергеевна Бабкина

10703, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2; 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

Anastasia S. Babkina

25 Petrovka Str., 2 bldg, 10703 Moscow; 6 Miklukho-Maklaya Str., 117198 Moscow

asbabkina@gmail.comГолубевА. М.GolubevA. M.

10703, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2; 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

Arkady M. Golubev

25 Petrovka Str., 2 bldg, 10703 Moscow; 6 Miklukho-Maklaya Str., 117198 Moscow

ОстроваИ. В.OstrovaI. V.

10703, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2

Irina V. Ostrova

25 Petrovka Str., 2 bldg, 10703 Moscow

ВолковА. В.VolkovA. V.

10703, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2; 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; 111399, Москва, Федеративный проспект, д.17

Alexei V. Volkov

25 Petrovka Str., 2 bldg, 10703 Moscow; 6 Miklukho-Maklaya Str., 117198 Moscow; 17 Federativny Prospekt, Moscow 111399

КузовлевА. Н.KuzovlevA. N.

10703, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2

Artem N. Kuzovlev

25 Petrovka Str., 2 bldg, 10703 Moscow

НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского ФНКЦ РР; Российский университет дружбы народовРоссияV.A. Negovsky Research Institute of General Reanimatology, Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology; Peoples Friendship University of RussiaRussian FederationНИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского ФНКЦ РРРоссияV. A. Negovsky Research Institute of General Reanimatology, Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and RehabilitologyRussian FederationНИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского ФНКЦ РР; Российский университет дружбы народов; Государственная клиническая больница им Е.О. Мухина ДЗМРоссияV. A. Negovsky Research Institute of General Reanimatology, Federal Research and Clinical V.A. Negovsky Research Institute of General Reanimatology, Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology; Peoples Friendship University of Russia; E.O. Mukhin State Clinical Hospital, Moscow Healthcare DepartmentRussian Federation202101072021173415Copyright © Бабкина А.С., Голубев А.М., Острова И.В., Волков А.В., Кузовлев А.Н., 20212021Бабкина А.С., Голубев А.М., Острова И.В., Волков А.В., Кузовлев А.Н.Babkina A.S., Golubev A.M., Ostrova I.V., Volkov A.V., Kuzovlev A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.reanimatology.com/rmt/article/view/2074

Цель исследования — выявить морфологические признаки повреждения головного мозга умерших от COVID-19.

Материал и методы

Материал и методы. Провели анализ протоколов вскрытий и аутопсийного материала головного мозга 17 умерших пациентов с прижизненно подтвержденной инфекцией СOVID-19. В исследование включили случаи летального исхода, в которых COVID-19 явилась основной причиной смерти. У 5 человек диагностировали инфаркт головного мозга. Кусочки органов для гистологического исследования изымали в ходе патологоанатомического исследования. Для выявления морфологических изменений головного мозга срезы окрашивали гематоксилином и эозином и по методу Ниссля. Для исследования состояния базальных мембран сосудов применяли ШИК-реакцию, для выявления фибрина в сосудах использовали окраску гематоксилином Р.Т.А.Н. фосфовольфрамовым кислым, для выявления ДНК в ядрах срезы окрашивали по Фельгену, для выявления РНК в ядрах и цитоплазме нейронов срезы красили метиловым зеленым пиронином. Для оценки повреждения нейронов проводили иммуногистохимическое (ИГХ) исследование нейронального маркера — ядерного белка NeuN.  Результаты. Выявили признаки повреждения нейронов у умерших от COVID-19, заключающиеся в неспецифических изменениях нервных клеток (острое набухание, первичное раздражение, кариоцитолиз, клетки-тени, нейронофагия и саттелитоз) и признаках нарушения кровообращения (периваскулярный и перицеллюлярный отек, диапедезные кровоизлияния, стазы, полнокровие сосудов микроциркуляторного русла).

Заключение

Заключение. Морфологические изменения головного мозга свидетельствуют о повреждении центральной нервной системы у больных COVID-19. Ишемический инсульт у пациентов с COVID-19 во многом обусловлен сочетанием гипоксии, развивающейся вследствие дыхательной недостаточности, и существующих у больного факторов риска — атеросклероза артерий основания головного мозга и гипертонической болезни.

The aim of the study was to identify the pathomorphology of brain damage in patients who died of COVID-19.

Material and methods

Material and methods. Autopsy reports and autopsy brain material of 17 deceased patients with premortem confirmed COVID-19 infection were analyzed. Fatal cases in which COVID-19 was the major cause of death were included in the study. Five people were diagnosed with cerebral infarction. Organ samples were taken for histological examination during autopsy. Sections were stained with hematoxylin and eosin and by Nissl to assess brain histopathology. To study the vascular basal membranes the PAS reaction was used, to detect fibrin in vessels phosphotungstic acid-hematoxylin (PTAH) staining was used, to determine DNA in nuclei sections were stained according to Feulgen, to detect RNA in neuronal nuclei and cytoplasm sections were stained with methyl green-pyronin. Immunohistochemical study of a neuronal marker, nuclear protein NeuN, was performed to assess neuronal damage.

Results

Results. The signs of neuronal damage found in patients who died of COVID-19 included nonspecific changes of nerve cells (acute swelling, retrograde degeneration, karyolysis and cytolysis, ‘ghost' cells, neuronophagia and satellitosis) and signs of circulatory disorders (perivascular and pericellular edema, diapedesis, congested and engorged microvasculature).

Conclusion

Conclusion. Brain histopathological data indicate damage to the central nervous system in COVID-19 patients. Ischemic stroke in patients with COVID-19 is mostly caused by a combination of hypoxia resulting from respiratory failure and individual risk factors, including cerebrovascular atherosclerosis and hypertension.

COVID-19головной мозгнейротропность вируса SARS-CoV-2ишемический инсультморфологияNeuNCOVID-19brainneurotropic action of SARS-CoV-2 virusischemic strokemorphologyNeuNИсследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 20-04-60352The reported study was funded by RFBR, project number 20-04-60352.ReferencesWorld Health Organization. Coronavirus disease (COVID-19) pandemic. 2021. Feb. 8 [cited 2021 April.12]. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019World Health Organization. Coronavirus disease (COVID-19) pandemic. 2021. Feb. 8 [cited 2021 April.12]. https://www.who.int/emer-gencies/diseases/novel-coronavirus-2019Самсонова М.В., Михалева Л.М., Зайратьянц О.В., Варясин В.В., Быканова А.В., Мишнев О.Д., Березовский Ю.С., Тишкевич О.А., Гомзикова Е.А., Черняев А.Л., Хованская Т.Н. Патология легких при COVID-19 в Москве. Архив патологии. 2020; 82(4):32–40. DOI: 10.17116/patol20208204132SamsonovaM.V., MikhalevaL.M., Zairatyants O.V., Varyasin V.V., By-kanovaA.V., Mishnev O. D., Berezovsky Yu. S., Tishkevich O. A., Gom-zikova E. A., Chernyaev A. L., Khovanskaya T.N. Lung pathology of COVID-19 in Moscow. Archive of Pathology = Arkhivpatologii. 2020; 82 (4): 32-40. [In Russ.]. DOI: 10.17116/patol20208204132Remmelink M., De Mendonça R., D'Haene N., De Clercq S., Verocq C., Lebrun L., Lavis P., Racu M. L., Trépant A. L., Maris C., Rorive S., Goffard J. C., De Witte O., Peluso L., Vincent J. L., Decaestecker C., Taccone F. S., & Salmon I. Unspecific post-mortem findings despite multiorgan viral spread in COVID-19 patients.. Critical care. 2020; 24(1): 495. DOI: 10.1186/s13054-020-03218-5Remmelink M., De Mendonga R., D’Haene N., De Clercq S., Verocq C., Lebrun L., Lavis P, Racu M. L., Trepant A. L., Maris C., Rorive S., Gof-fard J. C., De Witte O., Peluso L., Vincent J. L., Decaestecker C., Taccone F. S., Salmon I. Unspecific post-mortem findings despite multiorgan viral spread in COVID-19 patients. Critical care. 2020; 24 (1): 495. DOI: 10.1186/s13054-020-03218-5Sisniega D.C., Reynolds A.S. Severe Neurologic Complications of SARS-CoV-2. Curr Treat Options Neurol. 2021; 23(5):14. DOI: 10.1007/s11940-021-00669-1. PMID:33814894; PMCID: PMC8009931Sisniega D.C., Reynolds A.S. Severe Neurologic Complications of SARS-CoV-2. Curr Treat Options Neurol. 2021; 23 (5): 14. DOI: 10.1007/s11940-021-00669-1. PMID: 33814894; PMCID: PMC8009931Harrison S.L., Fazio-Eynullayeva E., Lane D.A., Underhill P., Lip G.Y.H. Higher Mortality of Ischaemic Stroke Patients Hospitalized with COVID-19 Compared to Historical Controls. Cerebrovasc Dis. 2021; 26:1-6. DOI: 10.1159/000514137. PMID: 33774618Harrison S.L., Fazio-Eynullayeva E., Lane DA., Underhill P, Lip G.Y.H. Higher Mortality of Ischaemic Stroke Patients Hospitalized with COVID-19 Compared to Historical Controls. Cerebrovasc Dis. 2021; 26: 1-6. DOI: 10.1159/000514137. PMID: 33774618Desforges M., Le Coupanec A., Dubeau P., Bourgouin A., Lajoie L., Dubé M., Talbot P.J. Human Coronaviruses and Other Respiratory Viruses: Underestimated Opportunistic Pathogens of the Central Nervous System? Viruses. 2019; 12(1):14. DOI: 10.3390/v12010014. PMID: 31861926; PMCID: PMC7020001Desforges M., Le Coupanec A., Dubeau P, Bourgouin A., Lajoie L., Dube M., Talbot PJ. Human Coronaviruses and Other Respiratory Viruses: Underestimated Opportunistic Pathogens of the Central Nervous System? Viruses. 2019; 12 (1): 14. DOI: 10.3390/v12010014. PMID: 31861926; PMCID: PMC7020001Hamming I., Timens W., Bulthuis M.L., Lely A.T., Navis G., van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J. Pathol. 2004; 203(2):631-637. DOI: 10.1002/path.1570. PMID: 15141377; PMCID: PMC7167720Hamming I., Timens W., Bulthuis M.L., Lely A.T., Navis G., van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J. Pathol. 2004; 203 (2): 631-637. DOI: 10.1002/path.1570. PMID: 15141377; PMCID: PMC7167720Buzhdygan T.P., DeOre B.J., Baldwin-Leclair A., Bullock T.A., McGary H.M., Khan J.A., Razmpour R., Hale J.F., Galie P.A., Potula R., Andrews A.M., Ramirez S.H. The SARS-CoV-2 spike protein alters barrier function in 2D static and 3D microfluidic in-vitro models of the human blood-brain barrier. Neurobiol Dis. 2020; 146:105131. DOI: 10.1016/j.nbd.2020.105131. Epub 2020 Oct 11. PMID: 33053430; PMCID: PMC7547916.Buzhdygan T.P., DeOre B.J., Baldwin-Leclair A., Bullock T.A., McGary H.M., Khan J.A., Razmpour R., Hale J.F., Galie P.A., Potula R., Andrews A.M., Ramirez S.H. The SARS-CoV-2 spike protein alters barrier function in 2D static and 3D microfluidic in-vitro models of the human blood-brain barrier. Neurobiol Dis. 2020; 146: 105131. DOI: 10.1016/j.nbd.2020.105131. Epub 2020 Oct 11. PMID: 33053430; PMCID: PMC7547916.Paniz-Mondolfi A., Bryce C., Grimes Z., Gordon R.E., Reidy J., Lednicky J., Sordillo E.M., Fowkes M. Central nervous system involvement by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2). J Med Virol. 2020; 92(7):699-702. DOI: 10.1002/jmv.25915. PMID: 32314810; PMCID: PMC7264598.Paniz-Mondolfi A., Bryce C., Grimes Z., Gordon R.E., Reidy J., Lednicky J., Sordillo E.M., Fowkes M. Central nervous system involvement by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2). J Med Virol. 2020; 92 (7): 699-702. DOI: 10.1002/jmv.25915. PMID: 32314810; PMCID: PMC7264598.Rhea E.M., Logsdon A.F., Hansen K.M., Williams L.M., Reed M.J., Baumann K.K., Holden S.J., Raber J., Banks W.A., Erickson M.A. The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood-brain barrier in mice. Nat Neurosci. 2021; 24(3):368-378. DOI: 10.1038/s41593-020-00771-8. PMID: 33328624.Rhea E.M., Logsdon A.F., Hansen K.M., Williams L.M., Reed M.J., Baumann K.K., Holden S.J., Raber J., Banks W.A., Erickson M.A. The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood-brain barrier in mice. Nat Neurosci. 2021; 24 (3): 368-378. DOI: 10.1038/s41593-020-00771-8. PMID: 33328624.Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (СOVID-19). Версия 9 (26.10.2020) https://static0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/052/548/original/%D0%9C%D0%A0_COVID-19_%28v.9%29.pdfIterim guidelines «Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19)». Version 9 (26.10.2020). Access mode: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/052/548/original/%D0%9C%D0%A0_COVID-19_%28v.9%29.pdf [In Russ.]Maury A., Lyoubi A., Peiffer-Smadja N., de Broucker T., Meppiel E. Neurological manifestations associated with SARS-CoV-2 and other coronaviruses: A narrative review for clinicians. Rev Neurol. 2021; 177(1-2):51-64. DOI: 10.1016/j.neurol.2020.10.001. PMID: 33446327; PMCID: PMC7832485.Maury A., Lyoubi A., Peiffer-Smadja N., de Broucker T., Meppiel E. Neurological manifestations associated with SARS-CoV-2 and other co-ronaviruses: A narrative review for clinicians. Rev Neurol. 2021; 177 (1-2): 51-64. DOI: 10.1016/j.neurol.2020.10.001. PMID: 33446327; PMCID: PMC7832485.Mukerji S.S., Solomon I.H. What can we learn from brain autopsies in COVID-19? Neurosci Lett. 2021; 742:135528. DOI: 10.1016/j.neulet.2020.135528. PMID: 33248159; PMCID: PMC7687409Mukerji S.S., Solomon I.H. What can we learn from brain autopsies in COVID-19? Neurosci Lett. 2021; 742: 135528. DOI: 10.1016/j.ne-ulet.2020.135528. PMID: 33248159; PMCID: PMC7687409McIlwain D.L., Hoke V.B. The role of the cytoskeleton in cell body enlargement, increased nuclear eccentricity and chromatolysis in axotomized spinal motor neurons. BMC Neurosci. 2005; 6:19. DOI: 10.1186/1471-2202-6-19. PMID: 15774011; PMCID: PMC1079867.Mcllwain D.L., Hoke V.B. The role of the cytoskeleton in cell body enlargement, increased nuclear eccentricity and chromatolysis in axo-tomized spinal motor neurons. BMC Neurosci. 2005; 6: 19. DOI: 10.1186/1471-2202-6-19. PMID: 15774011; PMCID: PMC1079867.Brown G.C., Neher J.J. Microglial phagocytosis of live neurons. Nat. Rev. Neurosci. 2014; 15:209–216. DOI: 10.1038/nrn3710.Brown G.C., Neher J.J. Microglial phagocytosis of live neurons. Nat. Rev. Neurosci. 2014; 15: 209-216. DOI: 10.1038/nrn3710.Lively S., Schlichter L.C. Microglia responses to pro-inflammatory stimuli (LPS, IFNgamma + TNFalpha) and reprogramming by resolving cytokines (IL-4, IL-10) Front Cell Neurosci. 2018; 12:215. DOI: 10.3389/fncel.2018.00215.Lively S., SchlichterL.C. Microglia responses to pro-inflammatory stimuli (LPS, IFNgamma+TNFalpha) and reprogramming by resolving cytokines (IL-4, IL-10) Front Cell Neurosci. 2018; 12: 215. DOI: 10.3389/fncel.2018.00215.Chen X., Zhao B., Qu Y., Chen Y., Xiong J., Feng Y., Men D., Huang Q., Liu Y., Yang B., Ding J., Li F. Detectable Serum Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Viral Load (RNAemia) Is Closely Correlated With Drastically Elevated Interleukin 6 Level in Critically Ill Patients With Coronavirus Disease 2019. Clin Infect Dis. 2020; 71(8):1937-1942. DOI: 10.1093/cid/ciaa449. PMID: 32301997; PMCID: PMC7184354..Chen X., Zhao B., Qu Y., Chen Y., Xiong J., Feng Y., Men D., Huang Q., Liu Y., Yang B., Ding J., Li F. Detectable Serum Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Viral Load (RNAemia) Is Closely Correlated With Drastically Elevated Interleukin 6 Level in Critically Ill Patients With Coronavirus Disease 2019. Clin Infect Dis. 2020; 71 (8): 1937-1942. DOI: 10.1093/cid/ciaa449. PMID: 32301997; PMCID: PMC7184354.Liu J., Li S., Liu J., Liang B., Wang X., Wang H., Li W., Tong Q., Yi J., Zhao L., et al. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients. EBioMedicine. 2020; 55:102763. DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102763.Liu J., Li S., Liu J., Liang B., WangX., WangH., Li W., Tong Q., Yi J., Zhao L. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients. EBioMedicine. 2020; 55: 102763. DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102763.Al-Dalahmah O., Thakur K.T., Nordvig A.S., Prust M.L., Roth W., Lignelli A., Uhlemann A.C., Miller E.H., Kunnath-Velayudhan S., Del Portillo A., Liu Y., Hargus G., Teich A.F., Hickman R.A., Tanji K., Goldman J.E., Faust P.L., Canoll P. Neuronophagia and microglial nodules in a SARS-CoV-2 patient with cerebellar hemorrhage. Acta Neuropathol Commun. 2020; 8(1):147. DOI: 10.1186/s40478-020-01024-2. PMID: 32847628; PMCID: PMC7447601.Al-Dalahmah O., Thakur K.T., NordvigA.S., PrustM.L., Roth W., Lig-nelli A., Uhlemann A.C., Miller E.H., Kunnath-Velayudhan S., Del Portillo A., Liu Y., Hargus G., Teich A.F., Hickman R.A., Tanji K., Goldman J.E., FaustP.L., Canoll P. Neuronophagia and microglial nodules in a SARS-CoV-2 patient with cerebellar hemorrhage. Acta Neuropathol Commun. 2020; 8 (1): 147. DOI: 10.1186/s40478-020-01024-2. PMID: 32847628; PMCID: PMC7447601.Алексеева О. С., Гусельникова В. В., Безнин Г. В., Коржевский Д. Э. Перспективы использования ядерного белка NeuN в качестве показателя функционального состояния нервных клеток у позвоночных. Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2015; 51(5): 313-323. https://www.elibrary.ru/download/elibrary_28359537_60959756.pdfAlekseeva O.S., Guselnikova V.V., Beznin G.V., Korzhevsky D.E. Prospects of using the NeuN nuclear protein as an indicator of the functional state of nerve cells in vertebrates. Zhurnal evolyutsionnoj bio-khimii i fiziologii. 2015; 51 (5): 313-323 [In Russ.]. https://www.elibrary.ru/download/elibrary_28359537_60959756.pdfSommer C. Histology and Infarct Volume Determination in Rodent Models of Stroke. In: Dirnagl U. (ed.) Rodent models of stroke. New York, USA: Springer Science+Business Media LLC; 2016: 263-278.Sommer C. Histology and Infarct Volume Determination in Rodent Models of Stroke. In: Dirnagl U. (ed.) Rodent models of stroke. New York, USA: Springer Science+Business Media LLC; 2016: 263-278.Гусельникова В.В., Коржевский Д.Э. NeuN - нейрональный ядерный антиген и маркер дифференцировки нервных клеток. Acta Naturae (русскоязычная версия). 2015;7(2): 25: 46-51. https://www.elibrary.ru/download/elibrary_23555354_52689797.pdfGuselnikova V.V., Korzhevsky D.E. NeuN-neuronal nuclear antigen and marker of differentiation of nerve cells. Acta Naturae. 2015; 7 (2): 25: 46-51 [In Russ.]. https://www.elibrary.ru/download/elibrary_23555354_52689797.pdfFerrucci M, Biagioni F, Lenzi P, Gambardella S, Ferese R, Calierno MT, Falleni A, Grimaldi A, Frati A, Esposito V, Limatola C, Fornai F. Rapamycin promotes differentiation increasing βIII-tubulin, NeuN, and NeuroD while suppressing nestin expression in glioblastoma cells. Oncotarget. 2017; 8 (18): 29574-29599. DOI: 10.18632/oncotarget.15906. PMID: 28418837; PMCID: PMC5444688Ferrucci M., Biagioni F., Lenzi P., Gambardella S., Ferese R., Calierno M.T., Falleni A., Grimaldi A., Frati A., Esposito V, Limatola C., Fornai F. Rapamycin promotes differentiation increasing pIII-tubulin, NeuN, and NeuroD while suppressing nestin expression in glioblastoma cells. Oncotarget. 2017; 8 (18): 29574-29599. DOI: 10.18632/oncotarget.15906. PMID: 28418837; PMCID: PMC5444688Rauniyar S., Shen Zh., Wang Lei., Gu J., Pengjin M., Yu R. Primary granulosa cell tumor of cerebellum: A rare case report. Interdisciplinary Neurosurgery. 2021; 23: 100992. DOI: 10.1016/j.inat.2020.100992.Rauniyar S., Shen Zh., Lei W., Gu J., Pengjin M., Yu R. Primary granulosa cell tumor of cerebellum: A rare case report. Interdisciplinary Neurosurgery 2021; 23:100992 DOI: 10.1016/j.inat.2020.100992.Yoshikawa T., Akiyoshi Y., Susumu T., Tokado H., Fukuzaki K., Nagata R., Samukawa K., Iwao H., Kito Go. Ginsenoside Rb1 Reduces Neurodegeneration in the Peri-infarct Area of a Thromboembolic Stroke Model in Non-human Primates. Journal of Pharmacological Sciences. 2008; 107 (1): 32-40. DOI: 10.1254/jphs.FP0071297.Yoshikawa T., Akiyoshi Y., Susumu T., Tokado H., Fukuzaki K., Nagata R., SamukawaK., Iwao H., Kito Go. Ginsenoside Rb1 Reduces Neurodegeneration in the Peri-infarct Area of a Thromboembolic Stroke Model in Non-human Primates. Journal of Pharmacological Sciences. 2008; 107 (1): 32-40. DOI: 10.1254/jphs.FP0071297.Luo S.Y, Li R., Le Z.Y., Li Q.L., Chen Z.W. Anfibatide protects against rat cerebral ischemia/reperfusion injury via TLR4/JNK/caspase-3 pathway. Eur. J. Pharmacol. 2017; 807: 127-137. DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.04.002.. PMID: 28390871.Luo S.Y Li R., Le Z.Y., Li Q.L., Chen Z.W. Anfibatide protects against rat cerebral ischemia/reperfusion injury via TLR4/JNK/caspase-3 pathway. Eur. J. Pharmacol. 2017; 807: 127-137. DOI: 10.1016/j.ejp-har.2017.04.002.. PMID: 28390871.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.