rmtОбщая реаниматологияGeneral Reanimatology1813-97792411-7110FSBI "SRIGR" RAMS10.15360/1813-9779-2021-3-50-64rmt-2082Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL AND EXPERIMENTAL STUDIESПервый опыт применения меглюмина натрия сукцината в коррекции COVID-19-ассоциированной коагулопатииMeglumine Sodium Succinate to Correct COVID-19-Associated Coagulopathy: the Feasibility StudyСимутисИ. С.SimutisI. S.

Ионас Стасио Симутис

603005, Нижний Новгород, площадь Минина и Пожарского, д. 10/1

Ionas S. Simutis

10/1 Minin and Pozharsky Square, 603005 Nizhny Novgorod

simutis@mail.ruБояриновГ. А.BoyarinovG. A.

603005, Нижний Новгород, площадь Минина и Пожарского, д. 10/1

Gennady A. Boyarinov

10/1 Minin and Pozharsky Square, 603005 Nizhny Novgorod

ЮрьевМ. Ю.YurievM. Yu.

603157, Нижний Новгород, ул. Березовская, д. 85 А

Mikhail Yu. Yuriev

85 A Berezovskaya Str., 603157 Nizhny Novgorod

ПетровскийД. С.PetrovskyD. S.

603157, Нижний Новгород, ул. Березовская, д. 85 А

Dmitry S. Petrovsky

85 A Berezovskaya Str., 603157 Nizhny Novgorod

КоваленкоА. Л.KovalenkoA. L.

192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д.1

Alexey L. Kovalenko

1 Bekhtereva Str., 192019 St. Petersburg

СапожниковК. В.SapozhnikovK. V.

197376, Санкт-Петербург, Песочная наб., д. 4

Kirill V. Sapozhnikov

4 Pesochnaya nab, 197376 St. Petersburg

Приволжский исследовательский медицинский университет Минздрава РоссииРоссияVolga Medical Research University, Ministry of Health Care of RussiaRussian FederationГородская клиническая больница №30РоссияCity Clinical Hospital №30Russian FederationИнститут токсикологии Федерального медико-биологического агентстваРоссияInstitute of Toxicology of Federal Medical and Biological AgencyRussian FederationСеверо-Западный институт управления, Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФРоссияNorth-West Institute of Management, Russian Presidential Academy of National Economy and Public AdministrationRussian Federation2021020720211735064Copyright © Симутис И.С., Бояринов Г.А., Юрьев М.Ю., Петровский Д.С., Коваленко А.Л., Сапожников К.В., 20212021Симутис И.С., Бояринов Г.А., Юрьев М.Ю., Петровский Д.С., Коваленко А.Л., Сапожников К.В.Simutis I.S., Boyarinov G.A., Yuriev M.Y., Petrovsky D.S., Kovalenko A.L., Sapozhnikov K.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.reanimatology.com/rmt/article/view/2082

Цель исследования — оценить влияние меглюмина натрия сукцината на эффективность антикоагулянтной терапии у пациентов с тяжелой формой коронавирусной инфекции COVID-19, осложненной двусторонней внебольничной пневмонией.

Материалы и методы

Материалы и методы. Провели анализ эффективности терапии 12 пациентов, получивших лечение в условиях ОРИТ в связи с диагнозом: «Коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная), тяжелая форма U07.1. Осложнение: двусторонняя полисегментарная пневмония. Все пациенты получали профилактическую антикоагулянтную терапию нефракционированным гепарином. Пациентов разделили на две группы: 7 из них получили в составе терапии полиэлектролитный раствор, содержащий меглюмина натрия сукцинат в суточной дозе 5 мл/кг в течение всего срока нахождения в ОРИТ (3-10 дней); 5 пациентов получили аналогичный объем обычного полиэлектролитного раствора, не содержащего метаболически активных субстратов, и составили группу контроля. В артериальной и венозной крови всех пациентов измеряли показатели коагулограммы на этапах:1) при поступлении в ОРИТ; 2) через 2-4 часа после введения первой дозы гепарина; 3) через 8-12 часов после введения повторной дозы гепарина; 4) спустя 24 часа после начала интенсивной терапии. На 28-й день наблюдения оценивали летальность, длительность лечения в ОРИТ и частоту тромботических осложнений в группах. Для оценки внутригрупповой динамики и межгрупповых различий использовали непараметрические методы статистического анализа.

Результаты

Результаты. В группе пациентов, получивших меглюмина натрия сукцинат, отмечали значимое снижение частоты тромбоэмболических событий в течение 28 суток лечения, а также сокращение сроков лечения в ОРИТ. Пациенты данной группы быстрее отвечали на проводимую антикоагулянтную терапию, что выражалось в более отчетливой динамике показателей коагулограммы: прирост АЧТВ, сохранение популяции тромбоцитов, снижение концентрации D-димеров и фибриногена.

Заключение

Заключение. Метаболический эффект сукцината, возможно, повышает устойчивость эндотелия к действию повреждающих факторов и снижает его прокоагулянтную активность. Гипотеза требует проверки в расширенном клиническом исследовании с дизайном, включающем лабораторную оценку эффективности разных курсовых доз исследуемого препарата, а также дифференцирующим механизм воздействия антигипоксанта на конкретные звенья про- и антикоагуляционной систем.

Aim of the study

Aim of the study: to evaluate the effect of meglumine sodium succinate (MSS) on the efficacy of anticoagulant therapy in patients with severe COVID-19 infection complicated by bilateral community-acquired pneumonia.

Materials and methods

Materials and methods. Overall efficacy of treatment was analyzed in 12 patients hospitalized to ICU with the diagnosis of severe confirmed COVID-19 coronavirus infection (U07.1) complicated by bilateral multisegmental pneumonia. All patients received prophylactic anticoagulation with unfractionated heparin. The patients were divided into two groups: 7 of them received a multi-electrolyte solution containing MSS 5 ml/kg daily for the entire ICU stay (3-10 days) as a part of therapy; 5 patients received a similar volume of a conventional multi-electrolyte solution containing no metabolically active substrates and comprised a control group. Coagulation parameters were measured in arterial and venous blood of all patients at the following stages: 1) upon admission to the ICU; 2) 2-4 hours after the first dose of heparin; 3) 8-12 hours after the second dose of heparin; 4) 24 hours after the beginning of intensive therapy. On the 28th day of follow-up, mortality, duration of ICU stay, and incidence of thrombotic complications in the groups were evaluated. Nonparametric methods of statistical analysis were used to assess intragroup changes and intergroup differences.

Results

Results. The group of patients administered with MSS had significantly fewer thromboembolic events during 28 days of treatment and shorter ICU stay. These patients responded faster to anticoagulant therapy, which was suggested by more distinct changes in coagulation parameters, i.e. increased APTT, persisting viable thrombocyte population, reduced D-dimer and fibrinogen levels.

Conclusion

Conclusion. The metabolic action of succinate possibly increases endothelial resistance to damaging factors and reduces its procoagulant activity. The hypothesis requires testing in a larger clinical study with a design including laboratory evaluation of the efficacy of varying doses of the studied drug as well as aiming at elucidation of the mechanisms of its effect on specific pro- and anticoagulation system components.

коронавирусная инфекцияCOVID-19коагулопатияэндотелиймеглюмина натрия сукцинатcoronavirus infectionCOVID-19coagulopathyendotheliummeglumine sodium succinateReferencesНарделли П., Ландони Д. COVID-19-ассоциированный тромбовоспалительный статус: гипотеза MicroCLOTS и ее перспективы. Общая реаниматология. 2020; 16 (3): 14-15. DOI: 10.15360/1813-9779-2020-3-0-2Nardelli P, Landoni G. COVID-19-Related Thromboinflammatory Status: MicroCLOTS and Beyond (Editorial). Obshchaya Reanimato-logiya=GeneralReanimatology. 2020; 16 (3): 14-15 [In Russ.]. DOI: 10.15360/1813-9779-2020-3-0-2Spiezia L., Boscolo A., Poletto F., Cerruti L., Tiberio I., Campello E., Na-valesi P, Simioni P COVID-19-Related Severe Hypercoagulability in Patients Admitted to Intensive Care Unit for Acute Respiratory Failure. Thromb Haemost. 2020; 120 (6): 998-1000. DOI: 10.1055/s-0040-1710018.Spiezia L., Boscolo A., Poletto F., Cerruti L., Tiberio I., Campello E., Na-valesi P., Simioni P. COVID-19-Related Severe Hypercoagulability in Patients Admitted to Intensive Care Unit for Acute Respiratory Failure. Thromb Haemost. 2020; 120 (6): 998-1000. DOI: 10.1055/s-0040-1710018.Lin J, Yan H, Chen H. COVID-19 and coagulation dysfunction in adults: A systematic review and meta-analysis. J Med Virol. 2020; 1-11. DOI: 10.1002/jmv.26346Lin J., Yan H., Chen H. COVID-19 and coagulation dysfunction in adults: A systematic review and meta-analysis. J Med Virol. 2020; 1-11. DOI: 10.1002/jmv.26346Frazer J.S., Tyrynis Everden A.J. Emerging patterns of hypercoagulability associated with critical COVID-19: A review. Trends in Anaesthesia and Critical Care. 2020; 34: 4-13. DOI: 10.1016/j.tacc.2020.07.004Frazer J.S., Tyrynis Everden A.J. Emerging patterns of hypercoagulability associated with critical COVID-19: A review. Trends in Anaesthesia and Critical Care. 2020; 34: 4-13. DOI: 10.1016/j.tacc.2020.07.004Ya.ng Y., Shen C, Li J., Yuan J., Yang M., Wang F, Li G., Li Y., Xing L., Peng L, Wei J., Cao M., ZhengH., Wu W., Zou R., Li D., Xu Z., WangH., Zhang M. , Zha.ngZ., Liu L., Liu Y. Exuberant elevation of IP-10, MCP-3 and IL-1ra during SARS-CoV-2 infection is associated with disease severity and fatal outcome. Preprint from medRxiv. 2020. DOI: 10.1101/2020.03.02.20029975Yang Y., Shen C., Li J., Yuan J., Yang M., Wang F, Li G., Li Y., Xing L., Peng L. , Wei J., Cao M., ZhengH., Wu W., Zou R., Li D., Xu Z., WangH., Zhang M. , ZhangZ., Liu L., Liu Y. Exuberant elevation of IP-10, MCP-3 and IL-1ra during SARS-CoV-2 infection is associated with disease severity and fatal outcome. Preprint from medRxiv. 2020. DOI: 10.1101/2020.03.02.20029975Gong J., Dong H., Xia S., Huang Y., Wang D., Zhao Y., Liu W., Tu Sh., ZhangM., Wa.ng Q., Lu F. Correlation analysis between disease severity and inflammation-related parameters in patients with COVID-19 pneumonia. medRxiv. 2020; 2020.2002.2025.20025643. DOI: 10.1101/2020.02.25.20025643Gong J., Dong H., Xia S., Huang Y., Wang D., Zhao Y., Liu W., Tu Sh., ZhangM., Wang Q., Lu F. Correlation analysis between disease severity and inflammation-related parameters in patients with COVID-19 pneumonia. medRxiv. 2020. DOI: 10.1101/2020.02.25.20025643Merad M., Martin J.C. Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages. Nat. Rev. Immunol. 2020; 20: 355-362. PMID: 32376901 PMCID: PMC7201395 DOI: 10.1038/s41577-020-0331-4Merad M., Martin J.C. Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages. Nat. Rev. Immunol. 2020; 20: 355-362.Varga Z., Fla.mmer A.J., Steiger P, Haberecker M., Andermatt R., Zinkernagel A.S., Mehra M.R., Schuepbach R.A., Ruschitzka F, Moch H. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020; 395 (10234): 1417-1418. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5.Varga Z., Flammer A.J., Steiger P, Haberecker M., Andermatt R., Zin-kernagel A.S., Mehra M.R., Schuepbach R.A., Ruschitzka F, Moch H. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020; 395 (10234): 1417-1418. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5.Helms J., Tacquard C., Severac F., Leonard-Lorant I., Ohana M., De-labranche X., Merdji H., Clere-Jehl R., Schenck M., Fagot Gandet F., Fafi-Kremer S., Castela.in V., Schneider F., Grunebaum L., Angles-Cano E, Sattler L., Mertes PM., Meziani F; CRICS TRIGGERSEP Group (Clinical Research in Intensive Care and Sepsis Trial Group for Global Evaluation and Research in Sepsis). High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med. 2020; 46 (6): 1089-1098. DOI: 10.1007/s00134-020-06062-x.Helms J., Tacquard C., Severac F., Leonard-Lorant I., Ohana M., De-labranche X., Merdji H., Clere-Jehl R., Schenck M., Fagot Gandet F, Fafi-Kremer S., Castelain V., Schneider F., Grunebaum L., Angles-Cano E., Sattler L., Mertes PM., Meziani F; CRICS TRIGGERSEP Group (Clinical Research in Intensive Care and Sepsis Trial Group for Global Evaluation and Research in Sepsis). High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med. 2020; 46 (6): 1089-1098. DOI: 10.1007/s00134-020-06062-x.Escher R., Breakey N., LammleB. Severe COVID-19 infection associated with endothelial activation. Thromb. Res. 2020; 190: 62. PMID: 32305740 PMCID: PMC7156948 DOI: 10.1016/j.thromres.2020.04.014EscherR., BreakeyN., LammleB. Severe COVID-19 infection associated with endothelial activation. Thromb. Res. 2020; 190: 62.McGonagle D., SharifK, O’Regan A., Bridgewood C. The Role of Cytokines including Interleukin-6 in COVID-19 induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease. Autoimmun Rev. 2020; 19 (6): 102537. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102537.McGonagle D., SharifK., O’Regan A., Bridgewood C. The Role of Cytokines including Interleukin-6 in COVID-19 induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease. Autoimmun Rev. 2020; 19 (6): 102537. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102537.Liao M, Liu Y., Yuan J. Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients with COVID-19. Nat Med. 2020; 26: 842-844. DOI: 10.1038/s41591-020-0901-9YLiao M., Liu Y., Yuan J. Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients with COVID-19. Nat Med. 2020; 26: 842-844. DOI: 10.1038/s41591-020-0901-9YZhou Y, Fu B, ZhengX., WangD., Zhao C., qi Y., Sun R., Tian Z., Xu X., Wei H. Pathogenic T cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storm in severe COVID-19 patients. Natl Sci Rev. 2020 Mar 13: nwaa041. DOI: 10.1093/nsr/nwaa041. PMCID: PMC7108005.Zhou Y., Fu B., ZhengX., WangD., Zhao C., qi Y., Sun R., Tian Z., Xu X., Wei H. Pathogenic T cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storm in severe COVID-19 patients. Natl Sci Rev. 2020 Mar 13: nwaa041. DOI: 10.1093/nsr/nwaa041. PMCID: PMC7108005.Wen W., Su W., TangH., Le W., ZhangX., Zheng Y., Liu X., Xie L., Li J., Ye J., Dong L., Cui X., Miao Y., Wang D., Dong J., Xiao C., Chen W., Wang H. Immune cell profiling of COVID-19 patients in the recovery stage by single-cell sequencing. Cell Discov. 2020; 6: 31. DOI: 10.1038/s41421-020-0168-9.Wen W., Su W., TangH., Le W., ZhangX., Zheng Y., Liu X., Xie L., Li J., Ye J., Dong L., Cui X., Miao Y., Wang D., Dong J., Xiao C., Chen W., Wang H. Immune cell profiling of COVID-19 patients in the recovery stage by single-cell sequencing. Cell Discov. 2020. 4; 6: 31. DOI: 10.1038/s41421-020-0168-9.Liu J., Liu Y., Xiang P., Pu L., Xiong H., Li C., Zhang M., Tan J., Xu Y., SongR., Song M., Wa.ng L., Zhang W., Han B., YangL., WangX., Zhou G., Zha,ng T, Li B., Wang Y., Chen Z., WangX Neutrophil-to-lympho-cyte ratio predicts critical illness patients with 2019 coronavirus disease in the early stage. J Transl Med. 2020; 20; 18 (1): 206. DOI: 10.1186/s12967-020-02374-0.Liu J., Liu Y., Xiang P, Pu L., Xiong H., Li C., Zhang M., Tan J., Xu Y., Song R., Song M., Wang L., Zhang W., Han B., YangL., WangX., Zhou G., Zhang T., Li B., Wang Y., Chen Z., WangX. Neutrophil-to-lympho-cyte ratio predicts critical illness patients with 2019 coronavirus disease in the early stage. J Transl Med. 2020; 20; 18 (1): 206. DOI: 10.1186/s12967-020-02374-0.Zuo Y., Yala,varthi S., Shi H., Gockman K., Zuo M., Madison J.A., Blair C., Weber A., Barnes B.J., Egeblad M, Woods RJ, Kanthi Y, Knight JS. Neutrophil extracellular traps in COVID-19. JCIInsight. 2020; 4; 5 (11): e138999. DOI: 10.1172/jci.insight.138999Zuo Y., Yalavarthi S., Shi H., Gockman K., Zuo M., Madison J.A., Blair C., Weber A., Barnes B.J., Egeblad M, Woods RJ, Kanthi Y, Knight JS. Neutrophil extracellular traps in COVID-19. JCI Insight. 2020; 4; 5 (11): e138999. DOI: 10.1172/jci.insight.138999Barnes B.J., Adrover J.M., Baxter-Stoltzfus A., Borczuk A., Cools-Lar-tigue J., Crawford J.M., Dafiler-Plenker J., Guerci P, Huynh C., Knight J.S., Loda M., Looney M.R., McAllister F., Rayes R., Renaud S., Rousseau S., Salvatore S., Schwartz R.E., Spicer J.D., Yost C.C., Weber A., Zuo Y., Egeblad M. Targeting potential drivers of COVID-19: Neutrophil extracellular traps. J Exp Med. 2020; 1; 217 (6): e20200652. DOI: 10.1084/jem.20200652Barnes B.J., Adrover J.M., Baxter-Stoltzfus A., Borczuk A., Cools-Lar-tigue J., Crawford J.M., Dafiler-Plenker J., Guerci P., Huynh C., Knight J.S., Loda M., Looney M.R., McAllister F, Rayes R., Renaud S., Rousseau S. , Salvatore S., Schwartz R.E., Spicer J.D., Yost C.C., Weber A., Zuo Y., Egeblad M. Targeting potential drivers of COVID-19: Neutrophil extracellular traps. J Exp Med. 2020; 1; 217 (6): e20200652. DOI: 10.1084/jem.20200652SongW.-C., FitzGerald G.A. COVID-19, microangiopathy, hemostatic activation, and complement. The Journal of Clinical Investigation. 2020; 3; 130 (8): 3950-3953. DOI: 10.1172/JCI140183 In press.Song W.-C., FitzGerald G.A. COVID-19, microangiopathy, hemostatic activation, and complement. The Journal of Clinical Investigation. 2020; 3; 130 (8): 3950-3953. DOI: 10.1172/JCI140183 In press.Ya.oXH., Li T.Y., HeZ.C., PingY.F, Liu H.W., Yu S.C., MouH.M., Wang L.H., ZhangH.R., Fu W.J., Luo T., Liu F, Guo Q.N., Chen C., Xiao H.L., Guo H.T., Lin S., XiangD.F, Shi Y., Pan G.Q., Li Q.R., HuangX., Cui Y., LiuX.Z., TangW, PanP.F., HuangX.Q., DingY.Q., BianX.W. [A pathological report of three COVID-19 cases by minimal invasive autopsies]. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2020; 8; 49 (5): 411-417. Chinese. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20200312-00193Yao X.H., Li T.Y., He Z.C., Ping Y.F, Liu H.W., Yu S.C., Mou H.M., Wang L.H., ZhangH.R., Fu W.J., Luo T., Liu F, Guo Q.N., Chen C., Xiao H.L., Guo H.T., Lin S., Xiang D.F, Shi Y., Pan G.Q., Li Q.R., Huang X., Cui Y., LiuX.Z., TangW., PanP.F., HuangX.Q., DingY.Q., BianX.W. [A pathological report of three COVID-19 cases by minimal invasive autopsies]. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2020; 8; 49 (5): 411-417. Chinese. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20200312-00193Zha.ng H., Baker A. Recombinant human ACE2: acing out angiotensin II in ARDS therapy. Crit Care. 2017; 13; 21 (1): 305. DOI: 10.1186/s13054-017-1882-z.Zhang H., Baker A. Recombinant human ACE2: acing out angiotensin II in ARDS therapy. Crit Care. 2017; 13; 21 (1): 305. DOI: 10.1186/s13054-017-1882-z.Zores F., RebeaudM.E. COVID and the Renin-Angiotensin System: Are Hypertension or Its Treatments Deleterious? Front Cardiovasc Med. 2020; 23 (7): 71. DOI: 10.3389/fcvm.2020.00071Zores F, Rebeaud M.E. COVID and the Renin-Angiotensin System: Are Hypertension or Its Treatments Deleterious? Front Cardiovasc Med. 2020; 23 (7): 71. DOI: 10.3389/fcvm.2020.00071Bautista-Vargas M., Bonilla-Abadia F, Canas C.A. Potential role for tissue factor in the pathogenesis of hypercoagulability associated with in COVID-19. J Thromb Thrombolysis. 2020: 1-5. DOI: 10.1007/s11239-020-02172-xBautista-Vargas M., Bonilla-Abadia F, Canas C.A. Potential role for tissue factor in the pathogenesis of hypercoagulability associated with in COVID-19. J Thromb Thrombolysis. 2020: 1-5. DOI: 10.1007/s11239-020-02172-xDiNicolantonio J.J., McCarty M. Thrombotic complications of COVID-19 may reflect an upregulation of endothelial tissue factor expression that is contingent on activation of endosomal NADPH oxidase. Open Heart 2020; 7: 001337. DOI: 10.1136/openhrt-2020-001337DiNicolantonio J.J., McCarty M. Thrombotic complications of COVID-19 may reflect an upregulation of endothelial tissue factor expression that is contingent on activation of endosomal NADPH oxidase. Open Heart 2020; 7: 001337. DOI: 10.1136/openhrt-2020-001337Tang N., Bai H., Chen X., Gong J., Li D., Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020; 18 (5): 1094-1099. DOI: 10.1111/jth.14817Tang N., Bai H., Chen X., Gong J., Li D., Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020; 18 (5): 1094-1099. DOI: 10.1111/jth.14817Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 9 (26.10.2020).Interim guidelines. Prevention, diagnosis and treatment of new co-ronavirus infection (COVID-19). Version 9 (26.10.2020) [In Russ.].Abou-Isma.il M.Y., Diamond A., Kapoor S., Arafah Y., Nayak L. The hy-percoagulable state in COVID-19: Incidence, pathophysiology, and management [published online ahead of print, 2020 Jun 20]. Thromb Res. 2020; 194: 101-115. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.06.029Abou-Ismail M.Y., Diamond A., Kapoor S., Arafah Y., Nayak L. The hy-percoagulable state in COVID-19: Incidence, pathophysiology, and management [published online ahead of print, 2020 Jun 20]. Thromb Res. 2020; 194: 101-115. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.06.029Хавкина Д А., Руженцова Т. А., Чухляев П. В., Гарбузов А. А., Шу-шакова Е. К. Роль дезинтоксикационной и антиоксидантной терапии в лечении COVID-19: теория и практика. COVID19-PRE-PRINTSMICROBE.RU. DOI: 10.21055/preprints-3111722Khavkina D. A., Ruzhentsova T. A., Chukhlyaev P. V., Garbuzov A. A., Shushakova E. K. The role of detoxification and antioxidant therapy in the treatment of COVID-19: theory and practice. COVID19-PRE-PRINTS.MICROBE.RU [In Russ.]. DOI: 10.21055/preprints-3111722White D., MacDonald S., Bull T., Hayman M., de Monteverde-Robb R., Sapsford D., Lavinio A., Varley J., Johnston A., Besser M., Thomas W. Heparin resistance in COVID-19 patients in the intensive care unit. J Thromb Thrombolysis. 2020; 50 (2): 287-291. DOI: 10.1007/s11239-020-02145-0White D., MacDonald S., Bull T., Hayman M., de Monteverde-Robb R., Sapsford D., Lavinio A., Varley J., Johnston A., Besser M., Thomas W. Heparin resistance in COVID-19 patients in the intensive care unit. J Thromb Thrombolysis. 2020; 50 (2): 287-291. DOI: 10.1007/s11239-020-02145-0Бояринов Г. А., Дерюгина А.В., Яковлева Е. И., Зайцев Р. Р, Шумилова А. В., Бугрова М. Л., Бояринова Л. В., Филиппенко Е. С., Соловьева О. Д Фармакологическая коррекция микроциркуляции у крыс, перенесших черепно-мозговую травму. Цитология. 2016; 58 (8): 610-617BoyarinovG.A., DeryuginaA.V, YakovlevaE.I.,ZaitsevR.R., Shumilova A.V, Bugrova M.L., Boyarinova L.V., Filippenko E.S., Solovyova O.D. Pharmacological correction of microcirculation in rats with traumatic brain injury. Tsitologiya. 2016; 58 (8): 610-617 [In Russ.]ВоронковАВ., ПоздняковД.И. Сравнительная оценка влияния мек-сидола, тикотовой кислоты и соединения ATACL (4-гидрокси-3,5-дитретбутил коричная кислота) на вазодилатирующую функцию эндотелия сосудов головного мозга крыс на фоне его ишемического повреждения. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018; 81 (2): 21-24. DOI:10.30906/0869-2092-2018-81-2-21-24VoronkovA.V., Pozdnyakov D.I. Comparative evaluation of the effect of mexidol, ticotic acid and the compound ATACL (4-hydroxy-3,5-ditretbutyl cinnamic acid) on the vasodilating function of the endothelium of the rat brain vessels in case of its ischemic damage. Eksperimental 'naia i Klinicheskaia Farmakologiia. 2018; 81 (2): 21-24 [In Russ.]. DOI:10.30906/0869-2092-2018-81-2-21-24Коновалова ЕА., Черноморцева Е.С., Покровский М.В.. Покровская Т.Г., Дудина Э.Н. Лопатин Д.В., Денисюк Т.А., Котельникова Л.В., Лесова.я Ж.С Коррекция эндотелиальной дисфункции комбинацией l-норвалина и мексидола Научные ведомости Серия Медицина. Фармация. 2012; 4 (123): 175-182Konovalova E. A., Chernomortseva E.S., Pokrovsky M.V.. Pokrovskaya T. G., DudinaE.N. LopatinD.V., Denisyuk T. A., KotelnikovaL.V., Lesovaya Zh.C. Correction of endothelial dysfunction with a combination of l-norvaline and mexidol. Nauchnye vedomosti Seriya Meditsina. Farmatsiya. 2012; 4 (123): 175-182 [In Russ.]НовиковаЛ.Б., ШарафутдиноваЛ.Р., ШараповаК.М. Применение мексидола в остром периоде ишемического инсульта. Журнал неврологии и псхиа.трии им. С.С.Корсакова2013; 9 (Т.113): 83-85Novikova L.B., Sharafutdinova L.R., Sharapova K.M. The use of me-xidol in the acute period of ischemic stroke. Zhurnal nevrologii i pskhiatrii im. S.S.Korsakova. 2013; 9 (Т.113): 83-85 [In Russ.]Скоромец А.А., Никитина В.В. Барышев БА. Влияние реамбе-рина на сосудисто-тромбоцитарное и плазменно-коагуляционное время гомеостаза в плазме крови у доноров in vitro Вестник СПбГМА им И.И.Мечникова. 2003; 4 (4): 132-136SkorometsAA.,NikitinaV.V.BaryshevB.A.Effect of reamberin on vascular-platelet and plasma-coagulation time of homeostasis in blood plasma in donors in vitro. Vestnik SPbGMA im I.I.Mechnikova. 2003; 4 (4): 132-136 [In Russ.]TangX., Liu J., Dong W., Li P, Li L., Lin C., Zheng Y., Hou J., Li D. The Cardioprotective Effects of Citric Acid and L-Malic Acid on myocardial Ischemia/Reperfusion Injury Hindawi Publishing Corporation Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2013, Article ID 820695, 11 pages DOI: 10.1155/2013/820695TangX., Liu J., Dong W., Li P, Li L., Lin C., Zheng Y., Hou J., Li D. The Cardioprotective Effects of Citric Acid and L-Malic Acid on myocardial Ischemia/Reperfusion Injury Hindawi Publishing Corporation Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2013, Article ID 820695, 11 pages DOI: 10.1155/2013/820695 Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya.Толкач А.Б., Долгих В.Т., Мороз В.В., Киреева Н.В., Носкова Н.М. Использование реамберина для коррекции нарушений гемостаза при абдоминальном сепсисе. Уральский медицинский журнал. 2012; 9 (101): 115-120TolkachA.B., Dolgikh V.T., Moroz VV., KireevaN.V., NoskovaN.M. The use of reamberin for the correction of hemostatic disorders in abdominal sepsis. Ural’skij meditsinskij zhurnal. 2012; 9 (101): 115-120 [In Russ.]Шведова Н. М, Михайлова Е. В. Гемореологические нарушения при эпштеина-барр вирусном мононуклеозе у детей. методы коррекции Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011; 74 (4): 18-23Shvedova N.M., Mikhailova E.V. Hemorheological disorders in ep-stein-barr viral mononucleosis in children. correction methods. Eks-perimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2011; 74 (4): 18-23 [In Russ.]Михайлова Е. В., Чудакова Т. К. Грипп у детей: клиника, гематологические показатели интоксикации, детоксикационная терапия. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015; 5: 33-36.MikhailovaE.V., Chudakova T.K. Influenza in children: clinic, hematological indicators of intoxication, detoxification therapy. Eksperi-mental’naya i klinicheskayafarmakologiya. 2015; 5: 33-36 [In Russ.].Fei H, Berliner JA, Parhami F., Drake TA. Regulation of endothelial cell tissue factor expression by minimally oxidized LDL and lipopo-lysaccharide. Arterioscler Thromb. 1993; 13 (11): 1711-1717. DOI: 10.1161/01.atv.13.11.1711Fei H., Berliner JA., Parhami F., Drake TA. Regulation of endothelial cell tissue factor expression by minimally oxidized LDL and lipopo-lysaccharide. Arterioscler Thromb. 1993; 13 (11): 1711-1717. DOI: 10.1161/01.atv.13.11.1711Ma,tsumoto V., Ka,wa,i Y., Watanabe K., Sakai K., Murata M., Handa M., Nakamura S., Ikeda Y. Fluid shear stress attenuates tumor necrosis factor -alpha-induced tissue factor expression in cultured human endothelial cells. Blood. 1998; 91 (11): 4164-4172. DOI: 10.1182/blood.V91.11.4164Matsumoto V, Kawai Y., Watanabe K., Sakai K., Murata M., Handa M., Nakamura S., Ikeda Y. Fluid shear stress attenuates tumor necrosis factor -alpha-induced tissue factor expression in cultured human endothelial cells. Blood. 1998; 91 (11): 4164-4172. DOI: 10.1182/blood.V91.11.4164Скипетров В.П., Менькова М.Д. Значение тканевых гемокоагулирующих субстанций при воспалении легких. Клиническая медицина. 1977; 3: 113-119.Skipetrov V.P, Menkova M.D. The value of tissue hemocoagulating substances in lung inflammation. Klinicheskaya meditsina. 1977; 3: 113-119 [In Russ.].Скипетров В.П., Власов А.П., Голышенков С.П. Коагуляционнолитическая система тканей и тромбогеморрагический синдром в хирургии. Монография. Саранск: Тип. «Крас. Окт.». 1999.Skipetrov VP., Vlasov A.P., Golyshenkov S.P. Coagulation-lytic system of tissues and thrombohemorrhagic syndrome in surgery. Monograph. Saransk: Editorial house «Krasniy Oktyabr’.». 1999 [In Russ.].Баранич А. И, Сычев А. А., Савин И. А., Полупан А. А., Ошоров А. В., Пота.пов А. А. Нарушения системы гемостаза у пациентов в остром периоде изолированной черепно-мозговой травмы (обзор). Общая реаниматология. 2018; 14 (5): 85-95. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-5-85-95Baranich A.I., Sychev A.A., Savin 1.А., Polupan A.A., Oshorov A.V., Potapov A.A. Hemostasis Disturbances in Patients in the Acute Period of Isolated Traumatic Brain Injury (Review). Obshchaya Reanimato-logiya=GeneralReanimatology. 2018; 14 (5): 85-95 [In Russ.]. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-5-85-95Решетняк В. И., Журавель С. В., Кузнецова Н. К., Писарев В. М., Клычникова Е. В, Сюткин В. Е., Решетняк Т. М. Система гемостаза в норме и при трансплантации печени (обзор). Общая реанима,тология. 2018; 14 (5): 58-84. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-5-58-84Reshetnyak VI., Zhuravel S.V, Kuznetsova N.K., Pisarev УМ., Klychni-kovaE.V, Syutkin VM., Reshetnyak ТЖ. The System of Blood Coagulation in Normal and in Liver Transplantation (Review). Obshchaya Reanimatologiya=General Reanimatology. 2018; 14 (5): 58-84 [In Russ.]. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-5-58-84Михин В.П., Григорьева ТА., Цуканова Ю.А. Дисфункция сосудистого эндотелия у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета и возможность ее коррекции мексико-ром. Фарма.тека. Кардиология/неврология. 2008; 169 (15): 92-97.Mikhin VP, Grigorieva T.A., Tsukanova YuA. Vascular endothelial dysfunction in patients with arterial hypertension on the background of diabetes mellitus and the possibility of its correction with mexicor. Farmateka. Kardiologiya/nevrologiya. 2008; 169 (15): 92-97 [In Russ.].Трофимов А.О., Калетьев Г.В., Военнов О.В., Юрьев М.Ю., Трофимова С.Ю., АгарковаД.И. Нарушение церебральной микроциркуляции при черепномозговой травме. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2015; 14 (2): 4-15;TrofimovA.O., Kalentyev G.V, Voennov O.V, YuryevM.Yu., Trofimova S.Yu., Agarkova D.I. Disorders of cerebral microcirculation in craniocerebral trauma. Regionarnoe krovoobrashchenie i mikrotsirkulyat-siya. 2015; 14 (2): 4-15 [In Russ.]Бояринов Г. А., Бояринова Л. В., Дерюгина А.В., Соловьева О. Д., Зайцев Р Р, Военнов О.В., Мошнина Е.В., Шумилова А. В. Роль вторичных факторов повреждения мозга в активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при черепно-мозговой травме. Общая реаниматология. 2016; 12 (5): 42-51. DOI: 10.15360/1813-9779-2016-5-42-51BoyarinovGA.,BoyarinovaL.V.,DeryuginaA.V,Solov’evaO.D.,Zaytsev R.R., Voyennov O.V., MoshninaE.V., ShumilovaA.V. Role of Secondary Brain Damage Factors in Activation ofVascularPlatelet Hemostasis in Traumatic Brain Injury. Obshchaya Reanimatologiya=General Reani-matology. 2016; 12 (5): 42-51. [In Russ.]. DOI: 10.15360/1813-9779-2016-5-42-51Бояринов РА., Дерюгина А.В., Зайцев Р .Р, Бояринова Л. В., Яковлева Е. И., Соловьева О. Д., Никольский В. О., Галкина М. В., Мартусевич А.А. Морфологические изменения в кровеносных микрососудах миокарда при экспериментальной черепно-мозговой травме. Общая реаниматология. 2016; 12 (2): 20-29. DOI: 10.15360/1813-9779-2016-2-20-29Boyarinov G.A., DeryuginaA.V., ZaytsevR.R., BoyarinovaL.V., Yakovleva E.I., Soloveva O.D., Nikolskiy VO., Galkina M.V., Martusevich AA. Morphological Changes in Myocardial Blood Microvessels in Experimental Craniocerebral Injury. Obshchaya Reanimatologiya=General Reanimatology. 2016; 12 (2): 20-29 [In Russ.]. DOI: 10.15360/1813-9779-2016-2-20-29Орлов Ю. П., Лукач В. Н., Филиппов С. И., Глущенко А. В. Эффективность инфузионных растворов янтарной кислоты в малообъемной хирургии. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013; 76 (5): 23-26. DOI: 10.30906/0869-2092-2013-76-5-23-26Orlov Yu. P, Lukach VN., Filippov S. I., Glushchenko A.VEfficiency of succinic acid infusion solutions in lowvolume surgery. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2013; 76 (5): 23-26 [In Russ.]. DOI: 10.30906/0869-2092-2013-76-5-23-26Protti A., Carre J., Frost M.T., Taylor V., Stidwill R., Rudiger A., Singer M. Succinate recovers mitochondrial oxygen consumption in septic rat skeletal muscle. Crit Care Med. 2007; 35 (9): 2150-5. DOI: 10.1097/01.ccm.0000281448.00095.4dProtti A., Carre J., Frost M.T., Taylor V., Stidwill R., Rudiger A., Singer M. Succinate recovers mitochondrial oxygen consumption in septic rat skeletal muscle. Crit Care Med. 2007; 35 (9): 2150-5. DOI: 10.1097/01.ccm.0000281448.00095.4d

The authors declare that there are no conflicts of interest present.