rmtОбщая реаниматологияGeneral Reanimatology1813-97792411-7110FSBI "SRIGR" RAMS10.15360/1813-9779-2021-6-4-14rmt-2153Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESАдаптивная фаготерапия пациентов с рецидивирующими пневмониями (пилотное исследование)Adaptive Phage Therapy in the Treatment of Patients with Recurrent Pneumonia (Pilot Study)БелобородоваН. В.BeloborodovaN. V.

 Россия, 107031, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2 

 25 Petrovka Str., 2 bldg, 10703 Moscow, Russia 

ГречкоА. В.GrechkoA. V.

 Россия, 107031, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2 

 25 Petrovka Str., 2 bldg, 10703 Moscow, Russia 

ГурковаМ. М.GurkovaM. M.

 Россия, 107031, Москва, Нижний Кисельный пер., д. 5/23, стр.1 

5/23 Nizhny Kiselny lane, bldg 1, 107031 Moscow, Russia 

ЗурабовА. Ю.ZurabovA. Yu.

 Россия, 107031, Москва, Нижний Кисельный пер., д. 5/23, стр.1 

5/23 Nizhny Kiselny lane, bldg 1, 107031 Moscow, Russia 

ЗурабовФ. М.ZurabovF. M.

 Россия, 107031, Москва, Нижний Кисельный пер., д. 5/23, стр.1 

5/23 Nizhny Kiselny lane, bldg 1, 107031 Moscow, Russia 

КузовлевА. Н.KuzovlevA. N.

 Россия, 107031, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2 

 25 Petrovka Str., 2 bldg, 10703 Moscow, Russia 

artem_kuzovlev@mail.ruМеглейА. Ю.MegleyA. Yu.

 Россия, 107031, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2 

 25 Petrovka Str., 2 bldg, 10703 Moscow, Russia 

ПетроваМ. В.PetrovaM. V.

Россия, 107031, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2 

Россия, 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

25 Petrovka Str., 2 bldg, 10703 Moscow, Russia 

6 Miklukho-Maklaya Str., 117198 Moscow, Russia 

ПоповаВ. М.PopovaV. M.

 Россия, 107031, Москва, Нижний Кисельный пер., д. 5/23, стр.1 

5/23 Nizhny Kiselny lane, bldg 1, 107031 Moscow, Russia 

РедкинИ. В.RedkinI. V.

 Россия, 107031, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2 

 25 Petrovka Str., 2 bldg, 10703 Moscow, Russia 

СергеевН. И.SergeyevN. I.

Россия, 117997, г. Москва, Профсоюзная ул., д. 86

86 Profsoyuznaya Str., 117997 Moscow, Russia 

ЧерневскаяЕ. А.ChernevskayaE. A.

 Россия, 107031, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2 

 25 Petrovka Str., 2 bldg, 10703 Moscow, Russia 

ЮрьевМ. Ю.YurievM. Yu.

 Россия, 107031, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2 

 25 Petrovka Str., 2 bldg, 10703 Moscow, Russia 

ЯковлевА. А.YakovlevA. A.

 Россия, 107031, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2 

 25 Petrovka Str., 2 bldg, 10703 Moscow, Russia 

Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологииРоссияFederal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and RehabilitologyRussian FederationНаучно-производственный центр «МикроМир»РоссияResearch and Production Center «MicroMir»Russian FederationФедеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии; Российский университет дружбы народовРоссияFederal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology; Peoples' Friendship University of RussiaRussian FederationРоссийский научный центр рентгенорадиологииРоссияRussian Scientific Center for RoentgenoradiologyRussian Federation202117122021176414Copyright © Белобородова Н.В., Гречко А.В., Гуркова М.М., Зурабов А.Ю., Зурабов Ф.М., Кузовлев А.Н., Меглей А.Ю., Петрова М.В., Попова В.М., Редкин И.В., Сергеев Н.И., Черневская Е.А., Юрьев М.Ю., Яковлев А.А., 20212021Белобородова Н.В., Гречко А.В., Гуркова М.М., Зурабов А.Ю., Зурабов Ф.М., Кузовлев А.Н., Меглей А.Ю., Петрова М.В., Попова В.М., Редкин И.В., Сергеев Н.И., Черневская Е.А., Юрьев М.Ю., Яковлев А.А.Beloborodova N.V., Grechko A.V., Gurkova M.M., Zurabov A.Y., Zurabov F.M., Kuzovlev A.N., Megley A.Y., Petrova M.V., Popova V.M., Redkin I.V., Sergeyev N.I., Chernevskaya E.A., Yuriev M.Y., Yakovlev A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.reanimatology.com/rmt/article/view/2153

Цель. Оценка безопасности и эффективности технологии адаптивной фаготерапии в лечении пациентов с рецидивирующими пневмониями в нейрореаниматологии.Материал и методы. В клиническое исследование включили 83 пациента в хроническом критическом состоянии с тяжелым повреждением головного мозга. У 43 пациентов ингаляционно применили комплексный препарат бактериофагов, адаптированный к госпитальным штаммам данного учреждения. Группу сравнения сравнения составили пациенты (n=40), получавшие традиционную антибактериальную терапию. Оценивали динамику клинико-лабораторных, инструментальных показателей, биомаркеров, результаты микробиологических и ПЦР-исследований бронхо-альвеолярного лаважа, в том числе — раздельно в подгруппах «фаготерапия с антибиотиками» (n=29) и «фаготерапия без антибиотиков» (n=14).Результаты. Группы были сопоставимы по основным показателям (возраст, пол, диагноз, степень органных дисфункций по APACHE II, применение вазоактивных препаратов) и уровню бактериальной колонизации дыхательных путей антибиотикорезистентными штаммами. При ингаляционном введении комплексного препарата бактериофагов наблюдали хорошую переносимость, отсутствие клинически значимых побочных эффектов. По данным компьютерной томографии, к 21-му дню выявили значимое снижение степени повреждения легких. У пациентов, получавших лечение бактериофагами без антибиотиков, значимо снизилась потребность в проведении искусственной вентиляции легких. Летальность к 28-м сут. значимо не различалась: при фаготерапии — 2/43 (4,7%), в группе сравнения — 2/40 (5%).Заключение. Первый опыт применения технологии адаптивной фаготерапии в лечении хронических реанимационных пациентов в нейрореаниматологии продемонстрировал безопасность ингаляционного введения комплексного препарата бактериофагов. Эффективность технологии подтверждена результатами лечения, полученными в группе фаготерапии, которые не уступали таковым в группе с традиционной антибиотикотерапией, а ряд клинико-лабораторных показателей имел тенденцию к улучшению даже в случаях полного отказа от антибиотиков в пользу бактериофагов.

Aim. To evaluate the safety and efficacy of the adaptive phage therapy technique in patients with recurrent pneumonia in neurological critical care.Material and methods. The clinical study included 83 chronically critically ill patients with severe brain damage. The bacteriophage cocktail selected against specific hospital strains was administered by inhalation to 43 patients. The control group included 40 patients who received conventional antimicrobial therapy. The changes in clinical, laboratory and instrumental parameters, levels of biomarkers, microbiological and PCR tests of bronchoalveolar lavage fluid were assessed, including those in the «phage therapy with antibiotics» (n=29) and «phage therapy without antibiotics» (n=14) subgroups.Results. The groups were comparable in terms of basic parameters (age, sex, diagnosis, organ dysfunction according to APACHE II, use of vasoactive drugs) and the level of airway colonization with antibioticresistant bacterial strains. Good tolerability and absence of clinically significant side effects were observed during inhaled administration of the bacteriophage cocktail. Computed tomography on day 21 showed a significant reduction in lung damage in patients who received bacteriophages. Patients treated with bacteriophages without antibiotics had significantly lower need for mechanical ventilation. The mortality rate on day 28 did not differ significantly and was 4.7% (2/43) in the bacteriophage-treated group vs 5% (2/40) in the control group.Conclusion. The first experience of using the adaptive phage therapy technique in chronically critically ill patients in neurological intensive care demonstrated the safety of inhalational administration of the bacteriophage cocktail. The efficacy of the technique was confirmed by the treatment results obtained in the phage therapy group, which were not inferior to those in the group with conventional antibiotic therapy, while several clinical and laboratory parameters tended to improve even in patients who received bacteriophages and did not receive antibiotics.

антибиотикирезистентностьпневмониябактериофагиперсонализацияфаготерапияantibioticsresistancepneumoniabacteriophagespersonalizationphage therapyReferencesRello J., Kalwaje Eshwara V., Conway-Morris A., Lagunes L., Alves J., Alp E., Zhang Z., Mer M., TOTEM Study Investigators. Perceived differences between intensivists and infectious diseases consultants facing antimicrobial resistance: a global cross-sectional survey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019; 38: 1235–1240. DOI: 10.1007/s10096-019-03530-1. PMID: 30900056Rello J., Kalwaje Eshwara V., Conway-Morris A., Lagunes L., Alves J., Alp E., Zhang Z., Mer M., TOTEM Study Investigators. Perceived differences between intensivists and infectious diseases consultants facing antimicrobial resistance: a global cross-sectional survey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019; 38: 1235–1240. DOI: 10.1007/s10096-019-03530-1. PMID: 30900056Kutter E. Phage therapy: Bacteriophages as natural, self-replicating antimicrobials. Practical Handbook of Microbiology, Third Edition. CRC Press; 2015. pp. 883–908.Kutter E. Phage therapy: Bacteriophages as natural, self-replicating antimicrobials. Practical Handbook of Microbiology, Third Edition. CRC Press; 2015. pp. 883–908.Merabishvili M., Pirnay J-P., Verbeken G., Chanishvili N., Tediashvili M., Lashkhi N., Glonti T., Krylov V., Mast J., Parys L.V., Lavigne R., Volckaert G., Mattheus W., Verween G., De Corte P., Rose T., Jennes S., Zizi M., De Vos D., Vaneechoutte M. Quality-controlled small-scale production of a well-defined bacteriophage cocktail for use in human clinical trials. PLoS One. 2009; 4: e4944. DOI: 10.1371/journal.pone.0004944. PMID: 19300511Merabishvili M., Pirnay J-P., Verbeken G., Chanishvili N., Tediashvili M., Lashkhi N., Glonti T., Krylov V., Mast J., Parys L.V., Lavigne R., Volckaert G., Mattheus W., Verween G., De Corte P., Rose T., Jennes S., Zizi M., De Vos D., Vaneechoutte M. Quality-controlled small-scale production of a well-defined bacteriophage cocktail for use in human clinical trials. PLoS One. 2009; 4: e4944. DOI: 10.1371/journal.pone.0004944. PMID: 19300511Перепанова Т.С., Меринов Д.С., Казаченко А.В., Хазан П.Л., Малова Ю.А. Бактериофаготерапия урологической инфекции. Урология. 2020; 106–114.Перепанова Т.С., Меринов Д.С., Казаченко А.В., Хазан П.Л., Малова Ю.А. Бактериофаготерапия урологической инфекции. Урология. 2020; 106–114.Ooi M.L., Drilling A.J., Morales S., Fong S., Moraitis S., Macias-Valle L., Vreugde S., Psaltis A.J., Wormald P.-J. Safety and Tolerability of Bacteriophage Therapy for Chronic Rhinosinusitis Due to Staphylococcus aureus. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2019; 145: 723–729. DOI: 10.1001/jamaoto.2019.1191. PMID: 31219531Ooi M.L., Drilling A.J., Morales S., Fong S., Moraitis S., Macias-Valle L., Vreugde S., Psaltis A.J., Wormald P.-J. Safety and Tolerability of Bacteriophage Therapy for Chronic Rhinosinusitis Due to Staphylococcus aureus. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2019; 145: 723–729. DOI: 10.1001/jamaoto.2019.1191. PMID: 31219531Liu D., Van Belleghem J.D., de Vries C.R., Burgener E., Chen Q., Manasherob R., Aronson J.R., Amanatullah D.F., Tamma P.D., Suh G.A. The Safety and Toxicity of Phage Therapy: A Review of Animal and Clinical Studies. Viruses. 2021; 13. DOI: 10.3390/v13071268. PMID: 34209836Liu D., Van Belleghem J.D., de Vries C.R., Burgener E., Chen Q., Manasherob R., Aronson J.R., Amanatullah D.F., Tamma P.D., Suh G.A. The Safety and Toxicity of Phage Therapy: A Review of Animal and Clinical Studies. Viruses. 2021; 13. DOI: 10.3390/v13071268. PMID: 34209836Saperkin N.V., Kovalishena O.V., Kvashnina D.V., Ruizendaal E., Scholten R. Efficiency of phage therapy in humans: systematic review. J Infectology. 2019; 11: 19–30.Saperkin N.V., Kovalishena O.V., Kvashnina D.V., Ruizendaal E., Scholten R. Efficiency of phage therapy in humans: systematic review. J Infectology. 2019; 11: 19–30.Cheng M., Liang J., Zhang Y., Hu L., Gong P., Cai R., Zhang L., Zhang H., Ge J., Ji Y., Guo Z., Feng X., Sun Ch., Yang Y., Lei L., Han W., Gu J. The Bacteriophage EF-P29 Efficiently Protects against Lethal Vancomycin-Resistant Enterococcus faecalis and Alleviates Gut Microbiota Imbalance in a Murine Bacteremia Model. Frontiers in Microbiology. 2017. DOI: 10.3389/fmicb.2017.00837. PMID: 2853657.Cheng M., Liang J., Zhang Y., Hu L., Gong P., Cai R., Zhang L., Zhang H., Ge J., Ji Y., Guo Z., Feng X., Sun Ch., Yang Y., Lei L., Han W., Gu J. The Bacteriophage EF-P29 Efficiently Protects against Lethal Vancomycin-Resistant Enterococcus faecalis and Alleviates Gut Microbiota Imbalance in a Murine Bacteremia Model. Frontiers in Microbiology. 2017. DOI: 10.3389/fmicb.2017.00837. PMID: 2853657.Yang X., Haque A., Matsuzaki S., Matsumoto T., Nakamura S. The Efficacy of Phage Therapy in a Murine Model of Pseudomonas aeruginosa Pneumonia and Sepsis. Frontiers in Microbiology. 2021. DOI: 10.3389/fmicb.2021.682255. PMID: 34290683Yang X., Haque A., Matsuzaki S., Matsumoto T., Nakamura S. The Efficacy of Phage Therapy in a Murine Model of Pseudomonas aeruginosa Pneumonia and Sepsis. Frontiers in Microbiology. 2021. DOI: 10.3389/fmicb.2021.682255. PMID: 34290683Takemura-Uchiyama I., Uchiyama J., Osanai M., Morimoto N., Asagiri T., Ujihara T., Daibata M., Sugiura T., Matsuzaki S. Experimental phage therapy against lethal lung-derived septicemia caused by Staphylococcus aureus in mice. Microbes Infect. 2014; 16: 512–517. DOI: 10.1016/j.micinf.2014.02.011. PMID: 24631574Takemura-Uchiyama I., Uchiyama J., Osanai M., Morimoto N., Asagiri T., Ujihara T., Daibata M., Sugiura T., Matsuzaki S. Experimental phage therapy against lethal lung-derived septicemia caused by Staphylococcus aureus in mice. Microbes Infect. 2014; 16: 512–517. DOI: 10.1016/j.micinf.2014.02.011. PMID: 24631574Anand T., Virmani N., Kumar S., Mohanty A.K., Pavulraj S., Bera B.C., Vaid R.K., Ahlawat U., Tripathi B.N. Phage therapy for treatment of virulent Klebsiella pneumoniae infection in a mouse model. J Glob Antimicrob Resist. 2020; 21: 34–41. DOI: 10.1016/j.jgar.2019.09.018. PMID: 31604128Anand T., Virmani N., Kumar S., Mohanty A.K., Pavulraj S., Bera B.C., Vaid R.K., Ahlawat U., Tripathi B.N. Phage therapy for treatment of virulent Klebsiella pneumoniae infection in a mouse model. J Glob Antimicrob Resist. 2020; 21: 34–41. DOI: 10.1016/j.jgar.2019.09.018. PMID: 31604128Petrovic Fabijan A., Lin R.C.Y., Ho J., Maddocks S., Ben Zakour N.L., Iredell J.R., Westmead Bacteriophage Therapy Team. Safety of bacteriophage therapy in severe Staphylococcus aureus infection. Nat Microbiol. 2020; 5: 465–472. DOI: 10.1038/s41564-019-0634-z. PMID: 32066959Petrovic Fabijan A., Lin R.C.Y., Ho J., Maddocks S., Ben Zakour N.L., Iredell J.R., Westmead Bacteriophage Therapy Team. Safety of bacteriophage therapy in severe Staphylococcus aureus infection. Nat Microbiol. 2020; 5: 465–472. DOI: 10.1038/s41564-019-0634-z. PMID: 32066959Парфенов А.Л., Петрова М.В., Пичугина И.М., Лугинина Е.В. Формирование коморбидности у пациентов с тяжелым повреждением мозга и исходом в хроническое критическое состояние (обзор). Общая реаниматология. 2020; 16 (4): 72–89. DOI: 10.15360/1813-9779-2020-4-72-89Парфенов А.Л., Петрова М.В., Пичугина И.М., Лугинина Е.В. Формирование коморбидности у пациентов с тяжелым повреждением мозга и исходом в хроническое критическое состояние (обзор). Общая реаниматология. 2020; 16 (4): 72–89. DOI: 10.15360/1813-9779-2020-4-72-89Zurabov F., Zhilenkov E. Characterization of four virulent Klebsiella pneumoniae bacteriophages, and evaluation of their potential use in complex phage preparation. Virol J. 2021; 18: 9. DOI: 10.1186/s12985-020-01485-w. PMID: 33407669Zurabov F., Zhilenkov E. Characterization of four virulent Klebsiella pneumoniae bacteriophages, and evaluation of their potential use in complex phage preparation. Virol J. 2021; 18: 9. DOI: 10.1186/s12985-020-01485-w. PMID: 33407669Slopek S., Weber-Dabrowska B., Dabrowski M., KucharewiczKrukowska A. Results of bacteriophage treatment of suppurative bacterial infections in the years 1981–1986. Arch Immunol Ther Exp. 1987; 35: 569–583.Slopek S., Weber-Dabrowska B., Dabrowski M., KucharewiczKrukowska A. Results of bacteriophage treatment of suppurative bacterial infections in the years 1981–1986. Arch Immunol Ther Exp. 1987; 35: 569–583.Черневская Е.А., Меглей А.Ю., Буякова И.В., Ковалева Н.Ю., Горшков К.М., Захарченко В.Е., Белобородова Н.В. Таксономический дисбиоз микробиоты и сывороточные биомаркеры как отражение тяжести поражения центральной нервной системы. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2020; 5: 58–63. DOI: 10.24075/vrgmu.2020.053Черневская Е.А., Меглей А.Ю., Буякова И.В., Ковалева Н.Ю., Горшков К.М., Захарченко В.Е., Белобородова Н.В. Таксономический дисбиоз микробиоты и сывороточные биомаркеры как отражение тяжести поражения центральной нервной системы. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2020; 5: 58–63. DOI: 10.24075/vrgmu.2020.053Miedzybrodzki R., Fortuna W., Weber-Dabrowska B., Górski A. A retrospective analysis of changes in inflammatory markers in patients treated with bacterial viruses. Clin Exp Med. 2009; 9: 303–312. DOI: 10.1007/s10238-009-0044-2. PMID: 19350363Miedzybrodzki R., Fortuna W., Weber-Dabrowska B., Górski A. A retrospective analysis of changes in inflammatory markers in patients treated with bacterial viruses. Clin Exp Med. 2009; 9: 303–312. DOI: 10.1007/s10238-009-0044-2. PMID: 19350363van Hecke O., Wang K., Lee J.J., Roberts N.W., Butler C.C. Implications of Antibiotic Resistance for Patients’ Recovery From Common Infections in the Community: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical Infectious Diseases. Clin Infect Dis. 2017; 65 (3): 371–382. DOI: 10.1093/cid/cix233. PMID: 28369247van Hecke O., Wang K., Lee J.J., Roberts N.W., Butler C.C. Implications of Antibiotic Resistance for Patients’ Recovery From Common Infections in the Community: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical Infectious Diseases. Clin Infect Dis. 2017; 65 (3): 371–382. DOI: 10.1093/cid/cix233. PMID: 28369247Popov D.A., Bakulev A. N. National Medical Research Center of Cardiovascular Surgery. Comparative review of the modern methods for carbapenemases detection. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2019; 21 (2): 125–133 DOI: 10.36488/cmac.2019.2.125-133Popov D.A., Bakulev A. N. National Medical Research Center of Cardiovascular Surgery. Comparative review of the modern methods for carbapenemases detection. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2019; 21 (2): 125–133 DOI: 10.36488/cmac.2019.2.125-133Meletis G. Carbapenem resistance: overview of the problem and future perspectives. Ther Adv Infect Dis. 2016; 3: 15–21. DOI: 10.1177/2049936115621709. PMID: 26862399Meletis G. Carbapenem resistance: overview of the problem and future perspectives. Ther Adv Infect Dis. 2016; 3: 15–21. DOI: 10.1177/2049936115621709. PMID: 26862399Górski A., Międzybrodzki R., Żaczek M., Borysowski J. Phages in the fight against COVID-19? Future Microbiol. 2020; 15: 1095–1100. DOI: 10.2217/fmb-2020-0082. PMID: 32845164.Górski A., Międzybrodzki R., Żaczek M., Borysowski J. Phages in the fight against COVID-19? Future Microbiol. 2020; 15: 1095–1100. DOI: 10.2217/fmb-2020-0082. PMID: 32845164.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.