rmtОбщая реаниматологияGeneral Reanimatology1813-97792411-7110FSBI "SRIGR" RAMS10.15360/1813-9779-2022-2-12-21rmt-2209Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESПрименение препарата, влияющего на нейрометаболизм, для профилактики послеоперационных когнитивных расстройствUse of a Neurometabolism-Targeting Drug in Prevention of Postoperative Cognitive DysfunctionКоваленкоА. Л.KovalenkoA. L.

Алексей Леонидович Коваленко

192019

ул. Бехтерева, д. 1

Санкт-Петербург

Alexey L. Kovalenko

192242

1 Beсhtereva Str.

Saint-Petersburg

alleokov@mail.ruНагибовичО. А.NagibovichO. A.

194044

ул. Академика Лебедева, д. 6, лит. Ж

Санкт-Петербург

Oleg A. Nagibovich

194044

6 Academician Lebedev Str.

St. Petersburg

ВишневскийА. Ю.VishnevskyA. Yu.

199106

Большой проспект В. О., д. 85

Санкт-Петербург

Alexander Yu. Vishnevsky

199106

85 Bolshoy Prospekt V. O.

St. Petersburg

БелеховГ. А.BelekhovG. A.

193079

ул. Народная, д. 21, корп. 2

Санкт-Петербург

Georgy A. Belekhov

193079

21 Narodnaya Str., Bld. 2

St. Petersburg

ГубайдуллинР. Р.GubaidullinR. R.

121359

ул. Маршала Тимошенко, д. 15

Москва

Renat R. Gubaidullin

121359

15 Marshala Timoshenko Str.

Moscow

ПоповД. В.PopovD. V.

454021

проспект Победы, д. 287

Челябинск

Dmitry V. Popov

454021

287 Pobedy Ave.

Chelyabinsk

АгафьинаА. С.AgafiinaA. S.

197706

ул. Борисова д. 9Б

Сестрорецк

Alina S. Agafiina

197706

9B Borisova Str.

Kurortny District

Sestroretsk

Научно-консультативный центр токсикологии им. С. Н. Голикова ФМБА РоссииРоссияS. N. Golikov Scientific Consulting Center for Toxicology, Federal Medico-Biological Agency of RussiaRussian FederationВоенно-медицинская академия им. С. М. Кирова Минобороны РФРоссияS. M. Kirov Military Medical AcademyRussian FederationГородская Покровская больницаРоссияPokrovsky City HospitalRussian FederationСпб Госпиталь для ветеранов войныРоссияSaint Petersburg Hospital for War VeteransRussian FederationЦентральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами Президента РФРоссияCentral Clinical Hospital with Outpatient, Russian Presidential Administration DepartmentRussian FederationОбластная клиническая больница № 3РоссияRegional Clinical Hospital No. 3Russian FederationГородская больница № 40 Курортного районРоссияCity Hospital No. 40Russian Federation2022280420221821221Copyright © Коваленко А.Л., Нагибович О.А., Вишневский А.Ю., Белехов Г.А., Губайдуллин Р.Р., Попов Д.В., Агафьина А.С., 20222022Коваленко А.Л., Нагибович О.А., Вишневский А.Ю., Белехов Г.А., Губайдуллин Р.Р., Попов Д.В., Агафьина А.С.Kovalenko A.L., Nagibovich O.A., Vishnevsky A.Y., Belekhov G.A., Gubaidullin R.R., Popov D.V., Agafiina A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.reanimatology.com/rmt/article/view/2209   Цель исследования

   Цель исследования. Оценка возможности профилактики когнитивных расстройств после длительных хирургических операций у пациентов пожилого возраста с помощью оригинального нейрометаболического сукцинатсодержащего препарата.   Материалы и методы. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании участвовало 200 пациентов 60–80 лет, подвергшихся плановой кардиохирургической, либо ортопедической операции. Пациенты получали либо исследуемый препарат (Инозин + Никотинамид + Рибофлавин + Янтарная кислота) (основная группа, n = 101), либо плацебо (контрольная группа, n = 99) по схеме: раствор для внутривенного введения — 7 дней, с последующим приемом таблеток в течение 25 дней. Критерием эффективности было изменение балла по Монреальской шкале оценки когнитивной функции (Montreal Cognitive Assessment, MoCA) к концу терапевтического курса по сравнению с дооперационным уровнем.

   Результаты

   Результаты. До операции общий балл по шкале MoCA не различался между группами. К концу терапевтического курса (31 день от дня операции) общий балл по шкале MoCA составил 26,4 ± 1,96 в основной группе и 25,0 ± 2,83 в контрольной группе (p < 0,001). Разница между группами по среднему изменению общего балла по шкале MoCA к 31 дню составила в популяции всех рандомизированных пациентов 1,56 балла (95 % ДИ 1,015; 2,113; p < 0,0001) в пользу исследуемого препарата, при этом нижняя граница этого ДИ (1,015) превышала границу признания превосходства, установленную протоколом (0,97 балла), что позволило принять гипотезу о наличии превосходства исследуемого препарата над плацебо в отношении первичного критерия эффективности. Статистически значимых различий между группами по частоте нежелательных явлений не обнаружили.   Заключение. Сукцинатсодержащий исследуемый препарат продемонстрировал приемлемый профиль безопасности и способствовал уменьшению выраженности когнитивной дисфункции в послеоперационном периоде у пациентов пожилого возраста после обширных хирургических операций, что позволяет рекомендовать препарат в качестве средства для профилактики послеоперационных когнитивных расстройств у пациентов группы высокого риска.

   Aim of the study: to evaluate the feasibility of preventing cognitive dysfunction after long-term surgery in elderly patients using an original neurometabolic succinate-containing drug.   Material and methods. A multicenter, double-blind, placebo-controlled randomized trial enrolled 200 patients aged 60–80 years who underwent elective cardiac or orthopedic surgery. The patients received either the study drug (inosine + nicotinamide + riboflavin + succinate) (treatment group, n = 101) or a placebo (control group, n = 99) intravenously for 7 days then orally for 25 days. Efficacy was assessed by the change in the Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA) score at the end of the treatment course compared with the preoperative level.   Results. Before surgery, the total MoCA score values did not differ between the groups. By the end of the treatment course (31 days after surgery), the MoCA total score was 26.4 ± 1.96 in the main group and 25.0 ± 2.83in the control group (P < 0.001). The intergroup difference in the mean change in the MoCA total score on day 31 was 1.56 points (95 % CI 1.015; 2.113; P < 0.0001) favoring the study drug in all randomized population. The lower limit of CI (1.015) exceeded the limit of superiority set by the protocol (0.97 points), which allowed acceptance of the hypothesis of superiority of the study drug over placebo with respect to the primary efficacy criterion. No significant differences in the frequency of adverse events were found between the groups.   Conclusion. The succinate-containing study drug demonstrated an acceptable safety profile and helped to reduce the severity of postoperative cognitive dysfunction in elderly patients who underwent a major surgery, which allows recommending the drug for prevention of postoperative cognitive impairment in high-risk patients.

сукцинатсодержащие препаратыянтарная кислотапрофилактика послеоперационных когнитивных расстройствsuccinate-containing drugssuccinic acidprevention of postoperative cognitive dysfunctionСпонсор исследования — ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия, г. Санкт-ПетербургThe study was sponsored by OOO NTFF Polysan company, St. Petersburg, RussiaReferencesMashour G. A., Woodrum D. T., Avidan M. S. Neurological complications of surgery and anaesthesia. Br J Anaesth. 2015; 114 (2): 194–203. DOI: 10.1093/bja/aeu296.Mashour G. A., Woodrum D. T., Avidan M. S. Neurological complications of surgery and anaesthesia. Br J Anaesth. 2015; 114 (2): 194–203. DOI: 10.1093/bja/aeu296.Steinmetz J., Christensen K.B., Lund T., Lohse N., Rasmussen L.S., ISPOCD Group. Long-term consequences of postoperative cognitive dysfunction. Anesthesiology. 2009; 110 (3): 548–555. DOI: 10.1097/ALN.0b013e318195b569.Steinmetz J., Christensen K.B., Lund T., Lohse N., Rasmussen L.S., ISPOCD Group. Long-term consequences of postoperative cognitive dysfunction. Anesthesiology. 2009; 110 (3): 548–555. DOI: 10.1097/ALN.0b013e318195b569.Field R. R., Wall M. H. Delirium: past, present, and future. Semin Cardiothorac Vasc Anesth. 2013; 17 (3): 170–179. DOI: 10.1177/1089253213476957.Field R. R., Wall M. H. Delirium: past, present, and future. Semin Cardiothorac Vasc Anesth. 2013; 17 (3): 170–179. DOI: 10.1177/1089253213476957.Rudolph J. L., Schreiber K. A., Culley D. J., McGlinchey R. E., Crosby G., Levitsky S., Marcantonio E. R. Measurement of post-operative cognitive dysfunction after cardiac surgery: a systematic review. Acta Anaesthesiol Scand. 2010; 54 (6): 663–677. DOI: 10.1111/j.1399-6576.2010.02236.x.Rudolph J. L., Schreiber K. A., Culley D. J., McGlinchey R. E., Crosby G., Levitsky S., Marcantonio E. R. Measurement of post-operative cognitive dysfunction after cardiac surgery: a systematic review. Acta Anaesthesiol Scand. 2010; 54 (6): 663–677. DOI: 10.1111/j.1399-6576.2010.02236.x.Funder K. S., Steinmetz J., Rasmussen L. S. Cognitive dysfunction after cardiovascular surgery. Minerva Anestesiol. 2009; 75 (5): 329–332.Funder K. S., Steinmetz J., Rasmussen L. S. Cognitive dysfunction after cardiovascular surgery. Minerva Anestesiol. 2009; 75 (5): 329–332.Guay J. General anaesthesia does not contribute to long-term postoperative cognitive dysfunction in adults: a meta-analysis. Indian J Anaesth. 2011; 55 (4): 358–363. DOI: 10.4103/0019-5049.84850.Guay J. General anaesthesia does not contribute to long-term postoperative cognitive dysfunction in adults: a meta-analysis. Indian J Anaesth. 2011; 55 (4): 358–363. DOI: 10.4103/0019-5049.84850.Feinkohl I., Winterer G., D. Spies C., Pischon T. Cognitive reserve and the risk of postoperative cognitive dysfunction. Dtsch Ärztebl Int. 2017; 114 (7): 110–117. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0110.Feinkohl I., Winterer G., D. Spies C., Pischon T. Cognitive reserve and the risk of postoperative cognitive dysfunction. Dtsch Ärztebl Int. 2017; 114 (7): 110–117. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0110.Jones R. N., Fong T. G., Metzger E., Tulebaev S., Yang F. M., Alsop D. C. Aging, brain disease, and reserve: implications for delirium. Am J Geriatr Psychiatry Off J Am Assoc Geriatr Psychiatry. 2010; 18 (2): 117–127. DOI: 10.1097/JGP.0b013e3181b972e8.Jones R. N., Fong T. G., Metzger E., Tulebaev S., Yang F. M., Alsop D. C. Aging, brain disease, and reserve: implications for delirium. Am J Geriatr Psychiatry Off J Am Assoc Geriatr Psychiatry. 2010; 18 (2): 117–127. DOI: 10.1097/JGP.0b013e3181b972e8.Овезов А. М. Церебропротекция в профилактике ранней послеоперационной когнитивной дисфункции при тотальной внутривенной анестезии / А. М. Овезов [и др.] // Лечащий врач. – 2013. – (3).Овезов А. М. Церебропротекция в профилактике ранней послеоперационной когнитивной дисфункции при тотальной внутривенной анестезии / А. М. Овезов [и др.] // Лечащий врач. – 2013. – (3).Кардаш О. Ф. Влияние цитофлавина на восстановление когнитивных функций после операции на сердце в условиях искусственного кровообращения / О. Ф. Кардаш [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 2011/ – 111 (7): 76–79.Кардаш О. Ф. Влияние цитофлавина на восстановление когнитивных функций после операции на сердце в условиях искусственного кровообращения / О. Ф. Кардаш [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 2011/ – 111 (7): 76–79.Суслина З. А. Нейропротекция в кардиохирургии / З. А. Суслина [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. – 2009. – 3 (1): 4–8.Суслина З. А. Нейропротекция в кардиохирургии / З. А. Суслина [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. – 2009. – 3 (1): 4–8.Nasreddine Z. S., Phillips N. A., Bédirian V., Charbonneau S., Whitehead V., Collin I., Cummings J. L., Chertkow H. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc. 2005; 53 (4): 695–699. DOI: 10.1111/j.1532-5415.2005.53221.x.Nasreddine Z. S., Phillips N. A., Bédirian V., Charbonneau S., Whitehead V., Collin I., Cummings J. L., Chertkow H. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc. 2005; 53 (4): 695–699. DOI: 10.1111/j.1532-5415.2005.53221.x.Folstein M. F., Folstein S. E., McHugh P. R. «Mini-mental state». A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res. 1975; 12 (3): 189–198. DOI: 10.1016/0022-3956(75)90026-6.Folstein M. F., Folstein S. E., McHugh P. R. «Mini-mental state». A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res. 1975; 12 (3): 189–198. DOI: 10.1016/0022-3956(75)90026-6.ASA Physical Status Classification System. American Society of Anesthesiologists; 2020.ASA Physical Status Classification System. American Society of Anesthesiologists; 2020.Murkin J. M., Newman S. P., Stump D. A., Blumenthal J. A. Statement of consensus on assessment of neurobehavioral outcomes after cardiac surgery. Ann Thorac Surg. 1995; 59 (5): 1289–1295. DOI: 10.1016/0003-4975(95)00106-u.Murkin J. M., Newman S. P., Stump D. A., Blumenthal J. A. Statement of consensus on assessment of neurobehavioral outcomes after cardiac surgery. Ann Thorac Surg. 1995; 59 (5): 1289–1295. DOI: 10.1016/0003-4975(95)00106-u.Sutton R., Bann S., Brooks M., Sarin S. The Surgical Risk Scale as an improved tool for risk-adjusted analysis in comparative surgical audit. British Journal of Surgery. 2002; 89 (6): 763–768. DOI: 10.1046/j.1365-2168.2002.02080.x.Sutton R., Bann S., Brooks M., Sarin S. The Surgical Risk Scale as an improved tool for risk-adjusted analysis in comparative surgical audit. British Journal of Surgery. 2002; 89 (6): 763–768. DOI: 10.1046/j.1365-2168.2002.02080.x.Rudolph J. L., Jones R. N., Levkoff S. E., Rockett C., Inouye S. K., Sellke F. W., Khuri S. F., Lipsitz L. A., Ramlawi B., Levitsky S., Marcantonio E. R. Derivation and validation of a preoperative prediction rule for delirium after cardiac surgery. Circulation. 2009; 119 (2): 229–236. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.795260.Rudolph J. L., Jones R. N., Levkoff S. E., Rockett C., Inouye S. K., Sellke F. W., Khuri S. F., Lipsitz L. A., Ramlawi B., Levitsky S., Marcantonio E. R. Derivation and validation of a preoperative prediction rule for delirium after cardiac surgery. Circulation. 2009; 119 (2): 229–236. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.795260.Rockwood K., Andrew M., Mitnitski A. A comparison of two approaches to measuring frailty in elderly people. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007; 62 (7): 738–743. DOI: 10.1093/gerona/62.7.738.Rockwood K., Andrew M., Mitnitski A. A comparison of two approaches to measuring frailty in elderly people. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007; 62 (7): 738–743. DOI: 10.1093/gerona/62.7.738.EQ-5D-3L – EQ-5D [Интернет]. Доступно на: https: //euroqol.org/eq-5d-instruments/eq-5d-3l-about/.EQ-5D-3L – EQ-5D [Интернет]. Доступно на: https: //euroqol.org/eq-5d-instruments/eq-5d-3l-about/.Djukanovic I., Carlsson J., Årestedt K. Is the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) a valid measure in a general population 65–80 years old? A psychometric evaluation study. Health Qual Life Outcomes. 2017; 15 (1): 193. DOI: 10.1186/s12955-017-0759-9.Djukanovic I., Carlsson J., Årestedt K. Is the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) a valid measure in a general population 65–80 years old? A psychometric evaluation study. Health Qual Life Outcomes. 2017; 15 (1): 193. DOI: 10.1186/s12955-017-0759-9.Shelkey M., Wallace M. Katz Index of Independence in Activities of Daily Living. Home Healthcare Nurse. 2001; 19 (5): 323–324.Shelkey M., Wallace M. Katz Index of Independence in Activities of Daily Living. Home Healthcare Nurse. 2001; 19 (5): 323–324.Bilotta F., Gelb A. W., Stazi E., Titi L., Paoloni F. P., Rosa G. Pharmacological perioperative brain neuroprotection: a qualitative review of randomized clinical trials. Br J Anaesth. 2013; 110: 113–120. DOI: 10.1093/bja/aet059.Bilotta F., Gelb A. W., Stazi E., Titi L., Paoloni F. P., Rosa G. Pharmacological perioperative brain neuroprotection: a qualitative review of randomized clinical trials. Br J Anaesth. 2013; 110: 113–120. DOI: 10.1093/bja/aet059.Borchers F., Spies C. D., Feinkohl I., Brockhaus W.-R., Kraft A., Kozma P., Fislage M., Kühn S., Ionescu C., Speidel S., Hadzidiakos D., Veldhuijzen D. S., Yürek F., Evered L. A., Ottens T. H. Methodology of measuring postoperative cognitive dysfunction: a systematic review. Br J Anaesth. 2021; 126 (6): 1119–1127. DOI: 10.1016/j.bja.2021.01.035.Borchers F., Spies C. D., Feinkohl I., Brockhaus W.-R., Kraft A., Kozma P., Fislage M., Kühn S., Ionescu C., Speidel S., Hadzidiakos D., Veldhuijzen D. S., Yürek F., Evered L. A., Ottens T. H. Methodology of measuring postoperative cognitive dysfunction: a systematic review. Br J Anaesth. 2021; 126 (6): 1119–1127. DOI: 10.1016/j.bja.2021.01.035.Тарасова И. В. Гендерные особенности когнитивных функций, оцененных шкалами MMSE и MоCA, у пациентов с ишемической болезнью сердца / И. В. Тарасова [и др.] // Российский кардиологический журнал. – 2021. – 26 (2): 11–17Тарасова И. В. Гендерные особенности когнитивных функций, оцененных шкалами MMSE и MоCA, у пациентов с ишемической болезнью сердца / И. В. Тарасова [и др.] // Российский кардиологический журнал. – 2021. – 26 (2): 11–17Moller J. T., Cluitmans P., Rasmussen L. S., Houx P., Rasmussen H., Canet J., Rabbitt P., Jolles J., Larsen K., Hanning C. D., Langeron O., Johnson T., Lauven P. M., Kristensen P. A., Biedler A., van Beem H., Fraidakis O., Silverstein J. H., Beneken J. E., Gravenstein J. S. Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly ISPOCD1 study. ISPOCD investigators. International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction. Lancet Lond Engl. 1998; 351 (9106): 857–861.Moller J. T., Cluitmans P., Rasmussen L. S., Houx P., Rasmussen H., Canet J., Rabbitt P., Jolles J., Larsen K., Hanning C. D., Langeron O., Johnson T., Lauven P. M., Kristensen P. A., Biedler A., van Beem H., Fraidakis O., Silverstein J. H., Beneken J. E., Gravenstein J. S. Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly ISPOCD1 study. ISPOCD investigators. International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction. Lancet Lond Engl. 1998; 351 (9106): 857–861.Berger M., Nadler J. W., Browndyke J., Terrando N., Ponnusamy V., Cohen H. J., Whitson H. E., Mathew J. P. Postoperative Cognitive Dysfunction: Minding the Gaps in Our Knowledge of a Common Postoperative Complication in the Elderly. Anesthesiol Clin. 2015; 33 (3): 517–550. DOI: 10.1016/j.anclin.2015.05.008.Berger M., Nadler J. W., Browndyke J., Terrando N., Ponnusamy V., Cohen H. J., Whitson H. E., Mathew J. P. Postoperative Cognitive Dysfunction: Minding the Gaps in Our Knowledge of a Common Postoperative Complication in the Elderly. Anesthesiol Clin. 2015; 33 (3): 517–550. DOI: 10.1016/j.anclin.2015.05.008.Patel N., Minhas J. S., Chung E. M. L. Risk Factors Associated with Cognitive Decline after Cardiac Surgery: A Systematic Review. Cardiovasc Psychiatry Neurol. 2015; 2015: 370612. DOI: 10.1155/2015/370612.Patel N., Minhas J. S., Chung E. M. L. Risk Factors Associated with Cognitive Decline after Cardiac Surgery: A Systematic Review. Cardiovasc Psychiatry Neurol. 2015; 2015: 370612. DOI: 10.1155/2015/370612.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.