rmtОбщая реаниматологияGeneral Reanimatology1813-97792411-7110FSBI "SRIGR" RAMS10.15360/1813-9779-2022-2-22-36rmt-2210Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESМетаболомное профилирование крови пациентов с хроническим нарушением сознанияMetabolomic Profiling of the Blood of Patients with Chronic Consciousness DisordersОрловаА. А.OrlovaA. A.

197376

ул. Профессора Попова, д. 14

Санкт-Петербург

Anastasia A. Orlova

197376

14 Professor Popova Str.

St. Petersburg

КондратьеваЕ. А.Kondrat'evaE. A.

Екатерина Анатольевна Кондратьева

191014

ул. Маяковского, д. 12

Санкт-Петербург

107031

ул. Петровка, д. 25, стр. 2

Москва

Ekaterina A. Kondrat'eva

191014

12 Mayakovsky Str.

St. Petersburg

107031

25 Petrovka Str., Bldg. 2

Moscow

ДубровскийЯ. А.DubrovskiiYa. A.

197341

ул. Аккуратова, д. 2

Санкт-Петербург

Yaroslav A. Dubrovskii

197341

2 Akkuratova Str.

St. Petersburg

ДрягинаН. В.DryaginaN. V.

Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А. Л. Поленова (филиал)

191014

ул. Маяковского, д. 12

Санкт-Петербург

Natalia V. Dryagina

191014

12 Mayakovsky Str.

St. Petersburg

ВербицкаяЕ. В.VerbitskayaE. V.

197022

ул. Льва Толстого, д. 6–8

Санкт-Петербург

Elena V. Verbitskaya

197022

6–8 Lev Tolstoy Str.

St. Petersburg

КондратьевС. А.KondratevS. A.

Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А. Л. Поленова (филиал)

191014

ул. Маяковского, д. 12

Санкт-Петербург

Sergey A. Kondratev

191014

12 Mayakovsky Str.

St. Petersburg

КостареваА. А.KostarevaA. A.

197341

ул. Аккуратова, д. 2

Санкт-Петербург

Anna A. Kostareva

197341

2 Akkuratova Str.

St. Petersburg

КондратьевА. Н.KondratevA. N.

Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А. Л. Поленова (филиал)

191014

ул. Маяковского, д. 12

Санкт-Петербург

Anatoly N. Kondratev

191014

12 Mayakovsky Str.

St. Petersburg

Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет Минздрава РоссииРоссияSt. Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University, Ministry of Health of RussiaRussian FederationРоссийский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А. Л. Поленова, филиал НМИЦ им. В. А. Алмазова; Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии (ФНКЦ РР)РоссияA. L. Polenov Russian Research Institute for Neurosurgery, V.A. Almazov National Research Center; Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and RehabilitologyRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова Минздрава РоссииРоссияV. A. Almazov National Medical Research Center, Ministry of Health of RussiaRussian FederationРоссийский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А. Л. Поленова, филиал НМИЦ им. В. А. АлмазоваРоссияA. L. Polenov Russian Research Institute for Neurosurgery, V.A. Almazov National Research CenterRussian FederationПервый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова Минздрава РоссииРоссияAcademician I. P. Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian Federation2022280420221822236Copyright © Орлова А.А., Кондратьева Е.А., Дубровский Я.А., Дрягина Н.В., Вербицкая Е.В., Кондратьев С.А., Костарева А.А., Кондратьев А.Н., 20222022Орлова А.А., Кондратьева Е.А., Дубровский Я.А., Дрягина Н.В., Вербицкая Е.В., Кондратьев С.А., Костарева А.А., Кондратьев А.Н.Orlova A.A., Kondrat'eva E.A., Dubrovskii Y.A., Dryagina N.V., Verbitskaya E.V., Kondratev S.A., Kostareva A.A., Kondratev A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.reanimatology.com/rmt/article/view/2210

   Основными вариантами хронического нарушения сознания (ХНС), развивающегося при неблагоприятном исходе комы, являются вегетативное состояние / синдром ареактивного бодрствования (ВС / САБ) и состояние минимального сознания (СМС).

   Цель исследования — изучение основных различий метаболомных нарушений у пациентов в ВС / САБ и СМС, а также выявление изменений метаболома в зависимости от фазы сна или бодрствования.   Материалы и методы. Методами обращенно-фазовой и гидрофильной хроматографии провели нецелевой метаболомный анализ плазмы крови 10 пациентов в ВС / САБ (группа 1), 6 пациентов в СМС (группа 2). Этиология поражения головного мозга: группа 1 (ЧМТ — 2, гипоксия — 8), группа 2 (ЧМТ — 5, гипоксия — 1). У всех пациентов катетеризировали внутреннюю яремную вену, забор крови проводили в состоянии бодрствования в дневное время в течение 2 суток. Аликвоты пулированных образцов плазмы очищали от белковых компонентов, анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в двух режимах — обращенно-фазовом и гидрофильном. Масс-спектрометрическое детектирование проводили в режиме сканирования по полному ионному току: регистрация положительно-заряженных ионов в диапазоне m/z от 50 до 1300 а. е. м. Выравнивание и нормализацию данных производили с использованием программного обеспечения MS-DIAL ver. 4.70, различия выявляли методами дисперсионного, дискриминантного и кластерного анализа. Статистическую обработку и визуализацию данных проводили с использованием программного обеспечения MetaboAnalyst 5.0 (https://www.metaboanalyst.ca/).   Результаты. Выявили четыре основных метаболита (при VIP > 0,5), содержание которых в наибольшей степени модулировалось в зависимости от рассматриваемой группы: 4 (m/z 124,0867, Rt = 17,67, p < 0,01), 33 (m/z 782,5722, Rt = 17,69, p < 0,01), 6 (m/z 125,0904, Rt = 18,43, p < 0,01) и 1 (m/z 463,2304, Rt = 15,78, p < 0,01), при отсутствии значимых различий между дневными и ночными заборами образцов крови. Показали наличие значимых количественных различий трех метаболитов в группах: 14 (m/z 162,1126, Rt = 10,28, p < 0,01), 35 (m/z 780,5483, Rt = 7,65, p < 0,01) и 41 (m/z 806,5649, Rt = 7,58, p < 0,01), и четырех метаболитов при сравнении дневных и ночных заборов: 14 (m/z 162,1126, Rt = 10,28, p = 0,0201), 35 (m/z 780,5483, Rt = 7,65, p < 0,01), 41 (m/z 806,5649, Rt = 7,58, p < 0,01) и 48 (m/z 848,5354, Rt = 7,65, p < 0,01).   Заключение. Нецелевой метаболомный анализ подтвердил гипотезу о вероятных значимых количественных и качественных различиях состава метаболитов в зависимости от формы ХНС и циркадианного ритма. В ходе исследования установили набор метаболитов – потенциальных биомаркеров для дифференциальной диагностики ВС / САБ и СМС — 4, 33, 6, 1 (в эксперименте на обращенно-фазовой колонке) и 14, 35, 41, 48 (в эксперименте на гидрофильной колонке), исходя из их значительного вклада в проявление межгрупповых и внутригрупповых различий. Целью дальнейших исследований будет проведение идентификации и характеристики обозначенных метаболитов.

   The main variants of chronic consciousness disorder (CCD) developing in adverse coma outcome are vegetative state/unresponsive wakefulness syndrome (VS/UWS) and minimal consciousness state (MCS).   The aim of the study was to investigate the main differences in metabolomic abnormalities in patients with VS / UWS and MCS, as well as to identify changes in metabolomics depending on sleep or wakefulness phase.   Materials and Methods. Untargeted metabolome analysis of blood plasma of 10 patients in VS / UWS (group 1) and 6 patients in MCS (group 2) was performed using reversed-phase and hydrophilic chromatography methods. The underlying conditions of brain injury were TBI (2 in group 1 and 5 in group 2) and hypoxia (8 in group 1 and 1 in group 2). The internal jugular vein was catheterized in all patients, and blood was collected while awake during the daytime for 2 days. Aliquots of pooled plasma samples were purified from protein components and analyzed by high-performance liquid chromatography in two modes: reversed-phase and hydrophilic ones. Mass-spectrometric detection was performed in full ion current scanning mode: registration of positively charged ions in the m/z range from 50 to 1300 a.u. Data were adjusted and normalized using MS-DIAL software ver. 4.70 software; differences were identified using analysis of variance, discriminant and cluster analysis. The data were analyzed and visualized using MetaboAnalyst 5.0 software (https://www.metaboanalyst.ca).   Results. Four major metabolites (at VIP > 0.5), which content was most modulated depending on the study group, were identified including 4 (m/z 124.0867, Rt = 17.67, p < 0.01), 33 (m/z 782.5722, Rt = 17.69, p < 0.01), 6 (m/z 125.0904, Rt = 18.43, p < 0.01) and 1 (m/z 463.2304, Rt = 15.78, p < 0.01), with no significant differences between daytime and nighttime blood samples. Significant quantitative differences were shown for three metabolites in the groups, 14 (m/z 162.1126, Rt = 10.28, p < 0.01), 35 (m/z 780.5483, Rt = 7.65, p < 0.01), and 41 (m/z 806.5649, Rt = 7.58, p < 0.01), and four metabolites when comparing the daytime and nighttime samples: 14 (m/z 162.1126, Rt = 10.28, p = 0.0201), 35 (m/z 780.5483, Rt = 7.65, p < 0.01), 41 (m/z 806.5649, Rt = 7.58, p < 0.01), and 48 (m/z 848.5354, Rt = 7.65, p < 0.01).   Conclusion. Untargeted metabolomic analysis confirmed the hypothesis of likely significant quantitative and qualitative differences in metabolite composition depending on the type of CCD and circadian rhythm. The study established a set of metabolites that are potential biomarkers for differential diagnosis of VS/UWS and MCS including 4, 33, 6, 1 (in the experiment on the reversed-phase column) and 14, 35, 41, 48 (in the experiment on the hydrophilic column), based on their significant contribution to intergroup and intragroup differences. Further studies will be aimed to characterize the identified metabolites.

хроническое нарушение сознаниявегетативное состояниесиндром ареактивного бодрствованиясостояние минимального сознанияметаболомикаметаболомный профильгематоэнцефалический барьерциркадианный ритмглимфатическая системапрогнозирование восстановления сознаниямультидисциплинарный подходchronic consciousness disordervegetative stateunresponsive wakefulness syndromeminimal consciousness statemetabolomicsmetabolomic profileblood-brain barriercircadian rhythmglymphatic systemprediction of consciousness recoverymultidisciplinary approachИсследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 19-29-01066The study was supported by the Russian Foundation for Basic Research under Scientific Project No. 19-29-01066ReferencesПирадов М. А. Российская рабочая группа по проблемам хронических нарушений сознания. Хронические нарушения сознания: терминология и диагностические критерии. Результаты первого заседания Российской рабочей группы по проблемам хронических нарушений сознания / М. А. Пирадов [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. – 2020. – 14 (1): 5–16. DOI: 10.25692/ACEN.2020.1.1.Пирадов М. А. Российская рабочая группа по проблемам хронических нарушений сознания. Хронические нарушения сознания: терминология и диагностические критерии. Результаты первого заседания Российской рабочей группы по проблемам хронических нарушений сознания / М. А. Пирадов [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. – 2020. – 14 (1): 5–16. DOI: 10.25692/ACEN.2020.1.1.Giacino J. T. The vegetative and minimally conscious states: consensus-based criteria for establishing diagnosis and prognosis. NeuroRehabilitation. 2004; 19 (4): 293–298. PMID: 15671583.Giacino J. T. The vegetative and minimally conscious states: consensus-based criteria for establishing diagnosis and prognosis. NeuroRehabilitation. 2004; 19 (4): 293–298. PMID: 15671583.Giacino J. T., Katz D. I., Schiff N. D., Whyte J., Ashman E. J., Ashwal S., Barbano R., Hammond F. M., Laureys S., Ling G. S. F., Nakase-Richardson R., Seel R. T., Yablon S., Getchius T. S. D., Gronseth G. S., Armstrong M. J. Practice guideline update recommendations summary: Disorders of consciousness: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology; the American Congress of Rehabilitation Medicine; and the National Institute on Disability, Independent Living, and Rehabilitation Research. Neurology. 2018; 91 (10): 450–460. DOI: 10.1212/WNL.0000000000005926. PMID: 30089618; PMCID: PMC6139814.Giacino J. T., Katz D. I., Schiff N. D., Whyte J., Ashman E. J., Ashwal S., Barbano R., Hammond F. M., Laureys S., Ling G. S. F., Nakase-Richardson R., Seel R. T., Yablon S., Getchius T. S. D., Gronseth G. S., Armstrong M. J. Practice guideline update recommendations summary: Disorders of consciousness: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology; the American Congress of Rehabilitation Medicine; and the National Institute on Disability, Independent Living, and Rehabilitation Research. Neurology. 2018; 91 (10): 450–460. DOI: 10.1212/WNL.0000000000005926. PMID: 30089618; PMCID: PMC6139814.Kondziella D., Bender A., Diserens K., van Erp W., Estraneo A., Formisano R., Laureys S., Naccache L., Ozturk S., Rohaut B., Sitt J. D., Stender J., Tiainen M., Rossetti A. O., Gosseries O., Chatelle C. EAN panel on coma, disorders of consciousness. european academy of neurology guideline on the diagnosis of coma and other disorders of consciousness. Eur J Neurol. 2020 May; 27 (5): 741–756. DOI: 10.1111/ene.14151. PMID: 32090418.Kondziella D., Bender A., Diserens K., van Erp W., Estraneo A., Formisano R., Laureys S., Naccache L., Ozturk S., Rohaut B., Sitt J. D., Stender J., Tiainen M., Rossetti A. O., Gosseries O., Chatelle C. EAN panel on coma, disorders of consciousness. european academy of neurology guideline on the diagnosis of coma and other disorders of consciousness. Eur J Neurol. 2020 May; 27 (5): 741–756. DOI: 10.1111/ene.14151. PMID: 32090418.Luppi A. I., Cain J., Spindler L. R. B., Górska U. J., Toker D., Hudson A. E., Brown E. N., Diringer M. N., Stevens R. D., Massimini M., Monti M. M., Stamatakis E. A., Boly M. & Curing Coma Campaign and Its Contributing Collaborators. Mechanisms underlying disorders of consciousness: bridging gaps to move toward an integrated translational science. Neurocrit Care. 2021; 35 (Suppl 1): 37–54. DOI: 10.1007/s12028-021-01281-6. PMID: 34236622; PMCID: PMC8266690.Luppi A. I., Cain J., Spindler L. R. B., Górska U. J., Toker D., Hudson A. E., Brown E. N., Diringer M. N., Stevens R. D., Massimini M., Monti M. M., Stamatakis E. A., Boly M. & Curing Coma Campaign and Its Contributing Collaborators. Mechanisms underlying disorders of consciousness: bridging gaps to move toward an integrated translational science. Neurocrit Care. 2021; 35 (Suppl 1): 37–54. DOI: 10.1007/s12028-021-01281-6. PMID: 34236622; PMCID: PMC8266690.Iliff J. J., Wang M., Liao Y., Plogg B.A., Peng W., Gundersen G. A., Benveniste H., Vates G. E., Deane .R, Goldman S. A., Nagelhus E. A., Nedergaard M. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β. Science Translational Medicine. 2012; 4 (147): 147ra111. DOI: 10.1126/scitranslmed.3003748.Iliff J. J., Wang M., Liao Y., Plogg B.A., Peng W., Gundersen G. A., Benveniste H., Vates G. E., Deane .R, Goldman S. A., Nagelhus E. A., Nedergaard M. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β. Science Translational Medicine. 2012; 4 (147): 147ra111. DOI: 10.1126/scitranslmed.3003748.Кондратьев А. Н. Глимфатическая система мозга: строение и практическая значимость / А. Н. Кондратьев, Л. М. Ценципер // Анестезиология и реаниматология. – 2019. – 6: 72–80. DOI: 10.17116/anaesthesiology201906172.Кондратьев А. Н. Глимфатическая система мозга: строение и практическая значимость / А. Н. Кондратьев, Л. М. Ценципер // Анестезиология и реаниматология. – 2019. – 6: 72–80. DOI: 10.17116/anaesthesiology201906172.Lundgaard I., Lu M. L., Yang E., Peng W., Mestre H., Hitomi E., Deane R., Nedergaard M. Glymphatic clearance controls state-dependent changes in brain lactate concentration. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2017; 37 (6): 2112–2124. DOI: 10.1177/0271678X16661202. PMID: 27481936 PMCID: PMC5464705.Lundgaard I., Lu M. L., Yang E., Peng W., Mestre H., Hitomi E., Deane R., Nedergaard M. Glymphatic clearance controls state-dependent changes in brain lactate concentration. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2017; 37 (6): 2112–2124. DOI: 10.1177/0271678X16661202. PMID: 27481936 PMCID: PMC5464705.Lundgaard I., Li B., Xie L., Kang H., Sanggaard S., Haswell J. D. R., Sun W., Goldman S., Blekot S., Nielsen M., Takano T., Deane R., Nedergaard M. Direct neuronal glucose uptake heralds activity-dependent increases in cerebral metabolism. Nature Communications. 2015; 6: 7807. DOI: 10.1038/ncomms7807.Lundgaard I., Li B., Xie L., Kang H., Sanggaard S., Haswell J. D. R., Sun W., Goldman S., Blekot S., Nielsen M., Takano T., Deane R., Nedergaard M. Direct neuronal glucose uptake heralds activity-dependent increases in cerebral metabolism. Nature Communications. 2015; 6: 7807. DOI: 10.1038/ncomms7807.Hayton S., Maker G. L., Mullaney I., Trengove R. D. Experimental design and reporting standards for metabolomics studies of mammalian cell lines. Cell Mol Life Sci 2017; 74 (24): 4421–4441. DOI: 10.1007/s00018-017-2582-1. PMID: 28669031.Hayton S., Maker G. L., Mullaney I., Trengove R. D. Experimental design and reporting standards for metabolomics studies of mammalian cell lines. Cell Mol Life Sci 2017; 74 (24): 4421–4441. DOI: 10.1007/s00018-017-2582-1. PMID: 28669031.Fukuda A. M., Badaut J. Aquaporin 4: a player in cerebral edema and neuroinflammation. J Neuroinflammation. 2012; 9: 279. DOI: 10.1186/1742-2094-9-279 PMCID: PMC3552817. PMID: 23270503.Fukuda A. M., Badaut J. Aquaporin 4: a player in cerebral edema and neuroinflammation. J Neuroinflammation. 2012; 9: 279. DOI: 10.1186/1742-2094-9-279 PMCID: PMC3552817. PMID: 23270503.Gonzalez-Riano, C., Saiz, J., Barbas, C., Bergareche A., Huerta J. M., Ardanaz E., Konjevod M., Mondragon E., Erro M. E., Chirlaque M. D., Abilleira E., Goñi-Irigoyen F., Amiano P. Prognostic biomarkers of Parkinson’s disease in the Spanish EPIC cohort: a multiplatform metabolomics approach. npj Parkinsons Dis. 2021; 7 (1): 73 (2021). DOI: 10.1038/s41531-021-00216-4. PMID: 34400650. PMCID: PMC8368017.Gonzalez-Riano, C., Saiz, J., Barbas, C., Bergareche A., Huerta J. M., Ardanaz E., Konjevod M., Mondragon E., Erro M. E., Chirlaque M. D., Abilleira E., Goñi-Irigoyen F., Amiano P. Prognostic biomarkers of Parkinson’s disease in the Spanish EPIC cohort: a multiplatform metabolomics approach. npj Parkinsons Dis. 2021; 7 (1): 73 (2021). DOI: 10.1038/s41531-021-00216-4. PMID: 34400650. PMCID: PMC8368017.Qureshi M. I., Vorkas P. A., Coupland A. P., Jenkins I. H., Holmes E., Davies A. H. Lessons from metabonomics on the neurobiology of stroke. Neuroscientist. 2017; 23 (4): 374–382. DOI: 10.1177/1073858416673327. PMID: 28345376.Qureshi M. I., Vorkas P. A., Coupland A. P., Jenkins I. H., Holmes E., Davies A. H. Lessons from metabonomics on the neurobiology of stroke. Neuroscientist. 2017; 23 (4): 374–382. DOI: 10.1177/1073858416673327. PMID: 28345376.Zheng F., Zhou Y. T, Li P. F., Hu E., Li T., Tang T., Luo J. K., Zhang W., Ding C. S., Wang Y. Metabolomics analysis of hippocampus and cortex in a rat model of traumatic brain injury in the subacute phase. Front Neurosci. 2020; 14: 876. DOI: 10.3389/fnins.2020.00876. PMID: 33013291. PMCID: PMC7499474.Zheng F., Zhou Y. T, Li P. F., Hu E., Li T., Tang T., Luo J. K., Zhang W., Ding C. S., Wang Y. Metabolomics analysis of hippocampus and cortex in a rat model of traumatic brain injury in the subacute phase. Front Neurosci. 2020; 14: 876. DOI: 10.3389/fnins.2020.00876. PMID: 33013291. PMCID: PMC7499474.Bernard C., Ktorza A., Gautier J. F., Ferré P., Bourron O., Foufelle F. Lipid environment induces ER stress, TXNIP expression and inflammation in immune cells of individuals with type 2 diabetes. Diabetologia. 2018; 61 (2): 399–412. DOI: 10.1007/s00125-017-4462-5. PMID: 28988346.Bernard C., Ktorza A., Gautier J. F., Ferré P., Bourron O., Foufelle F. Lipid environment induces ER stress, TXNIP expression and inflammation in immune cells of individuals with type 2 diabetes. Diabetologia. 2018; 61 (2): 399–412. DOI: 10.1007/s00125-017-4462-5. PMID: 28988346.Eberlin L. S., Gabay M., Fan A. C., Gouw A. M., Tibshirani R. J., Felsher D. W., Zare R. N. Alteration of the lipid profile in lymphomas induced by MYC overexpression. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111 (29): 10450–10455. DOI: 10.1073/pnas.1409778111. PMCID: PMC4115527. PMID: 24994904.Eberlin L. S., Gabay M., Fan A. C., Gouw A. M., Tibshirani R. J., Felsher D. W., Zare R. N. Alteration of the lipid profile in lymphomas induced by MYC overexpression. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111 (29): 10450–10455. DOI: 10.1073/pnas.1409778111. PMCID: PMC4115527. PMID: 24994904.Chen M., Zhang J., Sampieri K., Clohessy J. G., Mendez L., Gonzalez-Billalabeitia E., Liu X. S., Lee Y. R., Fung J., Katon J. M., Menon A. V., Webster K. A., Ng C., Palumbieri M. D., Diolombi M. S., Breitkopf S. B., Teruya-Feldstein J., Signoretti S., Bronson R. T., Asara J. M., Castillo-Martin M., Cordon-Cardo C., Pandolfi P. P. An aberrant SREBP-dependent lipogenic program promotes metastatic prostate cancer. Nat Genet. 2018; 50 (2): 206–218. DOI: 10.1038/s41588-017-0027-2. PMID: 29335545. PMCID: PMC6714980.Chen M., Zhang J., Sampieri K., Clohessy J. G., Mendez L., Gonzalez-Billalabeitia E., Liu X. S., Lee Y. R., Fung J., Katon J. M., Menon A. V., Webster K. A., Ng C., Palumbieri M. D., Diolombi M. S., Breitkopf S. B., Teruya-Feldstein J., Signoretti S., Bronson R. T., Asara J. M., Castillo-Martin M., Cordon-Cardo C., Pandolfi P. P. An aberrant SREBP-dependent lipogenic program promotes metastatic prostate cancer. Nat Genet. 2018; 50 (2): 206–218. DOI: 10.1038/s41588-017-0027-2. PMID: 29335545. PMCID: PMC6714980.Xiong N., Gao X., Zhao H., Cai F., Zhang F. C., Yuan Y., Liu W., He F., Zacharias L. G., Lin H., Vu H. S., Xing C., Yao D. X., Chen F., Luo B., Sun W., De Berardinis R. J., Xu H., Ge W. P. Using arterial-venous analysis to characterize cancer metabolic consumption in patients. Nat Commun. 2020; 11 (1): 3169. DOI: 10.1038/s41467-020-16810-8. PMID: 32576825. PMCID: PMC7311411.Xiong N., Gao X., Zhao H., Cai F., Zhang F. C., Yuan Y., Liu W., He F., Zacharias L. G., Lin H., Vu H. S., Xing C., Yao D. X., Chen F., Luo B., Sun W., De Berardinis R. J., Xu H., Ge W. P. Using arterial-venous analysis to characterize cancer metabolic consumption in patients. Nat Commun. 2020; 11 (1): 3169. DOI: 10.1038/s41467-020-16810-8. PMID: 32576825. PMCID: PMC7311411.Chong J., Wishart D. S., Xia J. Using Metaboanalyst 4.0 for comprehensive and integrative metabolomics data analysis. Current Protocols in Bioinformatics. 2019; 68 (1): e86. DOI: 10.1002/cpbi.86. PMID: 31756036.Chong J., Wishart D. S., Xia J. Using Metaboanalyst 4.0 for comprehensive and integrative metabolomics data analysis. Current Protocols in Bioinformatics. 2019; 68 (1): e86. DOI: 10.1002/cpbi.86. PMID: 31756036.Xia J., Wishart D. S. Metabolomic data processing, analysis, and interpretation using metaboanalyst. Current Protocols in Bioinformatics. 2011; 34 (1): 14.10.1–14.10.48. DOI: 10.1002/0471250953.bi1410s34.Xia J., Wishart D. S. Metabolomic data processing, analysis, and interpretation using metaboanalyst. Current Protocols in Bioinformatics. 2011; 34 (1): 14.10.1–14.10.48. DOI: 10.1002/0471250953.bi1410s34.Yu J., Meng F., He F., Chen F., Bao W., Yu Y., Zhou J., Gao J., Li J., Yao Y., Ge W. P., Luo B. Metabolic abnormalities in patients with chronic disorders of consciousness. Aging and disease. 2021; 12 (2): 386–403. DOI: 10.14336/AD.2020.0812.Yu J., Meng F., He F., Chen F., Bao W., Yu Y., Zhou J., Gao J., Li J., Yao Y., Ge W. P., Luo B. Metabolic abnormalities in patients with chronic disorders of consciousness. Aging and disease. 2021; 12 (2): 386–403. DOI: 10.14336/AD.2020.0812.Proitsi P., Kim M., Whiley L., Simmons A., Sattlecker M., Velayudhan L., Lupton M. K., Soininen H., Kloszewska I., Mecocci P., Tsolaki M., Vellas B., Lovestone S., Powell J. F., Dobson R. J. B., Legido-Quigley C. Association of blood lipids with Alzheimer’s disease: a comprehensive lipidomics analysis. Alzheimers Dement, 2017; 13 (2): 140–151. DOI: 10.1016/j.jalz.2016.08.003. PMID: 27693183.Proitsi P., Kim M., Whiley L., Simmons A., Sattlecker M., Velayudhan L., Lupton M. K., Soininen H., Kloszewska I., Mecocci P., Tsolaki M., Vellas B., Lovestone S., Powell J. F., Dobson R. J. B., Legido-Quigley C. Association of blood lipids with Alzheimer’s disease: a comprehensive lipidomics analysis. Alzheimers Dement, 2017; 13 (2): 140–151. DOI: 10.1016/j.jalz.2016.08.003. PMID: 27693183.Chitturi J., Li Y., Santhakumar V., Kannurpatti S. S. Early behavioral and metabolomic change after mild to moderate traumatic brain injury in the developing brain. Neurochem Int. 2018; 120: 75–86. DOI: 10.1016/j.neuint.2018.08.003. PMID: 30098378. PMCID: PMC6257993.Chitturi J., Li Y., Santhakumar V., Kannurpatti S. S. Early behavioral and metabolomic change after mild to moderate traumatic brain injury in the developing brain. Neurochem Int. 2018; 120: 75–86. DOI: 10.1016/j.neuint.2018.08.003. PMID: 30098378. PMCID: PMC6257993.Zheng F., Xia Z. A., Zeng Y. F., Luo J. K., Sun P., Cui H. J., Wang Y., Tang T., Zhou Y. T. Plasma metabolomics profiles in rats with acute traumatic brain injury. PLoS One. 2017; 12 (8), e0182025. DOI: 10.1371/journal.pone.0182025. PMID: 28771528. PMCID: PMC5542452.Zheng F., Xia Z. A., Zeng Y. F., Luo J. K., Sun P., Cui H. J., Wang Y., Tang T., Zhou Y. T. Plasma metabolomics profiles in rats with acute traumatic brain injury. PLoS One. 2017; 12 (8), e0182025. DOI: 10.1371/journal.pone.0182025. PMID: 28771528. PMCID: PMC5542452.Dawiskiba, T., Wojtowicz, W., Qasem, B., Tukaszewski M., Mielko K. A., Dawiskiba A., Banasik M., Skóra J.P., Janczak D., Młynarz P. Braindead and coma patients exhibit different serum metabolic profiles: preliminary investigation of a novel diagnostic approach in neurocritical care. Sci Rep. 2021; 11 (1): 15519. DOI: 10.1038/s41598-021-94625-3. PMID: 34330941. PMCID: PMC8324823.Dawiskiba, T., Wojtowicz, W., Qasem, B., Tukaszewski M., Mielko K. A., Dawiskiba A., Banasik M., Skóra J.P., Janczak D., Młynarz P. Braindead and coma patients exhibit different serum metabolic profiles: preliminary investigation of a novel diagnostic approach in neurocritical care. Sci Rep. 2021; 11 (1): 15519. DOI: 10.1038/s41598-021-94625-3. PMID: 34330941. PMCID: PMC8324823.Tsai I. L., Kuo T. C., Ho T. J., Harn Y. C., Wang S. Y., Fu W. M., Kuo C. H., Tseng Y. J. Metabolomic dynamic analysis of hypoxia in MDA-MB-231 and the comparison with inferred metabolites from transcriptomics data. Cancers (Basel). 2013; 5 (2): 491–510. DOI: 10.3390/cancers5020491. PMCID: PMC3730319. PMID: 24216987.Tsai I. L., Kuo T. C., Ho T. J., Harn Y. C., Wang S. Y., Fu W. M., Kuo C. H., Tseng Y. J. Metabolomic dynamic analysis of hypoxia in MDA-MB-231 and the comparison with inferred metabolites from transcriptomics data. Cancers (Basel). 2013; 5 (2): 491–510. DOI: 10.3390/cancers5020491. PMCID: PMC3730319. PMID: 24216987.Solberg R., Kuligowski J., Pankratov L., Escobar J., Quintás G., Lliso I., Sánchez-Illana A., Saugstad O. D., Vento M. Changes of the plasma metabolome of newly born piglets subjected to postnatal hypoxia and resuscitation with air. Pediatr Res. 2016; 80 (2): 284–292. DOI: 10.1038/pr.2016.66. PMID: 27055187.Solberg R., Kuligowski J., Pankratov L., Escobar J., Quintás G., Lliso I., Sánchez-Illana A., Saugstad O. D., Vento M. Changes of the plasma metabolome of newly born piglets subjected to postnatal hypoxia and resuscitation with air. Pediatr Res. 2016; 80 (2): 284–292. DOI: 10.1038/pr.2016.66. PMID: 27055187.Baranovicova E., Grendar M., Kalenska D., Tomascova A., Cierny D., Lehotsky J. NMR metabolomic study of blood plasma in ischemic and ischemically preconditioned rats: an increased level of ketone bodies and decreased content of glycolytic products 24 h after global cerebral ischemia. J. Physiol. Biochem. 2018; 74 (3): 417–429. DOI: 10.1007/s13105-018-0632-2. PMID: 29752707.Baranovicova E., Grendar M., Kalenska D., Tomascova A., Cierny D., Lehotsky J. NMR metabolomic study of blood plasma in ischemic and ischemically preconditioned rats: an increased level of ketone bodies and decreased content of glycolytic products 24 h after global cerebral ischemia. J. Physiol. Biochem. 2018; 74 (3): 417–429. DOI: 10.1007/s13105-018-0632-2. PMID: 29752707.Liu P., Li .R, Antonov A. A., Wang L., Li W., Hua Y., Guo H., Wang L., Liu P., Chen L., Tian Y., Xu F., Zhang Z., Zhu Y., Huang Y. Discovery of metabolite biomarkers for acute ischemic stroke progression. J. Proteome Res. 2017; 16 (2): 773–779. DOI: 10.1021/acs.jproteome.6b00779. PMID: 28092160.Liu P., Li .R, Antonov A. A., Wang L., Li W., Hua Y., Guo H., Wang L., Liu P., Chen L., Tian Y., Xu F., Zhang Z., Zhu Y., Huang Y. Discovery of metabolite biomarkers for acute ischemic stroke progression. J. Proteome Res. 2017; 16 (2): 773–779. DOI: 10.1021/acs.jproteome.6b00779. PMID: 28092160.Wang D., Kong J., Wu J., Wang X., Lai M. GC–MS-based metabolomics identifies an amino acid signature of acute ischemic stroke. Neurosci. Lett. 2017; 642: 7–13. DOI: 10.1016/j.neulet.2017.01.039 PMID: 28111353.Wang D., Kong J., Wu J., Wang X., Lai M. GC–MS-based metabolomics identifies an amino acid signature of acute ischemic stroke. Neurosci. Lett. 2017; 642: 7–13. DOI: 10.1016/j.neulet.2017.01.039 PMID: 28111353.Wang Y., Wang Y. G., Ma T. F., Li M., Gu S. L. Dynamic metabolites profile of cerebral ischemia/reperfusion revealed by (1)H NMR-based metabolomics contributes to potential biomarkers. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2014; 7 (7): 4067–4075. PMID: 25120785. PMCID: PMC4129020.Wang Y., Wang Y. G., Ma T. F., Li M., Gu S. L. Dynamic metabolites profile of cerebral ischemia/reperfusion revealed by (1)H NMR-based metabolomics contributes to potential biomarkers. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2014; 7 (7): 4067–4075. PMID: 25120785. PMCID: PMC4129020.Fiehn O. Metabolomics: The link between genotypes and phenotypes. Plant Mol. Biol. 2002; 48 (1–2): 155–171. DOI: 10.1023/A:1013713905833. PMID: 11860207.Fiehn O. Metabolomics: The link between genotypes and phenotypes. Plant Mol. Biol. 2002; 48 (1–2): 155–171. DOI: 10.1023/A:1013713905833. PMID: 11860207.Wishart, D. S., Feunang Y. D., Marcu A., Guo A. C., Liang K., Vázquez-Fresno R., Sajed T., Johnson D., Li C., Karu N., Sayeeda Z., Lo E., Assempour N., Berjanskii M., Singhal S., Arndt D., Liang Y., Badran H., Grant J., Serra-Cayuela A., Liu Y., Mandal R., Neveu V., Pon A., Knox C., Wilson M., Manach C., Scalbert A. HMDB 4.0: The human metabolome database for 2018. Nucleic Acids Res. 2018; 46 (D1)D608–D617. DOI: 10.1093/nar/gkx1089. PMID: 29140435. PMCID: PMC5753273.Wishart, D. S., Feunang Y. D., Marcu A., Guo A. C., Liang K., Vázquez-Fresno R., Sajed T., Johnson D., Li C., Karu N., Sayeeda Z., Lo E., Assempour N., Berjanskii M., Singhal S., Arndt D., Liang Y., Badran H., Grant J., Serra-Cayuela A., Liu Y., Mandal R., Neveu V., Pon A., Knox C., Wilson M., Manach C., Scalbert A. HMDB 4.0: The human metabolome database for 2018. Nucleic Acids Res. 2018; 46 (D1)D608–D617. DOI: 10.1093/nar/gkx1089. PMID: 29140435. PMCID: PMC5753273.Дрягина Н. В. Метаболом головного мозга / Н. В. Дрягина и [др.] // Российский неврологический журнал. – 2020. – 25 (1): 4–12. DOI 10.30629/2658-7947-2020-25-1-4-12.Дрягина Н. В. Метаболом головного мозга / Н. В. Дрягина и [др.] // Российский неврологический журнал. – 2020. – 25 (1): 4–12. DOI 10.30629/2658-7947-2020-25-1-4-12.Лохов П. Г. Метаболомный анализ крови: назначение, реализация, интерпретация данных / П. Г. Лохов, А. В. Лисица, А. И. Арчаков // Биомедицинская химия. – 2017. – 63 (3): 232–240. DOI: 10.18097/PBMC20176303232. PubMed: 28781256.Лохов П. Г. Метаболомный анализ крови: назначение, реализация, интерпретация данных / П. Г. Лохов, А. В. Лисица, А. И. Арчаков // Биомедицинская химия. – 2017. – 63 (3): 232–240. DOI: 10.18097/PBMC20176303232. PubMed: 28781256.Черневская Е. А. Микробиота кишечника при критических состояниях (обзор) / Е. А. Черневская, Н. В. Белобородова. – Общая реаниматология. – 2018. – 14 (5): 96–119. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-5-96-119.Черневская Е. А. Микробиота кишечника при критических состояниях (обзор) / Е. А. Черневская, Н. В. Белобородова. – Общая реаниматология. – 2018. – 14 (5): 96–119. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-5-96-119.Nicholson J. K., Lindon J. C. & Holmes E. «Metabonomics»: understanding the metabolic responses of living systems to pathophysiological stimuli via multivariate statistical analysis of biological NMR spectroscopic data. Xenobiotica. 1999; 29 (11): 1181–1189. DOI: 10.1080/004982599238047. PMID: 10598751.Nicholson J. K., Lindon J. C. & Holmes E. «Metabonomics»: understanding the metabolic responses of living systems to pathophysiological stimuli via multivariate statistical analysis of biological NMR spectroscopic data. Xenobiotica. 1999; 29 (11): 1181–1189. DOI: 10.1080/004982599238047. PMID: 10598751.Nicholson J. K., Holmes E., Kinross J. M., Darzi A. W., Takats Z., Lindon J. C. Metabolic phenotyping in clinical and surgical environments. Nature. 2012; 491 (7424): 384–392. DOI: 10.1038/nature11708. PMID: 23151581.Nicholson J. K., Holmes E., Kinross J. M., Darzi A. W., Takats Z., Lindon J. C. Metabolic phenotyping in clinical and surgical environments. Nature. 2012; 491 (7424): 384–392. DOI: 10.1038/nature11708. PMID: 23151581.Fiehn O. Metabolomics: The link between genotypes and phenotypes. Plant Mol. Biol. 2002; 48 (1–2): 155–171. DOI: 10.1023/A:1013713905833. PMID: 11860207.Fiehn O. Metabolomics: The link between genotypes and phenotypes. Plant Mol. Biol. 2002; 48 (1–2): 155–171. DOI: 10.1023/A:1013713905833. PMID: 11860207.Trifonova O. P., Maslov D. L., Balashova E. E., Lokhov P. G. Mass spectrometry-based metabolomics diagnostics — myth or reality? Expert Review of Proteomics. 2021; 18: 7–12. DOI: 10.1080/14789450.2021.1893695.Trifonova O. P., Maslov D. L., Balashova E. E., Lokhov P. G. Mass spectrometry-based metabolomics diagnostics — myth or reality? Expert Review of Proteomics. 2021; 18: 7–12. DOI: 10.1080/14789450.2021.1893695.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.