Материалы и методы

rmt

Общая реаниматология

General Reanimatology

1813-97792411-7110

FSBI "SRIGR" RAMS

10.15360/1813-9779-2022-4-36-44

rmt-2252

Research Article

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

EXPERIMENTAL STUDIES

Исследование антиоксидантного эффекта митохондриально-направленного антиоксиданта SkQ1 на модели изолированного сердца крысы

The Antioxidant Effect of Mitochondrially Targeted Antioxidant SkQ1 on the Isolated Rat Heart Model

Сенокосова

Е. А.

Senokosova

E. A.

Евгения Андреевна Сенокосова

650002, г. Кемерово, Сосновый б-р, д. 6

Evgeniya A. Senokosova

6 Sosnovy bulvar, 650002 Kemerovo

sergeewa.ew@yandex.ru

Крутицкий

С. С.

Krutitsky

S. S.

650002, г. Кемерово, Сосновый б-р, д. 6

Sergey S. Krutitsky

6 Sosnovy bulvar, 650002 Kemerovo

Груздева

О. В.

Gruzdev

O. V.

650002, г. Кемерово, Сосновый б-р, д. 6

Olga V. Gruzdeva

6 Sosnovy bulvar, 650002 Kemerovo

Антонова

Л. В.

Antonova

L. V.

650002, г. Кемерово, Сосновый б-р, д. 6

Larisa V. Antonova

6 Sosnovy bulvar, 650002 Kemerovo

Скулачев

М. В.

Skulachev

M. V.

119992, г. Москва, Ленинские горы, д. 1, стр. 40

Maxim V. Skulachev

1 Leninskie gory, Bldg 40, 119992 Moscow

Григорьев

Е. В.

Grigoriev

E. V.

650002, г. Кемерово, Сосновый б-р, д. 6

Evgeniy V. Grigoriev

6 Sosnovy bulvar, 650002 Kemerovo

НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеванийРоссияResearch Institute of Complex Problems of Cardiovascular DiseaseRussian Federation

Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова, Научно-исследовательский институт физико-химической биологии им. А. Н. БелозерскогоРоссияA. N. Belozersky Research Institute of Physical and Chemical Biology, M. V. Lomonosov Moscow State UniversityRussian Federation

2022

25082022

184

36–44

2022

Сенокосова Е.А., Крутицкий С.С., Груздева О.В., Антонова Л.В., Скулачев М.В., Григорьев Е.В.

Senokosova E.A., Krutitsky S.S., Gruzdev O.V., Antonova L.V., Skulachev M.V., Grigoriev E.V.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.reanimatology.com/rmt/article/view/2252

Митохондриально-направленные антиоксиданты на основе ионов Скулачёва (SkQ1) крайне привлекательны для нейтрализации активных форм кислорода непосредственно в матриксе митохондрий.

Цель — изучить антиоксидантный и кардиопротективный эффект митохондриально-направленного антиоксиданта — SkQ1 на модели ишемии и реперфузии изолированного сердца крысы в условиях холодовой кардиоплегии.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование эффектов SkQ1 (1200 нг/мл, 120 нг/мл, 12 нг/мл) провели на изолированных сердцах крыс линии Wistar (n=50) в условиях 240-минутной холодовой кардиоплегии. Оценили уровень окислительного стресса, динамику маркеров повреждения миокарда (классические и высокоспецифичные) и функцию сердечной мышцы (скорость коронарного протока, частоту сердечных сокращений, систолическое давление).

Результаты

Результаты. Использование SkQ1 в концентрации 12 нг/мл привело к статистически значимой нейтрализации проявлений окислительного стресса (р<0,05): минимальное содержание NO-метаболитов — нитратов и нитритов (36,2 [30,8; 39,8] мкмоль/мл) поддерживалось на доишемическом уровне всю 30-минутную реперфузию, а концентрация малонового диальдегида (49,5 [41,1; 58,9] мкмоль/г) была ниже в сравнении с применением SkQ1 в концентрации 120 нг/мл. Вследствие «смягчения» окислительного стресса внутриклеточные ферменты и высокоспецифичные маркеры повреждения миокарда при реперфузии нарастали медленно, а восстановление сердечной функции произошло более высокими темпами и показало свою стабильность при возобновлении перфузии.

Заключение

Заключение. SkQ1 в концентрации 12 нг/мл проявил выраженные антиоксидантные и кардиопротективные свойства в исследовании ex vivo.

Mitochondrially targeted antioxidants based on Skulachev ions (SkQ1) are extremely attractive for neutralizing reactive oxygen species directly in the mitochondrial matrix.

The aim was to examine the antioxidant and cardioprotective status of the SkQ1 mitochondrially targeted antioxidant in an isolated rat heart model of ischemia and reperfusion after cold cardioplegia.

Material and methods

Material and methods. The effects of different concentrations of SkQ1 (1200 ng/ml, 120 ng/ml, 12 ng/ml) were explored on isolated hearts of Wistar rats (n=50) during 240-min cold cardioplegia. The levels of oxidative stress, changes in myocardial damage markers (classical and highly specific) and cardiac function (coronary flow velocity, heart rate, systolic pressure) were assessed.

Results

Results. The use of SkQ1 at 12 ng/ml resulted in a significant neutralization of oxidative stress manifestations (P<0.05). The minimum concentration of NO metabolites (nitrates and nitrites) (36.2 [30.8; 39.8] µmol/ml) was maintained at pre-ischemic level throughout the 30-minute reperfusion period, while the malonic dialdehyde concentration (49.5 [41.1; 58.9] µmol/g) was lower compared with SkQ1 use at 120 ng/ml dose. Due to the «mitigation» of oxidative stress, intracellular enzymes and highly specific markers of myocardial damage rose more slowly during reperfusion, while cardiac function recovery occurred at a higher rate and showed stability upon restoration of perfusion.

Conclusion

Conclusion. SkQ1 at 12 ng/ml concentration showed strong antioxidant and cardioprotective properties in an ex vivo study.

пластомитинSkQ1искусственное кровообращениеизолированное сердцеокислительный стресс

plastomitinSkQ1bypass circulationisolated heartoxidative stress

References1

Suleiman M.S., Zacharowski K., Angelini G.D. Inflammatory response and cardioprotection during open-heart surgery: the importance of anaesthetics. Br J Pharmacol. 2008; 153 (1): 21–33. DOI: 10.1038/sj.bjp.0707526. PMID: 17952108.

Bartels K., Karhausen J., Clambey E.T., Grenz А., Eltzschig H.K. Perioperative organ injury. Anesthesiology. 2013; 119 (6): 1474–1489. DOI: 10.1097/ALN.0000000000000022. PMID: 24126264.

Betteridge D.J. What is oxidative stress? Metabolism. 2000; 49 (2 Suppl 1): 3–8. DOI: 10.1016/s0026-0495 (00)80077-3. PMID: 10693912.

Skulachev M.V., Antonenko Y.N., Anisimov V.N., Chernyak B.V., Cherepanov D.A., Chistyakov V.A., Egorov M.V., Kolosova N.G., Korshunova G.A., Lyamzaev K.G., Plotnikov E.Y., Roginsky V.A., Savchenko A.Y., Severina I.I., Severin F.F., Shkurat T.P., Tashlitsky V.N., Shidlovsky K.M., Vyssokikh M.Y., Zamyatnin A.A. Jr., Zorov D.B., Skulachev V.P. Mitochondrial-targeted plastoquinone derivatives. Effect on senescence and acute age-related pathologies. Curr Drug Targets. 2011; 12 (6): 800–826. DOI: 10.2174/138945011795528859. PMID: 21269268.

Anisimov V.N., Egorov M.V., Krasilshchikova M.S., Lyamzaev K.G., Manskikh V.N., Moshkin M.P., Novikov E.A., Popovich I.G., Rogovin K.A., Shabalina I.G., Shekarova O.N., Skulachev M.V., Titova T.V., Vygodin V.A., Vyssokikh M.Yu., Yurova M.N., Zabezhinsky M.A., Skulachev V.P. Effects of the mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 on lifespan of rodents. Aging (Albany NY). 2011; 3 (11): 1110–1119. DOI: 10.18632/aging.100404. PMID: 22166671.

Яни Е.В., Катаргина Л.А., Чеснокова Н.Б., Безнос О.В., Савченко А.Ю., Выгодин В.А., Гудкова Е.Ю., Замятнин А.А., Скулачев М.В. Первый опыт использования препарата Визомитин® в терапии «сухого глаза». Практическая медицина. 2012; 4 (59): 134–137. УДК: 615: 617.764.1-008.811.4

Yani E.V., Katargina L.A., Chesnokova N.B., Beznos O.V., Savchenko A.Yu., Vygodin V.A., Gudkova E.Yu., Zamyatnin A.A., Skulachev M.V. The first experience of using the drug Visomitin® in the therapy of «dry eyes». Practical medicine/ Prakticheskaya meditcina. 2012; 4 (59): 134–137. (in Russ.). UDC: 615: 617.764.1-008.811.4.

Егоров Е.А. Особенности терапии синдрома «сухого глаза». РМЖ. Клиническая офтальмология. 2018; 3: 146–149. DOI: 10.21689/2311-7729-2018-18-3-146-149.

Egorov E.A. Features of dry eye syndrome treatment. RMJ. Clinical ophthalmology/ RMJ. Klinicheskaya oftalmologiya. 2018; 3: 146–149. (in Russ.). DOI: 10.21689/2311-7729-2018-18-3-146-149.

Gu Y., Han J., Jiang C., Zhang Y. Biomarkers, oxidative stress and autophagy in skin aging. Ageing Res Rev. 2020; 59: 101036. DOI: 10.1016/j.arr.2020.101036. PMID: 32105850.

Усков А.И., Ускова Л.Б., Кравченко Д.В., Галушка П.А., Закабунина Е.Н. Регуляция процессов физиологического старения при длительном репродуцировании картофеля. Земледелие. 2018; 5: 40–44. DOI: 10.24411/0044-3913-2018-10511. [Uskov A.I., Uskova L.B., Kravchenko D.V., Galushka P.A., Zakabunina E.N. Regulation of physiological aging processes during long-term potato reproduction. Agriculture/Zemledelije. 2018; 5: 40–44. (in Russ.). DOI: 10.24411/0044-3913-2018-10511].

Uskov A.I., Uskova L.B., Kravchenko D.V., Galushka P.A., Zakabunina E.N. Regulation of physiological aging processes during long-term potato reproduction. Agriculture/Zemledelije. 2018; 5: 40–44. (in Russ.). DOI: 10.24411/0044-3913-2018-10511.

Ловать М.Л., Аврущенко М.Ш., Аверина О.А., Павшинцев В.В., Острова И.В., Заржецкий Ю.В., Мороз В.В., Егоров М.В. Действие антиоксиданта SkQ1 на структурнофункциональное состояние мозга в постреанимационном периоде. Общая реаниматология. 2016; 12 (2): 6–19. DOI: 10.15360/1813-9779-2016-2-6-19

Lovat M.L., Avrushchenko M.Sh., Averina O.A., Pavshintsev V.V., Ostrova I.V., Zarzhetsky Y.V., Moroz V.V., Egorov M.V. Effect of SkQ1 antioxidant on structural and functional conditions of the brain in postresuscitation period. General Reanimatology/ Obshchaya reanimatologya. 2016; 12 (2): 6–19. (in Russ.). DOI: 10.15360/1813-9779-2016-2-6-19.

Sponga S., Bonetti A., Ferrara V., Beltrami A.P., Isola M., Vendramin I., Finato N., Ortolani F., Livi U. Preservation by cold storage vs ex vivo normothermic perfusion of marginal donor hearts: clinical, histopathologic, and ultrastructural features. J Heart Lung Transplant. 2020; 39 (12): 1408–1416. DOI: 10.1016/j.healun.2020.08.021. PMID: 33041182.

Сенокосова Е.А., Крутицкий C.С., Великанова Е.А., Цепокина А.В., Кузьмина А.А., Третьяк В.М., Денисова С.В., Груздева О.В., Антонова Л.В., Григорьев Е.В. Применение левосимендана и фосфокреатина в целях коррекции ишемических и реперфузионных повреждений миокарда: экспериментальное исследование ex vivo. Анестезиология и реаниматология. 2019. 2: 67–74. DOI: 10.17116/anaesthesiology201902167.

Senokosova E.A., Krutitsky S.S., Velikanova E.A., Tsepokina A.V., Kuzmina A.A., Tretyak V.M., Denisova S.V., Gruzdeva O.V., Antonova L.V., Grigoriev E.V. Levosimendan and phosphocreatin administration for the correction of myocardial ischemic — reperfusion injury: experimental research ex vivo. Anesthesiology and intensive care/Anesteziologiya i reanimatologiya. 2019. 2: 67–74. (in Russ.). DOI: 10.17116/anaesthesiology201902167.

Antonenko Y.N., Roginsky V.A., Pashkovskaya A.A., Rokitskaya T.I., Kotova E.A., Zaspa A.A., Chernyak B.V., Skulachev V.P. Protective effects of mitochondria-targeted antioxidant SkQ in aqueous and lipid membrane environments. J Membr Biol. 2008; 222 (3): 141–149. DOI: 10.1007/s00232-008-9108-6. PMID: 18493812.

Antonenko Y.N., Avetisyan A.V., Bakeeva L.E., Chernyak B.V., Chertkov V.A., Domnina L.V., Ivanova O.Yu., Izyumov D.S., Khailova L.S., Klishin S.S., Korshunova G.A., Lyamzaev K.G., Muntyan M.S., Nepryakhina O.K., Pashkovskaya A.A., Pletjushkina O.Yu., Pustovidko A.V., Roginsky V.A., Rokitskaya T.I., Ruuge, E.K., Saprunova V.B., Severina I.I., Simonyan R.A., Skulachev I.V., Skulachev M.V., Sumbatyan N.V., Sviryaeva I.V., Tashlitsky V.N., Vassiliev J.M., Vyssokikh M.Yu., Yaguzhinsky L.S., Zamyatnin A.A. Jr., Skulachev V.P. Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. 1. Cationic plastoquinone derivatives: synthesis and in vitro studies. Biochemistry (Mosc.). 2008; 73 (12): 1273–1287. DOI: 10.1134/s0006297908120018. PMID: 19120014.

Hamed M., Logan A., Gruszczyk A.V., Beach T.E., James A.M., Dare A.J., Barlow A., Martin J., Georgakopoulos N., Gane A.M., Crick K., Fouto D., Fear C., Thiru S., Dolezalova N., Ferdinand J.R., Clatworthy M.R., Hosgood S.A., Nicholson M.L., Murphy M.P., Saeb-Parsy K. Mitochondria-targeted antioxidant MitoQ ameliorates ischaemia-reperfusion injury in kidney transplantation models. Br J Surg. 2021; 108 (9): 1072 — 1081. DOI: 10.1093/bjs/znab108. PMID: 33963377.

Сергеева Е.А., Крутицкий С.С., Великанова Е.А., Цепокина А.В., Кузьмина А.А., Груздева О.В., Антонова Л.В., Григорьев Е.В. Диагностическая значимость оптической биопсии миокарда для оценки выраженности ишемического и реперфузионного повреждения. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2016; 5 (3): 10–15. DOI: 10.17802/2306-1278-2016-3-10-15.

Sergeeva E.A., Krutitskiy S.S., Velikanova E.A., Tsepokina A.V., Kuzmina A.A., Gruzdeva O.V., Antonova L.V., Grigoriev E.V. Diagnostic significance of optical myocardial biopsy to assess the severity of ischemic and reperfusion injury. Complex Issues of Cardiovascular Diseases/ Kompleksnye Problemy Serdechno-Sosudistykh Zabolevany. 2016; (3): 10–15. (In Russ.). DOI: 10.17802/2306-1278-2016-3-10-15.

Tomomi G., Masataka M. Nitric oxide and endoplasmic reticulum stress. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26 (7): 1439–1446. DOI: 10.1161/01.ATV.0000223900.67024.15. PMID: 16645155.

Беленичев И.Ф. Рациональная нейропротекция: в монографии: Беленичев И.Ф., Черний В.И., Колесник Ю.М., Павлов С.В., Андронова И.А., Абрамов А.В., Островая Т.В., Бухтиярова Н.В., Кучеренко Л.И. Донецк: Издатель Заславский А.Ю; 2009: 262. ISBN 978-611-7001-00-0.

Belenichev I.F. Rational neuroprotection: in the monograph: Belenichev I.F., Cherniy V.I., Kolesnik Yu.M., Pavlov S.V., Andronova I.A., Abramov A.V., Ostrovaya T.V., Bukhtiyarova N.V., Kucherenko L.I. Donetsk: Publisher Zaslavsky A.Yu.; 2009: 262. ISBN 978-611-7001-00-0.

Weismann D., Binder C.J. The innate immune response to products of phospholipid peroxidation. Biochim Biophys Acta. 2012; 1818 (10): 2465–2475. DOI: 10.1016/j.bbamem.2012.01.018.. PMID: 22305963.

Balaban R.S., Nemoto S., Finkel T. Mitochondria, oxidants, and aging. Cell. 2005; 120 (4): 483–495. DOI: 10.1016/j.cell.2005.02.001. PMID: 15734681.

Mizobuti D.S., Fogaça A.R., Moraes F.D.S.R., Moraes L.H.R., Mаncio R.D., Hermes T.A., Macedo A.B., Valduga A.H., de Lourenсo C.C., Pereira E.C.L., Minatel E. Coenzyme Q10 supplementation acts as antioxidant on dystrophic muscle cells. Cell Stress Chaperones. 2019; 24 (6): 1175–1185. DOI: 10.1007/s12192-019-01039-2. PMID: 31620981.

Абрамов А.А., Лакомкин В.Л., Просвирнин А.В., Лукошкова Е.В., Капелько В.И. Улучшение функции сердца под влиянием митохондриального антиоксиданта пластомитина при доксорубициновой кардиомиопатии. Кардиология. 2019; 59 (6): 35–41. DOI: 10.18087/cardio.2019.6.2649.

Abramov A.A., Lakomkin V.L., Prosvirnin A.V., Lukoshkova E.V., Kapelko V.I. Mitochondrial antioxidant plastomitin improves cardiac function in doxorubicin-induced cardiomyopathy Kardiologiia. 2019; 59 (6): 35–41. (in Russ.). DOI: 10.18087/cardio.2019.6.2649. PMID: 31242839.

Лакомкин В.Л., Капелько В.И. Профилактический эффект нового антиоксиданта SkQ1 на аритмии при окислительном стрессе. CardioСоматика. 2011; 2 (2): 105–110. eLIBRARY ID: 16542330.

Lakomkin V.L., Kapelko V.I. Prophylactic effect of new antioxidant SkQ1 on arrhythmias at oxidative stress. Cardiosomatics/ CardioSomatika. 2011; 2 (2): 105–110. (in Russ.). eLIBRARY ID: 16542330.

Bakeeva L.E., Barskov I.V., Egorov M.V., Isaev N.K., Kapelko V.I., Kazachenko A.V., Kirpatovsky V.I., Kozlovsky S.V., Lakomkin V.L., Levina S.B., Pisarenko O.I., Plotnikov E.Y., Saprunova V.B., Serebryakova L.I., Skulachev M.V., Stelmashook E.V., Studneva I.M., Tskitishvili O.V., Vasilyeva A.K., Victorov I.V., Zorov D.B., Skulachev V.P. Mitochondriatargeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. 2. Treatment of some ROS- and age-related diseases (heart arrhythmia, heart infarctions, kidney ischemia, and stroke). Biochemistry (Mosc). 2008; 73 (12): 1288–299. DOI: 10.1134/s000629790812002x. PMID: 19120015

The authors declare that there are no conflicts of interest present.