Павел Николаевич Герасимов
426034, Республика Удмуртия, г. Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281, к. 2; 426000, Республика Удмуртия, г. Ижевск, Широкий пер., д. 38а
Pavel N. Gerasimov
281 Kommunarov Str., Bldg 2, 426034 Izhevsk, Republic of Udmurtia; 38a Shirokiy lane, 426000 Izhevsk, Republic of Udmurtia
Ирина Георгиевна Брындина
426034, Республика Удмуртия, г. Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281, к. 2
Irina G. Bryndina
281 Kommunarov Str., Bldg 2, 426034 Izhevsk, Republic of Udmurtia
Модуляция рецепторов сфингозин-1-фосфата оказывает разнообразные нейропротективные эффекты в условиях церебральной ишемии. В настоящей работе исследовали взаимосвязь между липидным составом мозговой ткани, липидным сигналингом и содержанием провоспалительного цитокина TNFα, а также экспрессией его рецептора TNFR1.
Цель. На модели острой церебральной ишемии у крыс оценить влияние FTY720 на липидный состав мозговой ткани, концентрацию церамида и экспрессию основных ферментов, участвующих в его образовании, а также на содержание TNFα и его рецептора TNFR1.
Материалы и методы. Исследование провели на 37 самцах белых нелинейных крыс массой 180–230 г. Острую ишемию головного мозга моделировали методом комбинированной необратимой перевязки левой общей сонной артерии и обратимой перевязки правой общей сонной артерии. Животных разделили на три группы: ложнооперированные, с острой церебральной ишемией и с ишемией при предварительном введении FTY720 (финголимод). На 3-й день наблюдения у выживших животных оценивали неврологический дефицит по шкале Гарсиа. Сфинголипидный и фосфолипидный состав ткани мозга исследовали методом тонкослойной хроматографии. Концентрацию церамида, экспрессию ферментов его биосинтеза, TNFα и TNFR1 определяли с помощью иммунофлуоресцентной микроскопии.
Результаты. Предварительное введение финголимода сопровождалось большей выживаемостью животных: 31% в группе FTY720 vs 20% в группе Ишемия (p = 0,043). Функциональные нарушения по шкале Гарсиа были значительно менее выражены в группе FTY720, чем в группе Ишемия: 14 [13,5; 15] vs 11 [10; 12,5] баллов (Me [Q1; Q3]), p 0,01). В группе FTY720 выявили снижение концентрации церамида в ткани мозга по сравнению с группой Ишемия (p = 0,0005), подавление экспрессии ферментов его синтеза — aSMase (p = 0,0012), nSMase (p = 0,0003), SPT (p = 0,0002) и CerS (p = 0,0001), а также снижение концентрации провоспалительного цитокина TNFα (p = 0,0003) и нормализацию экспрессии его рецептора TNFR1.
Заключение. Сохранение фосфолипидного состава мозговой ткани, снижение чрезмерного образования церамида и провоспалительных цитокинов сопровождается менее выраженным неврологическим дефицитом и повышенной выживаемостью крыс в острый период церебральной ишемии.
Modulation of sphingosine-1-phosphate receptors exerts various neuroprotective effects under conditions of cerebral ischemia. In this study, we investigated the relationship between the lipid composition of brain tissue, lipid signaling, and the content of the proinflammatory cytokine TNFα, as well as the expression of its receptor, TNFR1.
Objective. In a rat model of acute cerebral ischemia, to evaluate the effects of FTY720 on the lipid composition of brain tissue, ceramide concentration, and the expression of key enzymes involved in its synthesis, as well as on the contents of TNF-α and its receptor TNFR1.
Materials and Methods. The study was conducted on 37 male white non-linear rats weighing 180–230 g. Acute cerebral ischemia was induced by a combined procedure involving irreversible ligation of the left common carotid artery and reversible ligation of the right common carotid artery. The animals were divided into three groups: sham-operated, rats with acute cerebral ischemia, and rats with ischemia following prior administration of FTY720 (fingolimod). On the third day of observation, neurological deficits in surviving animals were assessed using the Garcia scale. The sphingolipid and phospholipid composition of brain tissue was examined using thin-layer chromatography. Ceramide concentration, the expression of enzymes involved in its biosynthetic, TNFα, and TNFR1 concentrations were evaluated using immunofluorescent microscopy.
Results. Pretreatment with fingolimod was associated with better survival rates: 31% in the FTY720 group vs. 20% in the Ischemia group (p = 0.043). Functional impairments on the Garcia scale were significantly less severe in the FTY720 group than in the Ischemia group: 14 [13.5; 15] vs. 11 [10; 12.5] scores (Me [Q1; Q3]), p < 0.01). FTY720 group also demonstrated a decrease in ceramide concentration in the brain tissue compared to the Ischemia group (p = 0.0005), along with downregulated expression of aSMase (p = 0.0012), nSMase (p = 0.0003) enzymes involved in its synthesis, of SPT (p = 0.0002), and CerS (p = 0.0001), a decrease in pro-inflammatory cytokine TNFα (p = 0.0003) concentration and normalized expression of its receptor TNFR1.
Conclusion. Preservation of phospholipid composition and reduction in the excessive production of ceramide and pro-inflammatory cytokines in the brain tissue are associated with less severe neurological deficits and improved survival rates in rats during the acute phase of cerebral ischemia.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.