rmtОбщая реаниматологияGeneral Reanimatology1813-97792411-7110FSBI "SRIGR" RAMS10.15360/1813-9779-2013-6-45rmt-90Research ArticleПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУFOR PRACTIONERРанняя оценка эффективности антибактериальной терапии нозокомиальной пневмонии путем количественного определения липополисахаридаEarly Evaluation of the Efficiency of Antibiotic Therapy for Nosocomial Pneumonia by Quantifying LipopolysaccharideЯковлевА. Ю.YakovlevA. Yuaritnnru@list.ruГущинаН. Н.GushchinaN. N.-НиязматовА. А.NiyazmatovA. A.-ЗайцевР. МZatsevR. M-ГолубцоваЕ. Ю.GolubtsovaE. Yu-РябиковаМ. А.RyabikovaM. A.-20132012201396Том IX № 6 2013 г.4545Copyright © Яковлев А.Ю., Гущина Н.Н., Ниязматов А.А., Зайцев Р.М., Голубцова Е.Ю., Рябикова М.А., 20132013Яковлев А.Ю., Гущина Н.Н., Ниязматов А.А., Зайцев Р.М., Голубцова Е.Ю., Рябикова М.А.Yakovlev A.Y., Gushchina N.N., Niyazmatov A.A., Zatsev R.M., Golubtsova E.Y., Ryabikova M.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.reanimatology.com/rmt/article/view/90

Цель исследования . Оценка эффективности внутривенной и ингаляционной антибактериальной терапии нозокоми-альной пневмонии, вызванной грамотрицательными бактериями, на основе определения липополисахарида (ЛПС). Материал и методы. Исследования проведены у 54 больных нозокомиальной пневмонией, ассоциированной с ИВЛ. В 1-й группе (26 пациентов) применялась традиционная деэскалационная (карбапенемы) внутривенная анти-биотикотерапия. У 28 пациентов 2-й группы использовали ингаляционную антибактериальную монотерапию препаратом ТОБИ (тобрамицин) в дозе 300 мг каждые 12 часов в течение 10—12 суток. Использование ингаляционного то-брамицина в качестве монопрепарата было обусловлено отсутствием других очагов инфекции. ЛПС определяли количественно с помощью диагностического набора МАЧ-endotox spp. теста (ГУ «НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, ООО НПФ «РОХАТ», Россия). Результаты. Первое введение антимикробного препарата сопровождается ростом артерио-венозной разницы содержания ЛПС грамотрицательных бактерий за счет повышения артериальной эндотоксемии. Заключение. Повышение содержания липополисахарида в артериальной крови после начала системной или ингаляционной антибактериальной терапии нозокомиальной пневмонии можно использовать как ранний критерий ее эффективности. Ингаляции тобрамицина приводят к достоверному росту артериальной липополисаха-ридемии по сравнению с деэскалационной терапией карбапенемами при низкой частоте побочных реакций и нежелательных явлений. Ключевые слова: нозокомиальная пневмония, липополисахарид, артерио-венозная разница, ингаляционный тобрамицин.

Objective: to evaluate the efficiency of intravenous and inhaled antibiotic therapy for nosocomial pneumonia caused by gram-negative bacteria by quantifying lipopolysaccharide (LPS). Subjects and methods. Examinations were made in 54 patients with mechanical ventilation-associated nosocomial pneumonia. Conventional de-escalating intravenous antibiotic therapy (with carbapenems) was used in Group 1 (n=26). Inhaled antibiotic monotherapy with TOBI (tobramycin) in a dose of 300 mg every 12 hours for 10—12 days was performed in Group 2 (n=28). The use of inhaled tobramycin as a monodrug was due to the absence of other infection foci. LPS was quantified using a diagnostic activated particle-method-endotox spp. kit (A. N. Bakulev Research Center of Cardiovascular Surgery, Russian Academy of Medical Sciences, OOO ROKHAT Research-and-Production Firm, Russia). Results. The first administration of the antibiotic is accompanied by a higher arteriovenous difference in the content of gram-negative bacterial LPS due to increased arterial endotoxemia. Conclusion. Elevated arterial blood LPS levels after initiation of systemic or inhaled antibiotic therapy for nosocomial pneumonia may be employed as an early criterion for its efficiency. Tobramycin inhalations give rise to a significant increase in arterial lipopolysaccharidemia as compared to de-escalation therapy with carbapenems with low rates of adverse reactions and undesirable events. Key words: nosocomial pneumonia, lipopolysaccharide, arteriovenous difference, inhaled tobramycin.

ReferencesAm. J. Respir. Crit. Care Med.Am. J. Respir. Crit. Care Med.Richards M.J., Edwards J.R., Culver D.H., Gaynes R.P.Nosocomial infections in medical ICUs in the United States. National Nosocomial Infections Surveillance System.Crit. Care Med.1999; 27 (5): 887-89 PMID: 10362409Richards M.J., Edwards J.R., Culver D.H., Gaynes R.P.Nosocomial infections in medical ICUs in the United States. National Nosocomial Infections Surveillance System.Crit. Care Med.1999; 27 (5): 887-89 PMID: 10362409СмелаяТ.В., СальниковаЛ.Е., МорозВ.В., ГолубевА.М., Заржец-кийЮ.В., РубановичА.В.Генетический полиморфизм и частота развития осложнений при пневмонии различного генеза.Общая реаниматология.2011; 7 (2): 10—17.СмелаяТ.В., СальниковаЛ.Е., МорозВ.В., ГолубевА.М., Заржец-кийЮ.В., РубановичА.В.Генетический полиморфизм и частота развития осложнений при пневмонии различного генеза.Общая реаниматология.2011; 7 (2): 10—17.Хубутия М.Ш., Шабанов А.К., Черненькая Т.В., Годков М.А., Дорф-ман А.Г.Инфекционные легочные осложнения в реанимации и интенсивной терапии у пострадавших с сочетанной травмой.Общаяреаниматология.2011; 7 (4): 24—27.Хубутия М.Ш., Шабанов А.К., Черненькая Т.В., Годков М.А., Дорф-ман А.Г.Инфекционные легочные осложнения в реанимации и интенсивной терапии у пострадавших с сочетанной травмой.Общаяреаниматология.2011; 7 (4): 24—27.Depuydt P., Myny D., Blot S.Nosocomial pneumonia: aetiology, diagnosis and treatment.Curr. Opin. Pulm. Med.2006; 12 (3): 192—197. PMID: 16582674Depuydt P., Myny D., Blot S.Nosocomial pneumonia: aetiology, diagnosis and treatment.Curr. Opin. Pulm. Med.2006; 12 (3): 192—197. PMID: 16582674Iregui M, Ward S, Sherman G., Fraser V.J., Kottef M.H.Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia.Chest.2002; 122 (1): 262-268.http://dx.doi.org/10.1378/chest.122.1.262. PMID: 12114368Iregui M, Ward S, Sherman G., Fraser V.J., Kottef M.H.Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia.Chest.2002; 122 (1): 262-268.http://dx.doi.org/10.1378/chest.122.1.262. PMID: 12114368ЧучалинА.Г., ГельфандБ.Р. (ред.).Нозокомиальная пневмония у взрослых. Российские национальные рекомендации. М.: Боргес; 2009.ЧучалинА.Г., ГельфандБ.Р. (ред.).Нозокомиальная пневмония у взрослых. Российские национальные рекомендации. М.: Боргес; 2009.Белобородов В.Б.Антибактериальная терапия пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких: путь от национальных рекомендаций до применения в отделении.Инфекциивхирургии.2011; 9 (2): 66—72.Белобородов В.Б.Антибактериальная терапия пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких: путь от национальных рекомендаций до применения в отделении.Инфекциивхирургии.2011; 9 (2): 66—72.Luna C.M., Aruj P., Niederman M.S., Garzon J., Violi D., Prignoni A., Rfos F., Baquero S., Gando S.; Grupo Argentino de Estudio de la Neumoma Asociada al Respiradorgroup.Appropriateness and delay to initiate therapy in ventilator-associated pneumonia.Eur. Respir. J.2006; 27 (1): 158-164. PMID: 16387949Luna C.M., Aruj P., Niederman M.S., Garzon J., Violi D., Prignoni A., Rfos F., Baquero S., Gando S.; Grupo Argentino de Estudio de la Neumoma Asociada al Respiradorgroup.Appropriateness and delay to initiate therapy in ventilator-associated pneumonia.Eur. Respir. J.2006; 27 (1): 158-164. PMID: 16387949Wood G.C., Boucher B.A.Aerosolized antimicrobial therapy in acutely ill patients.Pharmacotherapy.2000; 20 (2): 166—181.http://dx.doi.org/1592/phco.20.3.166.34783. PMID: 10678295Wood G.C., Boucher B.A.Aerosolized antimicrobial therapy in acutely ill patients.Pharmacotherapy.2000; 20 (2): 166—181.http://dx.doi.org/1592/phco.20.3.166.34783. PMID: 10678295Moss R.B.Long-term benefits of inhaled tobramycin in adolescent patients with cystic fibrosis.Chest.2002; 121 (1): 55—63.http://dx.doi.org/10. 1378/chest.121.1.55. PMID: 11796432Moss R.B.Long-term benefits of inhaled tobramycin in adolescent patients with cystic fibrosis.Chest.2002; 121 (1): 55—63.http://dx.doi.org/10. 1378/chest.121.1.55. PMID: 11796432Cheer S.M., Waugh J, Noble S.Inhaled tobramycin (TOBI): A review of its use in the management ofPseudomonas aeruginosainfections in patients with cystic fibrosis.Drugs.2003; 63 (22): 2501—2520.http://dx.doi.org/10.2165/00003495-200363220-00015. PMID: 14609360Cheer S.M., Waugh J, Noble S.Inhaled tobramycin (TOBI): A review of its use in the management ofPseudomonas aeruginosainfections in patients with cystic fibrosis.Drugs.2003; 63 (22): 2501—2520.http://dx.doi.org/10.2165/00003495-200363220-00015. PMID: 14609360Carcas AJ., Garcia-Satue J.L., Zapater P., Frfas-Imesta J.Tobramycin penetration into epithelial lining fluid of patients with pneumonia.Clin. Pharmacol. Ther.1999; 65 (3): 245-250.http://dx.doi.org/10.1016/S0009-9236(99)70103-7. PMID: 10096256Carcas AJ., Garcia-Satue J.L., Zapater P., Frfas-Imesta J.Tobramycin penetration into epithelial lining fluid of patients with pneumonia.Clin. Pharmacol. Ther.1999; 65 (3): 245-250.http://dx.doi.org/10.1016/S0009-9236(99)70103-7. PMID: 10096256Goldstein I., Wallet F., Nicolas-Robin A., Ferrari F., Marquette C.-H., RoubyJ.-J.Lung deposition and efficiency of nebulized amikacin duringEscherichia colipneumonia in ventilated piglets.Am. J. Respir. Crit. Care Med.2002; 166 (10): 1375-1381. PMID: 12406838Goldstein I., Wallet F., Nicolas-Robin A., Ferrari F., Marquette C.-H., RoubyJ.-J.Lung deposition and efficiency of nebulized amikacin duringEscherichia colipneumonia in ventilated piglets.Am. J. Respir. Crit. Care Med.2002; 166 (10): 1375-1381. PMID: 12406838Makhoul I.R., Merzbach D., Lichtig C., Berant M.Antibiotic treatment of experimentalPseudomonas aeruginosapneumonia in guinea pigs: comparison of aerosol and systemic administration.J. Infect. Dis.1993; 168 (5): 1296-1299. PMID: 8228367Makhoul I.R., Merzbach D., Lichtig C., Berant M.Antibiotic treatment of experimentalPseudomonas aeruginosapneumonia in guinea pigs: comparison of aerosol and systemic administration.J. Infect. Dis.1993; 168 (5): 1296-1299. PMID: 8228367Kahler D.A., Schowengerdt K.O., Fricker F.J., Mansfield M., Visner G.A., Faro A.Toxic serum trough concentrations after administration of nebulized tobramycin.Pharmacotherapy.2003; 23 (4): 543-545.http://dx.doi.org/10.1592/phco.23.4.543.32122. PMID: 12680485Kahler D.A., Schowengerdt K.O., Fricker F.J., Mansfield M., Visner G.A., Faro A.Toxic serum trough concentrations after administration of nebulized tobramycin.Pharmacotherapy.2003; 23 (4): 543-545.http://dx.doi.org/10.1592/phco.23.4.543.32122. PMID: 12680485МорозВ.В., КузовлевА.Н., ПоловниковС.Г., СтецВ.В., ВарваринВ.В.Ингаляционный тобрамицин в лечении тяжелых нозокомиальных пневмоний.Общая реаниматология.2012; 8 (2): 5—9.МорозВ.В., КузовлевА.Н., ПоловниковС.Г., СтецВ.В., ВарваринВ.В.Ингаляционный тобрамицин в лечении тяжелых нозокомиальных пневмоний.Общая реаниматология.2012; 8 (2): 5—9.Авдеев С.Н., Карчевская Н.А., Чучалин А.Г.Опыт использования ингаляционного тобрамицина при нозокомиальной пневмонии.Лечебноедело.2009; 2: 80—88.Авдеев С.Н., Карчевская Н.А., Чучалин А.Г.Опыт использования ингаляционного тобрамицина при нозокомиальной пневмонии.Лечебноедело.2009; 2: 80—88.Le Conte P., Potel G., Clementi E., Legras A., Villers D., Bironneau E., Cousson J., Baron D.Administration of tobramycin aerosols in patients with nosocomial pneumonia: a preliminary study.Presse Med.2000; 29 (2): 76-78. PMID: 10682031Le Conte P., Potel G., Clementi E., Legras A., Villers D., Bironneau E., Cousson J., Baron D.Administration of tobramycin aerosols in patients with nosocomial pneumonia: a preliminary study.Presse Med.2000; 29 (2): 76-78. PMID: 10682031Hallal A., Cohn S.M., Namias N., Habib F., Baracco G., Manning R.J., Crookes B., Schulman C.I.Aerosolized tobramycin in the treatment of ventilator-associated pneumonia: a pilot study.Surg. Infect. (Larchmt).2007; 8 (1): 73—82.http://dx.doi.org/10.1089/sur.2006.051. PMID: 17381399Hallal A., Cohn S.M., Namias N., Habib F., Baracco G., Manning R.J., Crookes B., Schulman C.I.Aerosolized tobramycin in the treatment of ventilator-associated pneumonia: a pilot study.Surg. Infect. (Larchmt).2007; 8 (1): 73—82.http://dx.doi.org/10.1089/sur.2006.051. PMID: 17381399Ghannam D.E., Rodriguez G.H., Raad I.I., Safdar A.Inhaled aminogly-cosides in cancer patients with ventilator-associated Gram-negative bacterial pneumonia: safety and feasibility in the era of escalating drug resistance.Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.2009; 28 (3): 253—259.http://dx.doi.org/10.1007/s10096-008-0620-5. PMID: 18752007Ghannam D.E., Rodriguez G.H., Raad I.I., Safdar A.Inhaled aminogly-cosides in cancer patients with ventilator-associated Gram-negative bacterial pneumonia: safety and feasibility in the era of escalating drug resistance.Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.2009; 28 (3): 253—259.http://dx.doi.org/10.1007/s10096-008-0620-5. PMID: 18752007Mohr A.M., Sifri Z.C., Horng H.S., Sadek R., Savetamal A., Hauser C.J., Livingston D.H.Use of aerosolized aminoglycosides in the treatment of gram-negative ventilator-associated pneumonia.Surg. Infect. (Larchmt).2007; 8 (3): 349—357.http://dx.doi.org/10.1089/sur.2006.041. PMID: 17635058Mohr A.M., Sifri Z.C., Horng H.S., Sadek R., Savetamal A., Hauser C.J., Livingston D.H.Use of aerosolized aminoglycosides in the treatment of gram-negative ventilator-associated pneumonia.Surg. Infect. (Larchmt).2007; 8 (3): 349—357.http://dx.doi.org/10.1089/sur.2006.041. PMID: 17635058McCall C.Y., Spruill W.J., Wade W.E.The use of aerosolized tobramycin in the treatment of a resistant pseudomonal pneumonia.Ther. Drug Monit.1989; 11 (6): 692-695. PMID: 2595751McCall C.Y., Spruill W.J., Wade W.E.The use of aerosolized tobramycin in the treatment of a resistant pseudomonal pneumonia.Ther. Drug Monit.1989; 11 (6): 692-695. PMID: 2595751Chastre J., Wolff M., Fagon J.Y., Chevret S., Thomas F., Wermert D., Clementi E., Gonzalez J., Jusserand D., Asfar P., Perrin D., Fieux F., Aubas S.; PneumA Trial Group.Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults.JAMA.2003; 290 (19): 2588-2598.http://dx.doi.org/10.1001/jama.290.19.2588. PMID: 14625336Chastre J., Wolff M., Fagon J.Y., Chevret S., Thomas F., Wermert D., Clementi E., Gonzalez J., Jusserand D., Asfar P., Perrin D., Fieux F., Aubas S.; PneumA Trial Group.Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults.JAMA.2003; 290 (19): 2588-2598.http://dx.doi.org/10.1001/jama.290.19.2588. PMID: 14625336Белобородов В.Б.Практические рекомендации по диагностике и лечению нозокомиальной пневмонии: что нового?Инфекции и антимикробная терапия.2005; 2: 60—66.Белобородов В.Б.Практические рекомендации по диагностике и лечению нозокомиальной пневмонии: что нового?Инфекции и антимикробная терапия.2005; 2: 60—66.Хайруллина Р.М., Мавзютов А.Р., Фазлыева Р.М., Акбашева А.О., Кузов-кина О.З.Состояние антиэндотоксиновой защиты при внебольничной пневмонии.Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол.2010; 4: 65—71.Хайруллина Р.М., Мавзютов А.Р., Фазлыева Р.М., Акбашева А.О., Кузов-кина О.З.Состояние антиэндотоксиновой защиты при внебольничной пневмонии.Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол.2010; 4: 65—71.Маткевич В.А., Лужников Е.А., Ильяшенко К.К., Петров С.Н., Никулина В.П., Евдокимова Н.В.Влияние кишечного лаважа на развитие пневмонии у больных с острыми отравлениями психофармакологическими средствами.Общаяреаниматология.2011; 7 (2): 20—24.Маткевич В.А., Лужников Е.А., Ильяшенко К.К., Петров С.Н., Никулина В.П., Евдокимова Н.В.Влияние кишечного лаважа на развитие пневмонии у больных с острыми отравлениями психофармакологическими средствами.Общаяреаниматология.2011; 7 (2): 20—24.Grotta M.B., Etchebere E.C., Ribeiro A.F., Romanato J., Ribeiro M.A., Ribeiro J.D.Pulmonary deposition of inhaled tobramycin prior to and after respiratory therapy and use of inhaled albuterol in cystic fibrosis patients colonized withPseudomonas aeruginosa.J. Bras. Pneumol.2009; 35 (1): 35—43. PMID: 19219329Grotta M.B., Etchebere E.C., Ribeiro A.F., Romanato J., Ribeiro M.A., Ribeiro J.D.Pulmonary deposition of inhaled tobramycin prior to and after respiratory therapy and use of inhaled albuterol in cystic fibrosis patients colonized withPseudomonas aeruginosa.J. Bras. Pneumol.2009; 35 (1): 35—43. PMID: 19219329Маянский А.Н.Микробиология для врачей. Нижний Новгород: НГМА; 1999: 127.Маянский А.Н.Микробиология для врачей. Нижний Новгород: НГМА; 1999: 127.Яковлев В.П., Яковлев С.В., Александрова И.А.Рациональная антимикробная терапия. М.: Литтерра; 2007: 783.Яковлев В.П., Яковлев С.В., Александрова И.А.Рациональная антимикробная терапия. М.: Литтерра; 2007: 783.Palmer L.B., Smaldone G.C., Simon S.R., O’Riordan T.G., Cuccia A.Aerosolized antibiotics in mechanically ventilated patients: delivery and response.Crit. Care Med.1998; 26 (1): 31-39.http://dx.doi.org/10.1097/00003246-199801000-00013. PMID: 9428540Palmer L.B., Smaldone G.C., Simon S.R., O’Riordan T.G., Cuccia A.Aerosolized antibiotics in mechanically ventilated patients: delivery and response.Crit. Care Med.1998; 26 (1): 31-39.http://dx.doi.org/10.1097/00003246-199801000-00013. PMID: 9428540Goldstein I., Chastre J., Rouby J.J.Novel and innovative strategies to treat ventilator-associated pneumonia: optimizing the duration of therapy and nebulizing antimicrobial agents.Semin. Respir. Crit. Care Med.2006; 27 (1): 82-91.http://dx.doi.org/10.1055/s-2006-933676. PMID: 16508884Goldstein I., Chastre J., Rouby J.J.Novel and innovative strategies to treat ventilator-associated pneumonia: optimizing the duration of therapy and nebulizing antimicrobial agents.Semin. Respir. Crit. Care Med.2006; 27 (1): 82-91.http://dx.doi.org/10.1055/s-2006-933676. PMID: 16508884ConradDJ.The clinical use of aerosolized antibiotics.Clin. Pulm. Med.2003; 10 (4): 201—220.http://dx.doi.org/10.1097/01.cpm.0000080903.11193.e9.ConradDJ.The clinical use of aerosolized antibiotics.Clin. Pulm. Med.2003; 10 (4): 201—220.http://dx.doi.org/10.1097/01.cpm.0000080903.11193.e9.Geller D.E., Pitlick W.H., Nardella P.A., Tracewell W.G., Ramsey B.W.Pharmacokinetics and bioavailability of aerosolized tobramycin in cystic fibrosis.Chest.2002; 122 (1): 219-226.http://dx.doi.org/10.1378/chest.122.1.219. PMID: 12114362Geller D.E., Pitlick W.H., Nardella P.A., Tracewell W.G., Ramsey B.W.Pharmacokinetics and bioavailability of aerosolized tobramycin in cystic fibrosis.Chest.2002; 122 (1): 219-226.http://dx.doi.org/10.1378/chest.122.1.219. PMID: 12114362Le Conte P., Potel G., Peltier P., Horeau D., Caillon J., Juvin M.E., Kergueris M.F., Bugnon D., Baron D.Lung distribution and pharmacokinetics of aerosolized tobramycin.Am. Rev. Respir. Dis.1993; 147 (5): 1279—1282.http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm/147.5.1279. PMID: 8484643Le Conte P., Potel G., Peltier P., Horeau D., Caillon J., Juvin M.E., Kergueris M.F., Bugnon D., Baron D.Lung distribution and pharmacokinetics of aerosolized tobramycin.Am. Rev. Respir. Dis.1993; 147 (5): 1279—1282.http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm/147.5.1279. PMID: 8484643Ramsey B.W., Pepe M.S., Quan J.M., Otto K.L., Montgomery A.B., Williams-Warren J., Vasiljev K.M., Borowitz D., Bowman C.M., Marshall B.C., Marshall S., Smith A.L.Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis.N. Engl. J. Med.1999; 340 (1): 23-30.http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199901073400104. PMID: 9878641Ramsey B.W., Pepe M.S., Quan J.M., Otto K.L., Montgomery A.B., Williams-Warren J., Vasiljev K.M., Borowitz D., Bowman C.M., Marshall B.C., Marshall S., Smith A.L.Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis.N. Engl. J. Med.1999; 340 (1): 23-30.http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199901073400104. PMID: 9878641Touw DJ., Jacobs F.A., Brimicombe R.W., Heijerman H.G., Bakker W., Briemer D.D.Pharmacokinetics of aerosolized tobramycin in adult patients with cystic fibrosis.Antimicrob. Agents Chemother.1997; 41 (1): 184-187. PMID: 8980777Touw DJ., Jacobs F.A., Brimicombe R.W., Heijerman H.G., Bakker W., Briemer D.D.Pharmacokinetics of aerosolized tobramycin in adult patients with cystic fibrosis.Antimicrob. Agents Chemother.1997; 41 (1): 184-187. PMID: 8980777

The authors declare that there are no conflicts of interest present.