Морфологические и функциональные изменения сердечно-сосудистой системы при остром отравлении клозапином (экспериментальное исследование)

Цель исследования. Оценить влияние сублетальной дозы клозапина на функциональные и морфологические параметры сердечно-сосудистой системы крысы через 4 ч после введения препарата.

Материалы и методы. Эксперименты выполнили на крысах-самцах линии Wistar весом 200–250 г (n=14). I группе энтерально через зонд под общей анестезией севофлюраном вводили раствор NaCl 0,9%, II группе — клозапин в дозе 150 мг/кг в растворе NaCl 0,9%, III группе — клозапин в дозе 150 мг/кг в растворе 40% спирта этилового. Через 4 ч после введения препарата оценивали артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС), микроциркуляцию в коже методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ), интенсивность флуоресценции коферментов НАДН, ФАД. После эвтаназии проводили аутопсию с забором внутренних органов крыс для морфологического исследования. Далее изготавливали парафиновые срезы сердец с последующей окраской гематоксилином и эозином, которые исследовали с помощью светового микроскопа.

Результаты. В обеих группах с введением клозапина АД и кровоток в коже были ниже, чем в контроле: АД в группе I — на 12% , в группе II — на 15%; кровоток — на 48 и 37%, соответственно. По исследуемым показателям микроциркуляции существенных различий между группами не наблюдали. Выявили повышенную интенсивность флюоресценции кофермента НАДН в коже в группах с введением клозапина по сравнению с контролем (в 2,3 раза в группе I и в 1,9 раза в группе II). При гистологическом исследовании сердец животных, получавших клозапин, выявили неравномерное кровенаполнение, эритроцитарные сладжи, мелкоочаговые кровоизлияния, перпендикулярную базальной мембране ориентацию ядер эндотелиоцитов, неравномерную окраску миокарда с гиперэозинофильными участками, фрагментацию и волнообразную деформацию мышечных волокон.

Заключение. При остром отравлении клозапином в сердце выявляются морфологические признаки нарушения кровообращения и повреждения миокарда, что сопровождается развитием дисфункции миокарда с артериальной гипотензией и снижением периферического кровотока, а также нарушениями окислительного метаболизма в периферических тканях.

1. Green A., Tohen M., Patel J.K., Banov M., DuRand C., Berman I., Chang H., Zarate C., Posener J., Lee H., Dawson R., Richards C., Cole J.O., Schatzberg A.F. Clozapine in the treatment of refractory psychotic mania. Am. J. Psychiatry. 2000; 157 (6): 982–986. DOI: 10.1176/appi.ajp.157.6.982. PMID: 10831480

2. Точилов В.А., Кушнир О.Н. Клозапин – препарат выбора для лечения больных с острыми психозами. Социальная и клин. психиатрия. 2011; 21 (2): 37–42.

3. Шигеев С.В. Иванова Н.А. Иванов С.В. Отравления клозапином: теоретические аспекты и судебно-медицинская оценка. Судебно-медицинская экспертиза. 2013; 6: 41–46.

4. Слюндин Д.Г., Ливанов А.С., Анучин В.В., Меркин А.Г., Бобринская И.Т., Тутова Е.В. Особенности психопатологических проявлений при криминальных отравлениях клозапином. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2010; 3: 57–63.

5. Flanagan R.J., Spencer E.P., Morgan P.E., Barnes T.R., Dunk L. Suspected clozapine poisoning in the UK/Eire, 1992—2003. Forens Sci Int. 2005; 155: 2–3: 91–99. DOI: 10.1016/j.forsciint.2004.10.024. PMID: 16226146

6. Слюндин Д.Г., Ливанов А.С., Анучин В.В., Бобринская И.Г., Гутова Е.В. Криминальные отравления клозапином. Анестезиология и реаниматология. 2007; 4: 61–64. PMID:17929492.

7. Khan A.A., Ashraf A., Baker D., Al-Omary M.S., Savage L., Ekmejian A., Singh R.S.H., Brienesse S., Majeed T., Gordon T., Drinkwater V., Collins N.J. Clozapine and incidence of myocarditis and sudden death — long term Australian experience. Int. J. Cardiol. 2017; 238: 136–139. DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.03.013. PMID: 28343762

8. Katta N., Balla S., Aggarwal K. Clozapine-induced hypersensitivity myocarditis presenting as sudden cardiac death. Autops. Case Rep. 2016; 6 (4): 9–13. DOI: 10.4322/acr.2016.054. PMID: 28210568

9. Longhi S., Heres S. Clozapine-induced, dilated cardiomyopathy: a case report. BMC Res. Notes. 2017; 10 (1): 338. DOI: 10.1186/s131040172679-5. PMID: 28750684

10. Woloszyn E., Whig N., Trigoboff E., Grace J.J. Cardiac arrest with clozapine and olanzapine: revealing long QT syndrome. Clin. Schizophr. Relat. Psychoses. 2016. [Epub. ahead of print]. DOI: 10.3371/CSRP.WOWH.112316. PMID: 27996317

11. Barry A.R., Windram J.D., Graham M.M. Clozapine-associated myocarditis: case report and literature review. Can. J. Hosp. Pharm. 2015; 68 (5): 427–429. DOI: 10.4212/cjhp.v68i5.1493. PMID: 26478592

12. Abdel-Wahab B.A., Metwally M.E. Clozapine-induced cardiotoxicity: role of oxidative stress, tumour necrosis factor alpha and NF-κβ. Cardiovasc. Toxicol. 2015; 15 (4): 355–365. DOI: 10.1007/s12012-0149304-9. PMID: 25539628

13. Abdel-Wahab B.A., Metwally M.E. Clozapine-induced cardiotoxicity in rats: involvement of tumour necrosis factor alpha, NF-�βand caspase3. Toxicol. Rep. 2014; 1: 1213–1223. DOI: 10.1016/j.toxrep.2014.11.012. PMID: 28962331

14. Williams D.P., O’Donnell C.J., Maggs J.L., Leeder J.S., Uetrecht J., Pirmohamed M., Park B.K. Bioactivation of clozapine by murine cardiac tissue in vivo and in vitro. Chem. Res. Toxicol. 2003; 16 (10): 1359–1364. DOI: 10.1021/tx034035z. PMID: 14565776

15. Ishiyama S., Hiroe M., Nishikawa T., Abe S., Shimojo T., Ito H., Ozasa S., Yamakawa K., Matsuzaki M., Mohammed M.U., Nakazawa H., Kasajima T., Marumo F. Nitric oxide contributes to the progression of myocardial damage in experimental autoimmune myocarditis in rats. Circulation. 1997; 95 (2): 489–496. DOI: 10.1161/01.CIR.95.2.489. PMID: 9008468

16. Lee S.Y., Kim Y.J., Kim K.T., Choe H., Jo S.H. Blockade of HERG human K+ channels and IKr of guinea-pig cardiomyocytes by the antipsychotic drug clozapine. Br. J. Pharmacol. 2006; 148 (4): 499–509. DOI: 10.1038/sj.bjp.0706744. PMID: 16633353

17. Raheja H., Namana V., Chopra K., Sinha A., Gupta S.S., Kamholz S., Moskovits N., Shani J., Hollander G. Electrocardiogram Changes with Acute Alcohol Intoxication: A Systematic Review. Open Cardiovasc Med J. 2018; 12: 1–6. DOI: 10.2174/1874192401812010001. PMID: 29541259

18. Зороастров О.М. Особенности танатогенеза при смерти от острой интоксикации этанолом. Вестник судебной медицины. 2016; 3: 42–44.

19. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и совета европейского союза по охране животных, используемых в научных целях. Санкт-Петербург: Rus-LASA НП «Объединение специалистов по работе с лабораторными животными» Рабочая группа по переводам и изданию тематической литературы; 2012: 48.

20. Рыжков И.А., Заржецкий Ю.В. Влияние циркуляторной и гемической гипоксии на микроциркуляцию в коже. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2018; 17 (2): 64–70. DOI: 10.24884/1682-6655-2018-17-2-64-70

21. Рыжков И.А., Заржецкий Ю.В., Новодержкина И.С. Сравнительные аспекты регуляции кожной и мозговой микроциркуляции при острой кровопотере. Общая реаниматология. 2017; 13 (6): 18–27. DOI: 10.15360/1813-9779-2017-6-18-27

22. Mayevsky A., Rogatsky G.G. Mitochondrial function in vivo evaluated by NADH fluorescence: from animal models to human studies. Am J Physiol Cell Physiol. 2007; 292 (2): 615–640. PMID: 16943239. DOI: 10.1152/ajpcell.00249.2006

23. Крупаткин А.И., Сидоров В.В. Функциональная диагностика состояния микроциркуляторно-тканевых систем: Колебания, информация, нелинейность (Руководство для врачей). М.: Книжный дом «ЛИБРОКОМ»; 2013: 496. ISBN 978-5-9710-3329-5