Биомаркеры повреждения структур аэрогематического барьера при COVID-19

Поиск чувствительных и специфичных маркеров, позволяющих своевременно выявить пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 с высоким риском смерти, является обязательным условием для обеспечения их своевременного лечения.

Цель исследования — оценка ассоциации молекулярных биомаркеров повреждения структур аэрогематического барьера (сурфактантные белки SP-A и SP-D и белок клеток Клара CC16) с исходом заболевания пациентов с COVID-19.

Материалы и методы. Выборку из 109 человек ретроспективно разделили на две группы; 1-ю группу составили пациенты, выписанные из ОРИТ в удовлетворительном состоянии (и=90), 2-ю группу сформировали из пациентов с летальным исходом (и=19). Ассоциацию исхода заболевания и содержания SP-A, SP-D и CC16 в сыворотке крови, клинических и лабораторных данных выявляли с учетом дня забора биоматериала с момента появления первых симптомов COVID-19.

Результаты. У пациентов с летальным исходом по сравнению с пациентами, выписанными из ОРИТ в удовлетворительном состоянии, установили повышенную концентрацию SP-A с 1-х по 10-е сутки и сниженную — CC16 с 11-х по 20-е сутки появления первых симптомов, для SP-D — статистически значимых различий не обнаружили.

Заключение. По результатам настоящего исследования сурфактантный белок SP-A и белок клеток Клара CC16 ассоциированы с летальным исходом от COVID-19.

1. Mason R.J. Pathogenesis of COVID-19 from a cell biology perspective. Eur Respir J. 2020; 55(4):2000607. DOI: 10.1183/13993003.00607-2020. PMID: 32269085

2. Zhang G., Hu C., Luo L., Fang F., Chen Y., Li J., Peng Z., Pan H. Clinical features and short-term outcomes of 221 patients with COVID-19 in Wuhan, China. J Clin Virol. 2020; 127:104364. DOI: 10.1016/j.jcv.2020.104364. PMID: 32311650

3. Ciceri F., Castagna A., Rovere-Querini P., De Cobelli F., Ruggeri A., Galli L., Conte C., De Lorenzo R., Poli A., Ambrosio A., Signorelli C., Bossi E., Fazio M., Tresoldi C., Colombo S., Monti G., Fominskiy E., Franchini S., Spessot M., Martinenghi C., Carlucci M., Beretta L., Scandroglio A.M., Clementi M., Locatelli M., Tresoldi M., Scarpellini P. Martino G., Bosi E., Dagna L., Lazzarin A., Landoni G., Zangrillo A. Early predictors of clinical outcomes of COVID-19 outbreak in Milan, Italy. Clin Immunol. 2020; 217:108509. DOI: 10.1016/j.clim.2020.108509. PMID: 32535188

4. Grasselli G., Zangrillo A., Zanella A., Antonelli M., Cabrini L., Castelli A., Cereda D., Coluccello A., Foti G., Fumagalli R., Iotti G., Latronico N., Lorini L., Merler S., Natalini G., Piatti A., Ranieri M.V., Scandroglio A.M., Storti E., Cecconi M., Pesenti A; COVID-19 Lombardy ICU Network. Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy. JAMA. 2020; 323(16):1574-1581. DOI: 10.1001/jama.2020.5394. PMID: 32250385

5. Rothan H.A., Byrareddy S.N. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak. J Autoimmun. 2020;109:102433. DOI: 10.1016/j.jaut.2020.102433. PMID: 32113704

6. Забозлаев Ф.Г., Кравченко Э.В., Галлямова А.Р., Летуновский Н.Н. Патологическая анатомия легких при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Предварительный анализ аутопсийных исследований. Клиническая практика. 2020; 11(2):21-37. DOI: 10.17816/clinpract34849.

7. Белобородова Н.В., Зуев Е.В., Замятин М.Н., Гусаров В.Г. Этиотропная терапия COVID-19: критический анализ и перспективы. Общая реаниматология. 2020; 16 (6): 65–90. DOI: 10.15360/1813-9779-2020-4-0-1.

8. Struyf T., Deeks J.J., Dinnes J., Takwoingi Y., Davenport C., Leeflang M.M., Spijker R., Hooft L., Emperador D., Dittrich S., Domen J., Horn S.R.A., Van den Bruel A; Cochrane COVID-19 Diagnostic Test Accuracy Group. Signs and symptoms to determine if a patient presenting in primary care or hospital outpatient settings has COVID-19 disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020; 7(7):CD013665. DOI: 10.1002/14651858.CD013665. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2021; 2:CD013665. PMID: 32633856

9. Li X., Xu S., Yu M., Wang K., Tao Y., Zhou Y., Shi J., Zhou M., Wu B., Yang Z., Zhang C., Yue J., Zhang Z., Renz H., Liu X., Xie J., Xie M., Zhao J. Risk factors for severity and mortality in adult COVID-19 inpatients in Wuhan. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(1):110-118. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.04.006. PMID: 32294485

10. Nardelli P., Landoni G. COVID-19-Related Thromboinflammatory Status: MicroCLOTS and Beyond. Obshchaya Reanimatologiya= General Reanimatology. 2020; 16 (3): 14–15. DOI: 10.15360/1813-9779-2020-3-0-2

11. Han S., Mallampalli R.K. The Role of Surfactant in Lung Disease and Host Defense against Pulmonary Infections. Ann Am Thorac Soc. 2015; 12(5):765-774. DOI:10.1513/AnnalsATS.201411-507FR. PMID: 25742123

12. Takano H. Pulmonary surfactant itself must be a strong defender against SARS-CoV2. Med Hypotheses. 2020; 144:110020. DOI:10.1016/j.mehy.2020.110020. PMID: 32590326

13. Naha N, Muhamed JCJ, Pagdhune A, Sarkar B, Sarkar K. Club cell protein 16 as a biomarker for early detection of silicosis. Indian J Med Res. 2020;151(4):319-325. DOI:10.4103/ijmr.IJMR_1799_18. PMID: 32461395

14. Almuntashiri S, Zhu Y, Han Y, Wang X, Somanath PR, Zhang D. Club Cell Secreted Protein CC16: Potential Applications in Prognosis and Therapy for Pulmonary Diseases. J Clin Med. 2020; 9(12):4039. DOI:10.3390/jcm9124039. PMID: 33327505

15. Кузовлев А.Н., Мороз В.В. Нозокомиальная пневмония — принципы ранней диагностики и профилактики. Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2019;2:40–7. DOI: 10.21320/1818-474X-2019-2-40-47.

16. Hasegawa Y., Takahashi M., Ariki S., Asakawa D., Tajiri M., Wada Y., Yamaguchi Y., Nishitani C., Takamiya R., Saito A., Uehara Y., Hashimoto J., Kurimura Y., Takahashi H., Kuroki Y. Surfactant protein D suppresses lung cancer progression by downregulation of epidermal growth factor signaling. Oncogene. 2015; 34(7):838-45. DOI: 10.1038/onc.2014.20. PMID: 24608429

17. Yoshikawa T., Otsuka M., Chiba H, Ikeda K, Mori Y, Umeda Y, Nishikiori H, Kuronuma K, Takahashi H. Surfactant protein A as a biomarker of outcomes of antifibrotic drug therapy in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. BMC Pulm Med. 2020 Jan 31;20(1):27. DOI: 10.1186/s12890-020-1060-y. Erratum in: BMC Pulm Med. 2020 May 7;20(1):131. PMID: 32005219

18. Кузовлев А.Н., Мороз В.В., Голубев А.М., Половников С.Г., Смелая Т.В. Диагностика острого респираторного дистресс-синдрома при нозокомиальной пневмонии. Общая реаниматология. 2009;5(6):5. DOI: 10.15360/1813-9779-2009-6-5.

19. Gallo Marin B., Aghagoli G., Lavine K., Yang L., Siff E.J., Chiang S.S., SalazarMather T.P., Dumenco L., Savaria M.C., Aung S.N., Flanigan T., Michelow I.C. Predictors of COVID-19 severity: A literature review. Rev Med Virol. 2021; 31(1):1-10. DOI: 10.1002/rmv.2146. PMID: 32845042

20. Chen X., Peng F., Zhou X., Zhu J., Chen X., Gong Y., Shupeng W., Niu W. Predicting severe or critical symptoms in hospitalized patients with COVID-19 from Yichang, China. Aging (Albany NY). 2020; 13(2):1608-1619. DOI: 10.18632/aging.202261. PMID: 33318316

21. Kermali M., Khalsa R.K., Pillai K., Ismail Z., Harky A. The role of biomarkers in diagnosis of COVID-19 - A systematic review. Life Sci. 2020; 254:117788. DOI:10.1016/j.lfs.2020.117788. PMID: 32475810

22. Henry B.M., de Oliveira M.H.S., Benoit S., Plebani M., Lippi G. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin Chem Lab Med. 2020; 58(7):1021-1028. DOI: 10.1515/cclm-2020-0369. PMID: 32286245

23. Zheng Z., Peng F., Xu B., Zhao J., Liu H., Peng J., Li Q., Jiang C., Zhou Y., Liu S., Ye C., Zhang P., Xing Y., Guo H., Tang W. Risk factors of critical & mortal COVID-19 cases: A systematic literature review and meta-analysis. J Infect. 2020; 81(2):e16-e25. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.04.021. PMID: 32335169

24. Williamson E.J., Walker A.J., Bhaskaran K., Bacon S., Bates C., Morton C.E., Curtis H.J., Mehrkar A., Evans D., Inglesby P., Cockburn J., McDonald H.I., MacKenna B., Tomlinson L., Douglas I.J., Rentsch C.T., Mathur R., Wong A.Y.S., Grieve R., Harrison D., Forbes H., Schultze A., Croker R., Parry J., Hester F., Harper S., Perera R., Evans S.J.W., Smeeth L., Goldacre B. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature. 2020; 584(7821):430-436. DOI: 10.1038/s41586-020-2521-4. PMID: 32640463

25. Foy B.H., Carlson J.C.T., Reinertsen E., Padros I Valls R., Pallares Lopez R., Palanques-Tost E., Mow C., Westover M.B., Aguirre A.D., Higgins J.M. Association of Red Blood Cell Distribution Width With Mortality Risk in Hospitalized Adults With SARS-CoV-2 Infection. JAMA Netw Open. 2020; 3(9):e2022058. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.22058. PMID: 32965501

26. Zhong Q., Peng J. Mean platelet volume/platelet count ratio predicts severe pneumonia of COVID-19. J Clin Lab Anal. 2021; 35(1):e23607. DOI: 10.1002/jcla.23607. PMID: 33128497

27. Ozen M., Yilmaz A., Cakmak V., Beyoglu R., Oskay A., Seyit M., Senol H. D-Dimer as a potential biomarker for disease severity in COVID-19. Am J Emerg Med. 2021; 40:55-59. DOI: 10.1016/j.ajem.2020.12.023. PMID: 33348224

28. Lin J., Yan H., Chen H., He C., Lin C., He H., Zhang S., Shi S., Lin K. COVID-19 and coagulation dysfunction in adults: A systematic review and meta-analysis. J Med Virol. 2021; 93(2):934-944. DOI: 10.1002/jmv.26346. PMID: 32706426

29. Liu Y., Du X., Chen J., Jin Y., Peng L., Wang H.H.X., Luo M., Chen L., Zhao Y. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as an independent risk factor for mortality in hospitalized patients with COVID-19. J Infect. 2020;81(1):e6-e12. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.04.002. PMID: 32283162

30. Kalemci S., Sarıhan A., Zeybek A. Association between NLR and COVID-19. Int Immunopharmacol. 2020; 88:106917. DOI: 10.1016/j.intimp.2020.106917. PMID: 32889243

31. Qin C., Zhou L., Hu Z., Zhang S., Yang S., Tao Y., Xie C., Ma K., Shang K., Wang W., Tian D.S. Dysregulation of Immune Response in Patients With Coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020; 71(15):762-768. DOI: 10.1093/cid/ciaa248. PMID: 32161940

32. Yang A.P., Liu J.P., Tao W.Q., Li H.M. The diagnostic and predictive role of NLR, dNLR and PLR in COVID-19 patients. Int Immunopharmacol. 2020; 84:106504. DOI: 10.1016/j.intimp.2020.106504. PMID: 32304994

33. Попов Д.А., Боровкова У.Л., Рыбка М.М., Рамненок Т.В., Голухова Е.З. Прогностическая ценность проадреномедуллина при COVID-19. Анестезиология и реаниматология. 2020;(6-2):6-12. DOI: 10.17116/anaesthesiology20200626.

34. Bertsimas D., Lukin G., Mingardi L., Nohadani O., Orfanoudaki A., Stellato B., Wiberg H., Gonzalez-Garcia S., Parra-Calderón C.L., Robinson K., Schneider M., Stein B., Estirado A., Beccara L., Canino R., Dal Bello M., Pezzetti F., Pan A.; Hellenic COVID-19 Study Group. COVID-19 mortality risk assessment: An international multicenter study. PLoS One. 2020; 15(12):e0243262. DOI: 10.1371/journal.pone.0243262. PMID: 33296405

35. Ghayda R.A., Lee J., Lee J.Y., Kim D.K., Lee K.H., Hong S.H., Han Y.J., Kim J.S., Yang J.W., Kronbichler A., Smith L., Koyanagi A., Jacob L., Shin J.I. Correlations of Clinical and Laboratory Characteristics of COVID-19: A Systematic Review and MetaAnalysis. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(14):5026. DOI: 10.3390/ijerph17145026. PMID: 32668763

36. Vieira F., Kung J.W., Bhatti F. Structure, genetics and function of the pulmonary associated surfactant proteins A and D: The extra-pulmonary role of these C type lectins. Ann Anat. 2017; 211:184-201. DOI:10.1016/j.aanat.2017.03.002

37. Харламова О.С., Николаев К.Ю., Рагино Ю.И., Воевода М.И. Ассоциация белков сурфактанта SP-A и SP-D с тяжестью внебольничной пневмонии. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2020; 9(3):348–355. DOI: 10.23934/2223-9022-2020-9-3-348-355.

38. Мороз В.В., Голубев А.М., Кузовлев А.Н., Писарев В.М., Шабанов А.К., Голубев М.А. Сурфактантный протеин D — биомаркер острого респираторного дистресссиндрома. Общая реаниматология. 2013;9(4):11. DOI: 10.15360/1813-9779-2013-4-11

39. Мороз В.В., Голубев А.М., Кузовлев А.Н., Писарев В.М., Половников С.Г., Шабанов А.К., Голубев М.А. Сурфактантный протеин А (SP-A) — прогностический молекулярный биомаркер при остром респираторном дистресс-синдроме. Общая реаниматология. 2013;9(3):5. DOI: 10.15360/1813-9779-2013-3-5

40. Dahmer M.K., Flori H., Sapru A., Kohne J., Weeks H.M., Curley M.A.Q., Matthay M.A., Quasney M.W.; BALI and RESTORE Study Investigators and Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investigators (PALISI) Network. Surfactant Protein D Is Associated With Severe Pediatric ARDS, Prolonged Ventilation, and Death in Children With Acute Respiratory Failure. Chest. 2020; 158(3):1027-1035. DOI: 10.1016/j.chest.2020.03.041. PMID: 32275979

41. Jensen J.S., Itenov T.S., Thormar K.M., Hein L., Mohr T.T., Andersen M.H., Løken J., Tousi H., Lundgren B., Boesen H.C., Johansen M.E., Ostrowski S.R., Johansson P.I., Grarup J., Vestbo J., Lundgren J.D.; Procalcitonin And Survival Study (PASS) Group. Prediction of non-recovery from ventilator-demanding acute respiratory failure, ARDS and death using lung damage biomarkers: data from a 1200-patient critical care randomized trial. Ann Intensive Care. 2016; 6(1):114. DOI: 10.1186/s13613-016-0212-y. PMID: 27873291

42. Nayak A., Dodagatta-Marri E., Tsolaki A.G., Kishore U. An Insight into the Diverse Roles of Surfactant Proteins, SP-A and SP-D in Innate and Adaptive Immunity. Front Immunol. 2012;3:131. DOI:10.3389/fimmu.2012.00131. PMID: 22701116

43. Al-Qahtani A.A., Murugaiah V., Bashir H.A., Pathan A.A., Abozaid S.M., Makarov E., Nal-Rogier B., Kishore U., Al-Ahdal M.N. Full-length human surfactant protein A inhibits influenza A virus infection of A549 lung epithelial cells: A recombinant form containing neck and lectin domains promotes infectivity. Immunobiology. 2019; 224(3):408-418. DOI: 10.1016/j.imbio.2019.02.006. PMID: 30954271

44. Harrod K.S., Trapnell B.C., Otake K., Korfhagen T.R., Whitsett J.A. SP-A enhances viral clearance and inhibits inflammation after pulmonary adenoviral infection. Am J Physiol. 1999; 277(3):L580-8. DOI: 10.1152/ajplung.1999.277.3.L580. PMID: 10484466

45. van Iwaarden J.F., van Strijp J.A., Visser H., Haagsman H.P., Verhoef J., van Golde L.M. Binding of surfactant protein A (SP-A) to herpes simplex virus type 1-infected cells is mediated by the carbohydrate moiety of SP-A. J Biol Chem. 1992; 267(35):25039-43. PMID: 1334078

46. Broeckaert F., Bernard A.. Clara cell secretory protein (CC16): characteristics and perspectives as lung peripheral biomarker. Clin Exp Allergy. 2000; 30(4):469-75. DOI: 10.1046/j.1365-2222.2000.00760.x. PMID: 107188430

47. Determann R.M., Millo J.L., Waddy S., Lutter R., Garrard C.S., Schultz M.J. Plasma CC16 levels are associated with development of ALI/ARDS in patients with ventilatorassociated pneumonia: a retrospective observational study. BMC Pulm Med. 2009; 9:49. DOI:10.1186/1471-2466-9-49

48. Lin J, Zhang W, Wang L, Tian F. Diagnostic and prognostic values of Club cell protein 16 (CC16) in critical care patients with acute respiratory distress syndrome. J Clin Lab Anal. 2018; 32(2): e22262. DOI: 10.1002/jcla.22262. PMID: 28548310

49. Johansson S., Kristjánsson S., Bjarnarson S.P., Wennergren G., Rudin A. Clara cell protein 16 (CC16) serum levels in infants during respiratory syncytial virus infection. Acta Paediatr. 2009; 98(3):579-81. DOI: 10.1111/j.1651-2227.2008.01083.x. PMID: 18976364

50. Leth-Larsen R., Zhong F., Chow V.T., Holmskov U., Lu J. The SARS coronavirus spike glycoprotein is selectively recognized by lung surfactant protein D and activates macrophages. Immunobiology. 2007; 212(3):201-11. DOI: 10.1016/j.imbio.2006.12.001. PMID: 17412287

51. Kerget B., Kerget F., Koçak A.O., Kızıltunç A., Araz Ö., Uçar E.Y., Akgün M. Are Serum Interleukin 6 and Surfactant Protein D Levels Associated with the Clinical Course of COVID-19? Lung. 2020;198(5):777-784. DOI: 10.1007/s00408-020-00393-8. PMID: 32918573