Влияние ксенона на активность гликоген-синтазы киназы-3β в перифокальной зоне ишемического инсульта (экспериментальное исследование)

Цель исследования — определить влияние различной экспозиции 0,5 МАК ксенона на содержание и фосфорилирование (инактивирование) фермента гликоген-синтазы киназы-3β в перифокальной зоне ишемического инсульта в эксперименте.

Материалы и методы. Ишемию/реперфузию головного мозга моделировали на 39 крысах массой 300-350 г по методу Лонга. В контрольной группе подавали кислородно-воздушную смесь, а в группах исследования — ксенон 0,5 МАК при экспозиции 30, 60 и 120 мин. В группу сравнения включили ложнооперированных животных. Сигнальную киназу определяли в гомогенатах методом вестерн-блоттинга с антителами против тотальной гликоген-синтазы киназы-3β и против фосфо-гликоген-синтазы киназы-3β на блоттинг-панелях с помощью спектрофотометра.

Результаты. При ишемическом инсульте у контрольных животных статистически значимо не изменялось содержание гликоген-синтазы киназы-3в, но происходило выраженное снижение содержания ее фосфорилированной формы в перифокальной зоне ишемического инсульта (в 2,7 раза, р<0,001). Ингаляция ксенона 0,5 МАК при экспозиции 30 минут не приводила к увеличению фосфорилирования фермента гликоген-синтазы киназы-3β (р=0,9), однако при экспозиции 60 и 120 мин наблюдали увеличение фосфорилирования в 2,1 (р=0,005) и 2,3 раза (р=0,001) по сравнению с контролем, соответственно.

Заключение. Полученные результаты раскрывают возможный молекулярный механизм (за счет инактивации ГСК-3β, реализации нейропротективного и противовоспалительного эффектов ксенона) и показывают перспективы применения 0,5 МАК ксенона в экспозиции 60 и 120 мин при ишемическом повреждении мозга в результате инсульта, черепно-мозговой травмы и других причин.

1. Kleindorfer D.O., Towfighi A., Chaturvedi S., Cockroft K.M., Gutierrez J., Lombardi-Hill D., Kamel H. et al. Guideline for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2021; 52 (7): e364-e467. DOI: 10.1161/STR.0000000000000375. PMID: 34024117.

2. Бабаева С.М., Полухова Ш.М., Казимова А.У., Алиев С.Г., Таиров И.А. Нейропротекция и лимфоваскулярный компонент при нарушениях мозгового кровообращения. Международный научно-исследовательский журнал. 2022; 1 (115) 2: 71-74. DOI: 10.23670/IRJ.2022.115.1.054.

3. Гребенчиков О.А., Молчанов И.В., Шпичко А.И., Евсеев А.К., Шабанов А.К., Хусаинов Ш.Ж., Петриков С.С. Нейропротективные свойства ксенона по данным экспериментальных исследований. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2020; 9 (1): 85-95. DOI: 10.23934/2223-9022-2020-9-1-85-95.

4. Yang Q., Huang Q., Hu Z., Tang X. Potential neuroprotective treatment of stroke: targeting excitotoxicity, oxidative stress and inflammation. Front Neurosci. 2019; 13: 1036. DOI: 10.3389/fnins.2019.01036. PMID: 31611768.

5. Ladak A.A., Enam S.A., Ibrahim M.T. A Review of the molecular mechanisms of traumatic brain injury. World Neurosurg. 2019; 131: 126-132. DOI: 10.1016/j.wneu.2019.07.039. PMID: 31301445.

6. Kim U.J., Lee B.H., Lee K.H. Neuroprotective effects of a protein tyrosine phosphatase inhibitor against hippocampal excitotoxic injury. Brain Res. 2019; 1719: 133-139. DOI: 10.1016/j.brainres.2019.05.027. PMID: 31128098.

7. Иванова С.А., Лосенков И.С. Бохан Н.А. Роль киназы гликогенсинтазы-3 в патогенезе психических расстройств. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014; 114 (6): 93-100. https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova/2014/6/031997-72982014617.

8. Григорьян Г.А. Роль гликоген синтазы киназы-3 в механизмах обучения и памяти. Журнал высшей нервной деятельности им. И. П. Павлова. 2013; 63 (5): 507-519. DOI: 10.7868/s0044467713050043. PMID: 25438579.

9. Jope R.S. Glycogen synthase kinase-3 in the etiology and treatment of mood disorders. Front Mol Neurosci. 2011; 4: 16. DOI: 10.3389/fnmol.2011.00016. PMID: 21886606.

10. Li X., Jope R.S. Is glycogen synthase kinase-3 a central modulator in mood regulation? Neuropsychopharmacology. 2010; 35 (11): 2143-2154. DOI: 10.1038/npp.2010.105. PMID: 20668436.

11. Beaulieu J.M., Del'guidice T., Sotnikova T.D., Lemasson M., Gainetdinov R.R. Beyond cAMP: the regulation of Akt and GSK3 by dopamine receptors. Front Mol Neurosci. 2011; 4: 38. DOI: 10.3389/fnmol.2011.00038. PMID: 22065948.

12. Thornton T.M., Pedraza-Alva G., Deng B., Wood C.D., Aronshtam A., Clements J.L., Sabio G., Davis R.J. et al. Phosphorylation by p38 MAPK as an alternative pathway for GSK3beta inactivation. Science. 2008; 320 (5876): 667-670. DOI: 10.1126/science.1156037. PMID: 18451303.

13. Kim T.Y., Hur E.-M., Snider W.D., Zhou F-.Q. Role of GSK3 signaling in neuronal morphogenesis. Front Mol Neurosci. 2011; 4: 48. DOI: 10.3389/fnmol.2011.00048. PMID: 22131966.

14. Brabley C.A., Peineau S., Taghibiglou C., Nicolas C.S., Whitcomb D.J., Bortolotto Z.A., Kaang B.K., Cho K. et al. A pivotal role of GSK-3 in synaptic plasticity. Front Mol Neurosci. 2012; 5: 13. DOI: 10.3389/fnmol.2012.00013. PMID: 22363262.

15. Li X., Bijur N.G., Jope R.S. Glycogen synthase kinase-Зв, mood stabilizers, and neuroprotection. Bipolar Disord. 2002; 4: 2: 137-144. DOI: 10.1034/j.1399-5618.2002.40201.x PMID: 12071511.

16. Juhaszova M., Wang S., Zorov D.B., Nuss H.B., Gleichmann M., Mattson M.P., Sollott S.J. The identity and regulation of the mitochondrial permeability transition pore where the known meets the unknown. Ann N Y Acad Sci. 2008; 1123: 197-212. DOI: 10.1196/annals.1420.023. PMID: 18375592.

17. Zorov D.B., Juhaszova M., Yaniv Y., Nuss H.B., Wang S., Sollott S.J. Regulation and pharmacology of the mitochondrial permeability transition pore. Cardiovascular. Research. 2009; 83 (2): 213-225. DOI: 10.1093/cvr/cvp151. PMID: 19447775.

18. Borgquist J.D., Quinn M.T., Swain S.D. Adhesion to extra-cellular matrix proteins modulates bovine neutrophil responses to inflammatory mediators. J Leukoc Biol. 2002; 71 (5): 764-774. PMID: 11994500.

19. Wang H., Kumar A., Lamont R.J., Scott D.A. GSK3p and the control of infectious bacterial diseases. Trends Microbiol. 2014; 22 (4): 208-217. DOI: 10.1016/j.tim.2014.01.009. PMID: 24618402.

20. Ko R., Lee S.Y. Glycogen synthase kinase 3β in Toll-like receptor signaling. BMB Rep. 2016; 49 (6): 305-310. DOI: 10.5483/BMBRep.2016.49.6.059. PMID: 26996345.

21. Enman N.M., Unterwald E.M. Inhibition of GSK3 attenuates amphetamine-induced hyperactivity and sensitization in the mouse. Behav Brain Res. 2012; 231 (1): 217-225. DOI: 10.1016/j.bbr.2012.03.027. PMID: 22649795.

22. Gould T.D., Einat H., Bhat R., Manji H.K. AR-A014418, a selective GSK-3 inhibitor, produces antidepressant-like effects in the forced swim test. Int J Neuropsychopharmacol. 2004; 7 (4): 387-390. DOI: 10.1017/S1461145704004535. PMID: 15315719.

23. Pizarro J.G., Yeste-Velasco M., Rimbau V., Casadesus G., Smith M.A., Pallas M, Folch J. etal. Neuroprotective effects of SB-415286 on hydrogen peroxide-induced cell death in B65 rat neuroblastoma cells and neurons. Int J Devl Neurosci. 2008; 26 (3): 269-276. DOI: 10.1016/j.ijdevneu.2008.02.002. PMID: 18342477.

24. Лихванцев В.В., Гребенчиков О.А., Черпаков Р.А., Скрипкин Ю.В., Борисов К.Ю. Влияние прекондиционирования десфлураном на содержание фосфорилированной формы гликоген синтетазы-киназы 30 в эксперименте. Общая реаниматология. 2016; 12 (6): 8-15. DOI: 10.15360/1813-9779-2016-6-8-15.

25. Кузовлев А.Н., Шпичко А.И., Рыжков И.А., Гребенчиков О.А., Шабанов А.К., Хусаинов Ш.Ж., Цоколаева З.И., Лобанов А.В. Влияние ксенона на фосфорилирование киназы гликогенсинтазы-3β и антиоксидантные ферменты в мозге крыс. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2020; 9 (4): 564-572. DOI: 10.23934/2223-9022-2020-9-4-564-572.

26. Thoresen M., Hobbs C.E., Wood T., Chakkarapani E., Dingley J. Cooling combined with immediate or delayed xenon inhalation provides equivalent long-term neuroprotection after neonatal hypoxia-ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 2009; 29 (4): 707-714. DOI: 10.1038/jcbfm.2008.163. PMID: 19142190.

27. Campos-Pires R., Armstrong S.P., Sebastiani A., Luh C., Gruss M., Radyushkin K., Hirnet T. et al. Xenon improves neurological outcome and reduces secondary injury following trauma in an in vivo model of traumatic brain injury. Crit Care Med. 2015; 43 (1): 149-158. DOI: 10.1097/CCM.0000000000000624. PMID: 25188549.

28. Генов П.Г., Смирнова О.В., Тимербаев В.Х. Ксенон для послеоперационного обезболивания. А почему бы и нет? Анестезиология и реаниматология. 2011; 3: 74-77. eLIBRARY ID: 16501272.

29. Герасимова Ю.Ю, Ермаков М.Л. Нейропротективные эффекты субнаркотических и наркотических концентраций медицинского ксенона. Вестник совета молодых ученых и специалистов Челябинской области. 2017; 3 (3): 21-24. eLIBRARY ID: 30672509. UDC: 616.89-008.441.33-085.21. EDN: ZVFJIV.

30. Гребенчиков О.А., Шабанов А.К., Николаев Л.Л., Шпичко А.И., Братищев И.В., Марченко Л.Ю. Хусаинов Ш.Ж. с соавт. Влияние ксенона на провоспалительную активацию и апоптоз нейтрофилов человека в условиях ex vivo. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2021; 10 (3): 511-520. DOI: 10.23934/2223-9022-2021-10-3-511-520.

31. Laitio R., Maze M. Xenon limits brain damage following cardiac arrest. Management & Practice. 2018; 18 (3): 192-195. https://healthmanagement.org/c/icu/issuearticle/xenon-limits-brain-damage-following-cardiac-arrest.

32. Домашенко М.А., Максимова М.Ю., Сергеев Д.В., Пирадов М.А. Цитиколин в лечении ишемических нарушений мозгового кровообращения. РМЖ. 2013; 30: 1540. eLIBRARY ID: 21092041. EDN: RTOMLL.

33. Ginsberg M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future. Neuropharmacology. 2008; 55 (3): 363-389. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2007.12.007. PMID: 18308347.

34. Беленичев И.Ф., Черний В.И., Нагорная Е.А., Павлов С.В., Черний Т.В., Горчакова Н.А., Бухтиярова Н.В. с соавт. Нейропротекция и нейропластичность. Киев: Полиграф Плюс; 2014: 512. ISBN 978-966-171-899-8.

35. Chen S.-D., Yang D.-I., Lin T.-K. Shaw F.-Z., Liou C.-W., Chuang Y.-C. Roles of oxidative stress, apoptosis, PGC-la and mitochondrial biogenesis in cerebral ischemia. Int J Mol Sci. 2011; 12 (10): 7199-7215. DOI: 10.3390/ijms12107199. PMID: 22072942.

36. Ginsberg M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future. Neuropharmacology. 2008; 55 (3): 363-389. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2007.12.007. PMID: 18308347.

37. Muresanu D.F. Neuroprotection and neuroplasticity — a holistic approach and future perspectives. J Neurol Sci. 2007; 257 (1-2): 38-43. DOI: 10.1016/j.jns.2007.01.041. PMID: 17331543.

38. Лихванцев В.В., Скрипкин Ю.В., Гребенчиков О.А. Изучение клинической значимости анестетического прекондиционирования (открытая база данных). Общая реаниматология. 2014; 10 (4): 82-85. DOI: 10.15360/1813-9779-2014-4-82-85.

39. Сабинина Т.С., Багаев В.Г., Алексеев И.Ф. Перспективы применения лечебных свойств ксенона в педиатрии. Педиатрическая фармакология. 2018; 15 (5): 390-395. DOI: 10.15690/pf.v15i5.1961.

40. Esencan E., Yuksel S., Tosun Y.B., Robinot A., Solaroglu I. Zhang J.H. Xenon in medical area: emphasis on neuroprotection in hypoxia and anesthesia. Med Gas Res. 2013; 3 (1): 4. DOI: 10.1186/2045-9912-3-4. PMID: 23369273.

41. Rizvi M., Jawad N., Li Y., Vizcaychipi M.P., Maze M., Ma D. Effect of noble gases on oxygen and glucose deprived injury in human tubular kidney cells. Exp Biol Med (Mayywood). 2010; 235 (7): 886-891. DOI: 10.1258/ebm.2010.009366. PMID: 20472713.

42. Dingley J., Tooley J., Porter H., Thoresen M. Xenon provides short-term neuroprotection in neonatal rats when administered after hypoxia-ischemia. Stroke. 2006; 37 (2): 501-506. DOI: 10.1161/01.STR.0000198867.31134.ac. PMID: 16373643.

43. Dworschak M. Pharmacologic neuroprotection — is xenon the light at the end of the tunnel? Crit Care Med. 2008; 36 (8): 2477-2479. DOI: 10.1097/CCM.0b013e31818113d2. PMID: 18664813.

44. Smith W.S. Pathophysiology of focal cerebral ischemia: a therapeutic perspective. J Vasc Interv Radiol. 2004; 15 (1 Pt 2): S3-12. DOI: 10.1097/01.rvi.0000108687.75691.0c. PMID: 15101511.

45. Belov Kirdajova D., Kriska J., Tureckova J., Anderova M. Ischemia-Triggered Glutamate Excitotoxicity From the Perspective of Glial Cells. Front Cell Neurosci. 2020; 14: 51. DOI: 10.3389/fncel.2020.00051. PMID: 32265656.

46. Yang C, Hawkins K.E., Dore S, Candelario-Jalil E. Neuroinflammatory mechanisms of blood-brain barrier damage in ischemic. Am J Physiol Cell Physiol. 2019; 316 (2): С135-153. DOI: 10.1152/ajpcell.00136.2018. PMID: 30379577.

47. Буров Н.Е., Потапов В.Н. Ксенон в медицине: очерки по истории и применению медицинского ксенона. М.: Пульс. 2012: 406. ISBN: 978-5-93486-066-1.

48. Старостин Д.О., Кузовлев А.Н., Гребенчиков О.А., Долгих В.Т. Влияние севофлурана на активацию нейтрофилов человека в моделях ex vivo. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2022; 19 (1): 32-39. DOI: 10.21292/2078-5658-2022-19-1-32-39.

49. Кузовлев А.Н., Гребенчиков О.А., Мешков М.А., Долгих В.Т., Прокофьев М.Д., Шпичко Н.П., Ершов А.В. Влияние хлорида лития на эндотелиоциты при синдроме системной воспалительной реакции у пациентов с тяжелой сочетанной травмой. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2020; 3: 115-121. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-3-115-121.

50. Гребенчиков О.А., Кулабухов В.В., Шабанов А.К., Игнатенко О.В., Антонова В.В., Черпаков Р.А., Редкин И.В. с соавт. Перспективы применения ингаляционной седации в интенсивной терапии. Анестезиология и реаниматология. 2022; (3): 84-94. DOI: 10.17116/anaesthesiology202203184.