Активность аутофагии в клетках эпикарда при развитии острого перикардита

Перикардит – это группа полиэтилогичных заболеваний, которые часто ассоциированы с развитием жизнеугрожающих состояний. Существенные сложности при их диагностике и лечении в значительной степени обусловлены ограниченным пониманием клеточных механизмов развития перикардита и отсутствием релевантных подходов при его изучении.

Цель данной работы: выявление изменения активности аутофагии в клетках эпикарда при остром перикардите.

Материалы и методы. Острый перикардит в сердце мышей моделировали путем интраперикардиального введения 50 мкл адъюванта Фрейнда (n=15). Контрольным животным интраперкардиально вводили 50 мкл раствора фосфатно-солевого буфера (ФСБ) (n=15) или выполняли операции без интраперикардиального введения какого-либо препарата (ложнооперированные животные, n=7). На 3-й или 5-й день от проведения хирургической операции после ингаляционной наркотизации изофлюраном производили эвтаназию животных. Активность воспаления в зоне эпикарда и выраженность аутофагии исследовали с помощью иммунофлуоресцентных методов окрашивания криосрезов сердца и иммуноблотинга.

Результаты. Обнаружили развитие воспалительной реакции и появление признаков острого перикардита, ассоциированного с утолщением зоны эпикарда: 68+9% в контроле (после введения ФСБ) и 124+22% после введения адъюванта Фрейнда, p=0,009, его полиморфно-клеточной инфильтрацией и формированием множественных спаек. В составе эпикардиального слоя наблюдали признаки реорганизации клеток мезотелия, 11-кратное повышение соотношения в них маркеров аутофагии LC3 II/LC3 I: 0,07+0,02 в контроле (после введения ФСБ) и 0,84+0,07 при остром перикардите, р=0,04, а также аккумуляцию коллагеновых волокон.

Заключение. Развитие острого перикардита сопровождается активацией клеток эпикардиального мезотелия, повышением выраженности аутофагии и развитием фиброзных изменений в зоне эпикарда/субэпикарда. Изучение возможности модуляции аутофагии с целью воздействия на развитие острого перикардита является предметом дальнейших исследований.

1. Лутай Ю. А., Крючкова О. Н., Ицкова Е. А., Турна Э. Ю. Современные подходы к диагностике и лечению перикардитов. Крымский терапевтический журнал. 2015; 4: 41–45.

2. Демин А. А., Дробышева В. П. Болезни перикарда. Российский кардиологический журнал. 2016; (1): 90–98. DOI: 10.15829/1560-4071-2016-1-90-98.

3. Adler Y., Charron P., Imazio M., Badano L., Barón-Esquivias G., Bogaert J., Brucato A., et al. 2015 ESC Guidelines for the diagnosis and management of pericardial diseases: The Task Force for the diagnosis and management of pericardial diseases of the European Society of Cardiology (ESC) endorsed by: The European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2015; 36 (42): 2921–2964. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv318. PMID: 26320112.

4. Косоногов А. Я., Немирова С. В., Поздышев В. И., Никольский А. В., Косоногов К. А., Рыбинский А. Д., Сидоров М. А., с соавт. Жизнеугрожающие состояния при перикардитах различной этиологии: диагностика и лечение. Медицинский альманах. 2019; 2 (59): 40–45. DOI: 10.21145/2499-9954-2019-2-40-45.

5. He Y., Sawalha A. H. Drug-induced lupus erythematosus: an update on drugs and mechanisms. Curr Opin Rheumatol. 2018; 30 (5): 490–497. DOI: 10.1097/BOR.0000000000000522. PMID: 29870500.

6. Zipes D. P., Libby P., Bonow R. O., Mann D. L., Braunwald E., Tomaselli G. F. Braunwald’s Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. Elsevier; 2019. https://books.google.ru/books?id=CJyjzQEACAAJ.

7. Imazio M., Gaita F. Diagnosis and treatment of pericarditis. Heart. 2015; 101 (14): 1159–1168. DOI: 10.1136/HEARTJNL2014-306362. PMID: 25855795.

8. Козлов И. А., Овезов А. М., Петровская Э. Л. Периоперационные повреждение миокарда и сердечная недостаточность в некардиальной хирургии (обзор). Часть 1. Этиопатогенез и прогнозирование периоперационных кардиальных осложнений. Общая реаниматология. 2019; 15 (2): 53–78. DOI: 10.15360/1813-9779-2019-2-53-78.

9. Козлов И. А., Овезов А. М., Петровская Э. Л. Периоперационное повреждение миокарда и сердечная недостаточностьв некардиальной хирургии (обзор). Часть 2. Снижение риска периоперационных кардиальных осложнений с помощью фармакологических мер и оптимизации анестезиолого-реаниматологического обеспечения. Общая реаниматология. 2019; 15 (3): 83–101. DOI: 10.15360/1813-9779-2019-3-83-101.

10. Григорьев Е. В., Шукевич Д. Л., Плотников Г. П., Кудрявцев А. Н., Радивилко А. С. Неудачи интенсивного лечения полиорганной недостаточности: патофизиология и потребность в персонификации (обзор литературы). Вестник интенсивной терапии имени А. И. Салтанова. 2019; (2): 48–57. DOI: 10.21320/18-474X-2019–2–48–57.

11. Deretic V., Klionsky D. J. Autophagy and inflammation: A special review issue. Autophagy. 2018; 14 (2): 179–180. DOI: 10.1080/15548627.2017.1412229. PMID: 29304718.

12. Qian M., Fang X., Wang X. Autophagy and inflammation. Clin Transl Med. 2017; 6 (1): 24. DOI: 10.1186/s40169-017-0154-5. PMID: 28748360.

13. Yamamoto H., Zhang S., Mizushima N. Autophagy genes in biology and disease. Nat Rev Genet. 2023; 24 (6): 382–400. DOI: 10.1038/S41576-022-00562-W. PMID: 36635405.

14. Vargas J. N. S., Hamasaki M., Kawabata T., Youle R. J., Yoshimori T. The mechanisms and roles of selective autophagy in mammals. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023; 24 (3): 167–185. DOI: 10.1038/s41580-022-00542-2. PMID: 36302887.

15. Богданов Л. А., Шишкова Д. К., Кутихин А. Г. Сравнение различных видов прогрессивных гематоксилинов при окрашивании элементов системы кровообращения и гепатолиенальной системы.Сибирский научный медицинский журнал. 2019; 39 (6): 46–54. DOI: 10.15372/SSMJ20190606.

16. Dergilev K. V., Makarevich P. I., Tsokolaeva Z. I., Boldyreva M. A., Beloglazova I. B., Zubkova E. S., Menshikov M. Y., et al. Comparison of cardiac stem cell sheets detached by Versene solution and from thermoresponsive dishes reveals similar properties of constructs. Tissue Cell. 2017; 49 (1): 64–71. DOI: 10.1016/j.tice.2016.12.001. PMID: 28041835.

17. Дергилев К. В., Цоколаева З. И., Рыжков И. А., Парфенова Е. В. Трансплантация пластов мезенхимальных прогениторных клеток сердца для васкуляризации миокарда после инфаркта. Общая реаниматология. 2018; 14 (6): 28–40. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-6-28-40.

18. Дергилев К. В., Цоколаева З. И., Василец Ю. Д., Белоглазова И. Б., Парфенова Е. В. Клеточные пласты на основе кардиальных прогениторных клеток продуцируют проангиогенные факторы роста и оказывают локальное стимулирующее воздействие на формирование капилляров после инфаркта миокарда. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2021; 10 (3): 34–43. DOI: 10.17802/2306-1278-2021-10-3-34-43.

19. Shahid R., Jin J., Hope K., Tunuguntla H., Amdani S. Pediatric pericarditis: update. Curr Cardiol Rep. 2023; 25 (3): 157–170. DOI: 10.1007/s11886-023-01839-0. PMID: 36749541.

20. Mohan T., Tressa J. M., Ushasree P., Tharani P., Muzaffar A. Myocarditis and pericarditis. Innov Technol Sci Educ. 2023; 2 (9): 1885–1896.

21. Kosmopoulos M., Liatsou E., Theochari C., Stavropoulos A., Chatzopoulou D., Mylonas K. S., Georgiopoulos G., et al. Updates on the global prevalence and etiology of constrictive pericarditis: a systematic review. Cardiol Rev. 2023. DOI: 10.1097/CRD.0000000000000529. PMID: 36883817.

22. Li J., Takasato M., Xu Q., Bijkerk R. Editorial: epithelial plasticity and complexity in development, disease and regeneration. Front Cell Dev Biol. 2023; 10: 1105402. DOI: 10.3389/fcell.2022.1105402. PMID: 36712966.

23. Popov S. V., Mukhomedzyanov A. V., Voronkov N. S., Derkachev I. A., Boshchenko A. A., Fu F., Sufianova G. Z., et al. Regulation of autophagy of the heart in ischemia and reperfusion. Apoptosis. 2023; 28 (1–2): 55–80. DOI: 10.1007/s10495-022-01786-1. PMID: 36369366.

24. Wang Y., Gao J., Fan B., Hu Y., Yang Y., Wu Y., Li F., et al. Different levels of autophagy induced by transient serum starvation regulate metabolism and differentiation of porcine skeletal muscle satellite cells. Sci Rep. 2023; 13 (1): 13153. DOI: 10.1038/S41598-023-40350-Y. PMID: 37573414.

25. Ruby M., Gifford C. C., Pandey R. P., Raj V. S., Sabbisetti V. S., Ajay A. K. Autophagy as a therapeutic target for chronic kidney disease and the roles of TGF-β1 in autophagy and kidney fibrosis. Cells. 2023; 12 (3): 412. DOI: 10.3390/cells12030412. PMID: 36766754.

26. Macias-Ceja D. C., Barrachina M. D., Ortiz-Masià D. Autophagy in intestinal fibrosis: relevance in inflammatory bowel disease. Front Pharmacol. 2023; 14: 1170436. DOI: 10.3389/fphar.2023.1170436. PMID: 37397491.

27. Su H. Y., Yang J. J., Zou R., An N., Chen X.-C., Yang C., Yang H.-J., et al. Autophagy in peritoneal fibrosis. Front Physiol. 2023; 14: 1187207. DOI: 10.3389/fphys.2023.1187207. PMID: 37256065.

28. Weigert A., Herhaus L. Immune modulation through secretory autophagy. J Cell Biochem. Published online 2023. DOI: 10.1002/jcb.30427. PMID: 37260061.

29. Zuo H., Chen C., Sa Y. Therapeutic potential of autophagy in immunity and inflammation: current and future perspectives. Pharmacol Reports. 2023; 75 (3): 499–510. DOI: 10.1007/s43440-023-00486-0. PMID: 37119445.

30. Dupont N., Jiang S., Pilli M., Ornatowski W., Bhattacharya D., Deretic V. Autophagy-based unconventional secretory pathway for extracellular delivery of IL-1β. EMBO J. 2011; 30 (23): 4701–4711. DOI: 10.1038/emboj.2011.398. PMID: 22068051.

31. Frangogiannis N. G. Interleukin-1 in cardiac injury, repair, and remodeling: pathophysiologic and translational concepts. Discoveries. 2015; 3 (1): e41. DOI: 10.15190/d.2015.33. PMID: 26273700.

32. Wen J.-H., Li D.-Y., Liang S., Yang C., Tang J.-X., Liu H.-F. Macrophage autophagy in macrophage polarization, chronic inflammation and organ fibrosis. Front Immunol. 2022; 13: 946832. DOI: 10.3389/fimmu.2022.946832. PMID: 36275654.

33. Dai R., Zhang L., Jin H., Wang D., Cheng M., Sang T., Peng C., et al. Autophagy in renal fibrosis: protection or promotion? Front Pharmacol. 2022; 13: 963920. DOI: 10.3389/fphar.2022.963920. PMID: 36105212.

34. Gupta S. S., Zeglinski M. R., Rattan S. G., Landry N. M., Ghavami S., Wigle J. T., Klonisch T., et al. Inhibition of autophagy inhibits the conversion of cardiac fibroblasts to cardiac myofibroblasts. Oncotarget. 2016; 7 (48): 78516–78531. DOI: 10.18632/ONCOTARGET.12392. PMID: 27705938.

35. Nakamura T., Yamashita M., Ikegami K., Suzuki M., Yanagita M., Kitagaki J., Kitamura M., et al. Autophagy facilitates type I collagen synthesis in periodontal ligament cells. Sci Rep. 2021; 11 (1): 1291. DOI: 10.1038/s41598-020-80275-4. PMID: 33446772.

36. Wilson N. J., Concannon A., Malcolm J., Davidakova S., Martin W. J., Webb R., Moreland N. J. The Treatment of acute rheumatic fever: novel use of hydroxychloroquine. Pediatr Infect Dis J. 2020; 39 (7): e120-e122. DOI: 10.1097/INF.0000000000002647. PMID: 32221169.

37. Благова О. В., Сорокин Г. Ю., Седов В. П., Коган Е. А., Саркисова Н. Д., Недоступ А. В. Инфекционно-иммунные перикардиты: оценка клинического спектра, возможности диагностики, дифференцированная базисная терапия с применением гидроксихлорохина. Российский кардиологический журнал. 2020; 25 (11): 11–22. DOI: 10.15829/29/1560-4071-2020-3840.