Динамика гистологических изменений в легких при отравлении баклофеном и его комбинацией с этанолом (экспериментальное исследование)

Цель исследования: оценить динамику гистологических изменений в легких при отравлении баклофеном либо сочетанием баклофена с этанолом. 

Материалы и методы. Эксперимент провели на 35 крысах-самцах линии Wistar массой 290–350 г. и возрастом 20 недель. Животных распределили на 7 равных групп (n=5), препараты вводили через назогастральный зонд: 1-я, 3-я и 5-я группы — крысы, получавшие баклофен в виде монопрепарата в дозе 85 мг/кг; 2-я, 4-я и 6-я группы — крысы, получавшие баклофен в той же дозе и этанол из расчета 7 мл/кг 40 % об. этанола, контрольная группа — крысы, не получавшие ни баклофена, ни этанола. Животных всех групп выводили из эксперимента путем смещения шейных позвонков под наркозом (хлоролаза) через 3 ч (группы 1, 2), через 4,5 ч (группы 3, 4) и через 24 ч (группы 5, 6 и контрольная). Образцы ткани легких исследовали методом световой микроскопии. Для множественного сравнения между группами использовали непараметричесикй критерий Краскела–Уоллиса, для попарного сравнения — непараметрический критерий Манна–Уитни с учетом поправки Бонферонни. 

Результаты. В легких крыс контрольной группы патологических изменений не отмечали. При изолированном введении баклофена, или его комбинации с этанолом развились расстройства кровообращения (венулярное и капиллярное полнокровие, кровоизлияния в межальвеолярные перегородки (МАП), альвеолы, «сладж»-феномен), эмфизема, ателектазы и дистелектазы, развивался отек. Толщина МАП во всех экспериментальных группах отличалась от контроля. Критерий Краскела–Уоллиса подтвердил наличие отличий: Н=748, р=0,00001. При этом толщина МАП в группе 1 была на 44,2% (р=0,00052) ниже, чем в группе контроля, а в остальных группах — наоборот — выше: в группе 2 — на 57,6% (р=0,000038), в группе 3 — на 99% (р=0,00001), в группе 4 — в 2,2 раза (р=0,00001), в группе 5 — в 2,1 раз (р=0,00001), в группе 6 — в 2,5 раза (р=0,00001). От 3 к 4,5 ч после введения баклофена наблюдали увеличение толщины МАП в 3,6 раз (р=0,00001), а от 4,5 к 24 ч — статистически значимого различия не наблюдали (р=0,99). Через 3 часа после совместного введения баклофена и этанола наблюдали увеличение толщины МАП в 2,8 раз (р=0,00001) по сравнению с изолированным введением баклофена. Толщина МАП через 4,5 ч после введения баклофена и этанола была выше по сравнению с 3-м часом на 41,8% (р=0,00001), а через 24 ч выше, чем через 4,5 ч на 11,8% (р=0,87). Через сутки после введения баклофена и этанола толщина МАП была на 21,7% выше (р=0,0011), чем после введения баклофена как монопрепарата. Диаметр альвеол в группе 1 был на 69,4% больше (р=0,00001) по сравнению с группой контроля, в группе 2 — на 14,3% (р=0,43), в группе 3 — на 55% (р=0,00004), в группе 4 — на 26,3% (р=0,002), в группе 5 (баклофен, 24 ч) — на 45% (р=0,0003), в группе 6 (баклофен и этанол, 24 ч) — на 43,3% (р=0,0004). После совместного введения баклофена и этанола наблюдали незначительный рост диаметра альвеол. Через 3 ч после совместного введения баклофена и этанола диаметр альвеол был на 32,5% ниже (р=0,003), чем после введения баклофена без этанола, через 4,5 ч — на 18,5% (р=0,062), через 24 ч — на 1,2% (р=0,99), то есть различия нивелировались.

Заключение. Сочетанное воздействие баклофена и этанола вызывало более выраженные изменения в легких по сравнению с отдельным воздействием баклофена. Комплекс патологических изменений в легких достиг наибольшей выраженности к 24 ч, что подтверждено результатами морфометрического исследования. Данные о морфологических изменениях в легких вместе с результатами химического исследования могут быть использованы для диагностики отравлений баклофеном и его сочетанием с этанолом.

1. Симонова А.Ю., Ильяшенко К.К., Клычникова Е.В., Евсеев А.К., Поцхверия М.М., Белова М.В., Тазина Е.В., Шабанов А.К., Кузовлев А.Н. Оценка оксидантно-антиоксидантной системы крови у гериатрических пациентов с острыми отравлениями. Общая реаниматология. 2022; 18(3): 38-44. DOI: 10.15360/1813-9779-2022-3-38-44.

2. Синенченко А.Г., Батоцыренов Ч.Б., Лодягин А.Н., Синенченко Г.И., Коваленко А.Л. Делирий при острых отравлениях 1,4-бутандиолом и его коррекция. Общая реаниматология. 2021; 17(6): 42-48. DOI: 10.15360/1813-9779-2021-6-42-48.

3. Romanova O.L., Chauhan M., Blagonravov M.L., Kislov M.A. , Ershov. A.V., Krupin K.N. Baclofen (fun drug) and ethanol combined poisoning in humans: A histopathology and morphometry model. J Forensic Leg Med . 2022; 90: 102373. DOI: 10.1016/j.jflm.2022.102373. PMID: 35671675

4. Moffat A.C., Osselton M.D., Widdop B. (eds.). Clarke’s analysis of drugs and poisons. London: Pharmaceutical Press; 2011; edited 2020.ISBN: 0-853-69473-7

5. Романова О.Л., Сундуков Д.В., Голубев М.А., Благонравов М.Л., Гошкоев В.В., Чурилов А.А. Патологические изменения в печени при острых отравлениях клозапином и его сочетанием с этанолом (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2019;15(2):27-35. DOI: 10.15360/1813-9779-2019-2-27-35

6. Романова О.Л., Сундуков Д.В., Голубев М.А., Благонравов М.Л., Ершов А.В. Характеристика общепатологических процессов в легких при отравлении баклофеном. Общая реаниматология. 2021; 17(2): 37-44. DOI:10.15360/1813-9779-2021-2-37-44

7. Baclofen monograph for professionals. Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Retrieved 3 March 2019. https://www.drugs.com/monograph/baclofen.html

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 17-е изд. М.: Новая волна; 2019: 73-74.

9. Gablofen (Baclofen). FDA full prescribing information. US Food and Drug Administration. Retrieved 2021. https://fda.report/DailyMed/00d3e846-dd92-448d-9ab8-6a07be823cc1

10. Liu J., Wang L.N. Baclofen for alcohol withdrawal. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019; 11. Art. No.: CD008502. DOI: 10.1002/14651858.CD008502.pub6. Accessed 28 May 2023. https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD008502.pub6/full#CD008502-abs-0006

11. Franchitto N., De Haro L., Pélissier F. Focusing solely on the effect of the medication without taking a holistic view of the patient does not seem very constructive. Clin Toxicol (Phila). 2018; 56(4): 309. DOI: 10.1080/15563650.2017.1373781. PMID: 28874088

12. Beck A., Pelz P., Lorenz R.C., Charlet K., Geisel O., Heinz A., Wüstenberg T., et al. Effects of high-dose baclofen on cue reactivity in alcohol dependence: a randomized, placebo-controlled pharmaco-fMRI study. Eur Neuropsychopharmacol. 2018; 28 (11): 1206-1216. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2018.08.507. PMID: 30217552

13. Girish K., Vikram Reddy K., Pandit L.V., Pundarikaksha H.P., Vijendra R., Vasundara K., Manjunatha R., et al. A randomized, open-label, standard controlled, parallel group study of efficacy and safety of baclofen, and chlordiazepoxide in uncomplicated alcohol withdrawal syndrome. Biomed J. 2016; 39(1): 72-80. DOI: 10.1016/j.bj.2015.09.002. PMID:27105601

14. Bareli T., Ahdoot H.L., Ben Moshe H., Barnea R., Warhaftig G., Gispan I., Maayan R., et al. Novel opipramol-baclofen combination alleviates depression and craving and facilitates recovery from substance use disorder-an animal model and a human study. Front Behav Neurosci. 2021;15:788708. DOI: 10.3389/fnbeh.2021.788708. PMID: 35002647

15. McLaughlin M.J., He Y., Brunstrom-Hernandez J., Thio L.L., Carleton B.C., Ross C.J.D., Gaedigk A., et al. Pharmacogenomic variability of oral baclofen clearance and clinical response in children with cerebral palsy PM R. 2018; 10(3): 235-243. DOI: 10.1016/j.pmrj.2017.08.441. PMID: 28867665

16. Lake W., Shah H. Intrathecal baclofen infusion for the treatment of movement disorders. Neurosurg Clin N Am. 2019; 30(2): 203-209. DOI: 10.1016/j.nec.2018.12.002. PMID: 30898271

17. Charifou Y., Martinet O., Jabot J., Gauzere B.A., Allyn J., Vandroux D. Baclofen intoxication cases in an intensive care unit. Anaesth Crit Care Pain Med, 2016; 35 (2): 169-170 DOI: 10.1016/j.accpm.2015.10.003. PMID: 26667597

18. Дукова О. А., Покровский А. А., Мелентьев А. Б., Краснов Е. А., Суворова Е. В., Ефремов А. А. Смертельное отравление баклофеном. Судебно-медицинская экспертиза. 2015; 58(1): 35-39. DOI: 10.17116/sudmed201558135-39.

19. Pelerin J-M., Fristot L., Gibaja V., Revol B., Gillet P., Lima-Tournebize J. Non-medical use of baclofen: a case series and review of the literature. Therapie. 2023; S0040-5957(23)0035-5. DOI: 10.1016/j.therap.2023.02.007. PMID: 36922285

20. de Marcellus C.., le Bot S., Decleves X., Baud F., Renolleau S., Oualha M. Report of severe accidental baclofen intoxication in a healthy 4-year-old boy and review of the literature. Arch Pediatr. 2019;26(8): 475-478. DOI: 10.1016/j.arcped.2019.10.003. PMID: 31685412

21. Drevin G., Briet M., Ghamrawi S., Beloncle F., Abbara C. Baclofen overdose following recreational use in adolescents and young adults: a case report and review of the literature. Forensic Sci Int. 2020; 316: 110541. DOI:10.1016/j.forsciint.2020.110541. PMID: 33096455

22. Beraha E., Bodewits P., van den Brink W., Wiers R. Speaking fluently with baclofen?. BMJ Case Rep. 2017: bcr-2016218714. DOI: 10.1136/bcr-2016-218714. PMID: 28495786

23. Ghannoum M., Berling I., Lavergne V., Roberts D.M. , Galvao T., Hoffman R.S. , Nolin T.D., et al. EXTRIP workgroup. Recommendations from the EXTRIP workgroup on extracorporeal treatment for baclofen poisoning. Kidney Int. 2021; 100(4): 720-736. DOI: 10.1016/j.kint.2021.07.014. PMID: 34358487

24. Issa S.Y., Hafez E.M., El-Banna A.S., Abdel Rahman S.M., AlMazroua M.K., El-Hamd M.A. Baclofen systemic toxicity: experimental histopathological and biochemical study. Hum Exp Toxicol. 2018; 37 (4): 431-441. DOI: 10.1177/0960327117712369. PMID: 28565970

25. Directive 2010/63 / EU of the European Parliament and the Council of the European Union on the Protection of Animals used for scientific purposes. St. Petersburg: Rus-LASA NP «Association of Specialists Working with Laboratory Animals». https://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2010:276:0033:0079:en:PDF

26. Гланц С.A. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М.: Практика; 1998: 459.

27. Баврина А.П. Современные правила использования методов описательной статистики в медико-биологических исследованиях. Медицинский альманах. 2020. 2 (63): 95-105. eLIBRARY ID: 43118612. EDN: UCVXIX

28. Chapman R.W., Hey J.A., Rizzo C.A., Bolser D.C. GABAB receptors in the lung. Trends Pharmacol Sci. 1993; 14(1): 26–9. DOI: 10.1016/0165-6147(93)90110-6. PMID:8382886.

29. Mizuta K., Xu D., Pan Y., Comas G., Sonett J.R., Zhang Y., Panettieri Jr. R.A., et al. GABAA receptors are expressed and facilitate relaxation in airway smooth muscle. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008; 294(6): L1206–16. DOI: 10.1152/ajplung.00287.2007. PMID:18408071

30. Denora N, Laquintana V, Lopedota A, Serra M, Dazzi L, Biggio G, Pal D., et al. Novel LDopa and dopamine prodrugs containing a 2-phenyl-imidazopyridine moiety. Pharm Res. 2007; 24(7): 1309–24. DOI: 10.1007/s11095-007-9255-y. PMID:17404814