Связь иммунологических показателей с восстановлением двигательной и когнитивной функций пациента в остром периоде ишемического инсульта

Цель исследования — на основании статистической методологии оценить связь иммунологических показателей с функциональным исходом при различной тяжести ишемического инсульта.

Материалы и методы. В проспективное исследование включили 78 пациентов с диагнозом ишемический инсульт, которых разделили на две группы: 1-я группа — 38 пациентов с NIHSS <5 баллов, 2-я группа — 40 пациентов с NIHSS 5–15 баллов. В качестве критериев функционального исхода выбрали показатели тяжести инсульта, степени инвалидизации, когнитивного снижения и повседневной активности путем вычисления разницы между показателями шкал NIHSS, mRS, MoCA и BI на момент поступления и 12-й день госпитализации. Лабораторное исследование включало оценку концентрации цитокинов подсемейств CXC и СС, интерлейкинов и TNF-a в плазме крови пациентов на 2-й день госпитализации. Для статистического анализа использовали алгоритмы машинного обучения, язык программирования Python, библиотеки Pandas и SciPy, дискриминантный анализ.

Результаты. Выявили, что значимым признаком для пациентов группы 1 является концентрация IL-1b и MPIF-1/CCL23, а для пациентов группы 2 — концентрация IL-16, MPIF-1/CCL23, Eotaxin-2/CCL24, Gro-a/CXCL1 и IL-8/CXCL8. Установили положительную корреляцию динамики NIHSS с концентрациями TNF-a (r=0,227, p=0,001), MPIF-1/CCL23 (r=0,380, p=0,00061) и Gro-a/CXCL1 (r=0,211, p=0,00001), изменений mRS — с концентрациями MPIF-1/CCL23 (r=0,277, p=0,00006), Gro-a/CXCL1 (r=0,211, p=0,0075) и IL-16 (r=0, 211, p=0,00001). Выявили значимую обратную связь когнитивной дисфункции с содержанием Eotaxin-2/CCL24 (r=–0,378, p=0,00075) и Gro-a/CXCL1 (r=–0,313, p=0,0035), IP-10/CXCL1 (r=–0,214, p=0,00023), а также снижения повседневной активности (IB) с концентрацией MPIF-1/CCL23 (r=–0,345, p=0,0024) и Gro-a/CXCL1 (r=–0,210, p=0,00001).

Заключение. Основными цитокинами, связанными с динамикой параметров функциональнокогнитивного статуса пациентов в остром периоде ИИ, являются хемокины подсемейства CC — MPIF-1/CCL23 и Eotaxin-2/CCL24, кластера CXC — Gro-a/CXCL1 и IL-16. Несмотря на результаты, демонстрирующие отрицательное влияние повышения MPIF-1/CCL23, Gro-a/CXCL1, IL-16 и Eotaxin-2/CCL24 на регресс двигательных и когнитивных нарушений, необходимо дальнейшее проведение исследований, направленных на верификацию хемокинов подсемейств CXC и СС в качестве прогностических маркеров в отношении функционального исхода пациента в остром периоде ИИ.

1. Клочихина О. А., Шпрах В. В., Стаховская Л. В., Полунина О. С., Полунина Е. А. Динамика показателей заболеваемости инсультом и смертности от него за восьмилетний период на территориях, вошедших в федеральную программу реорганизации помощи пациентам с инсультом. Acta Biomedica Scientifica. 2021; 6 (1): 75–80. DOI: 10.29413/ABS.2021–6.1.10.

2. Song S. H., Kim J. H., Lee J. H., Yun Y. M., Choi D. H., Kim H. Y. Elevated blood viscosity is associated with cerebral small vessel disease in patients with acute ischemic stroke. BMC Neurol. 2017; 17 (1): 20. DOI:10.1186/s12883-017-0808-3. PMID: 28143595.

3. Голубев А. М., Гречко А. В., Захарченко В. Е., Канарский М. М., Петрова М. В., Борисов И. В. Характеристика кандидатных молекулярных маркеров при ишемическом и геморрагическом инсульте. Общая реаниматология. 2021; 17 (5): 23–34. DOI: 10.15360/1813-9779-2021-5-23-34.

4. Maida C. D., Norrito R. L., Daidone M., Tuttolomondo A., Pinto A. Neuroinflammatory mechanisms in ischemic stroke: focus on cardioembolic stroke, background, and therapeutic approaches. Int J Mol Sci. 2020; 21 (18): 6454. DOI: 10.3390/ijms21186454. PMID: 32899616.

5. Прилуцкая И. А., Крюк Ю. Я. Уровни фактора некроза опухолей α у больных ишемическим инсультом. Медицинская иммунология. 2019; 21 (4): 755–764. DOI: 10.15789/1563-0625-2019-4-755-764.

6. Быкова А. Ю., Кулеш А. А., Кайлева Н. А., Куклина Е. М., Шестаков В. В. Взаимосвязь динамики сывороточных концентраций интерлейкина-1β, интерлейкина-6 и интерлейкина-10 с клиническими данными в остром периоде ишемического инсульта в зависимости от стратегии реперфузионной терапии. Бюллетень сибирской медицины. 2020; 18 (4): 16–25. DOI: 10.20538/1682-0363-2019-4-16-25.

7. Вознюк И. А., Ильина О. М., Коломенцев С. В. Ишемический инсульт как клиническая форма и патогенетическая модель в структуре поражения центральной нервной системы при COVID-19. Вестник восстановительной медицины. 2020; 4 (98): 90–98. DOI: 10.38025/2078-1962-2020-98-4-90-98.

8. Ransohoff R. M., Trettel F. Editorial Research Topic «Chemokines and chemokine receptors in brain homeostasis». Front Cell Neurosci. 2015; 9: 132. DOI: 10.3389/fncel.2015.00132. PMID: 25904848.

9. Голубев А. М., Петрова М. В., Гречко А. В., Захарченко В. Е., Кузовлев А. Н., Ершов А. В. Молекулярные маркеры ишемического инсульта. Общая реаниматология. 2019; 15 (5): 11–22. DOI: 10.15360/1813-9779-2019-5-11-22.

10. Jayaraj R. L., Azimullah S., Beiram R., Jalal F. Y., Rosenberg G. A. Neuroinflammation: friend and foe for ischemic stroke. J Neuroinflammation. 2019; 16 (1): 142. DOI: 10.1186/s12974-019-1516-2. PMID: 31291966.

11. Hughes C. E., Nibbs, R. J. B. A guide to chemokines and their receptors. FEBS J. 2018; 285 (16): 2944–2971. DOI: 10.1111/febs.14466. PMID: 29637711.

12. Feng Y. Q., Xu Z. Z., Wang Y. T., Xiong Y., Xie W., He Y. Y., Chen L., et al. Targeting C-C chemokine receptor 5: key to opening the neurorehabilitation window after ischemic stroke. Front Cell Neurosci. 2022; 16: 876342. DOI: 10.3389/fncel.2022.876342. PMID: 35573839.

13. Chen C., Chu S. F., Liu D. D., Zhang Z., Kong L. L., Zhou X., Chen N. H. Chemokines play complex roles in cerebral ischemia. Neurochem Int. 2018; 112: 146–158. DOI: 10.1016/j.neuint.2017.06.008. PMID: 28629771.

14. Воробьев С. В., Янишевский С. Н., Кудрявцев И. В., Шубина К. М., Антушева М. С., Кузнецова Р. Н., Серебрякова М. К., с соавт. Участие иммунного ответа в патогенезе ишемического инсульта. Медицинский Совет. 2023; (3): 8–16. DOI: 10.21518/ms2023-024.

15. Amin M., Vakilian A., Mahmoodi M. H., Hassanshahi G., Falahati-Pour S. K., Dolatabadi M. R., Nadimi A. E. Circulatory levels of C-X-C motif chemokine ligands 1, 9, and 10 are elevated in patients with ischemic stroke. Eurasian J Med. 2017; 49 (2): 92–96. DOI: 10.5152/eurasianjmed.2017. PMID: 28638249.

16. Sidey-Gibbons J. A. M., Sidey-Gibbons C. J. Machine learning in medicine: a practical introduction. BMC Med Res Methodol. 2019; 19 (1): 64. DOI: 10.1186/s12874-019-0681-4. PMID: 30890124.

17. Deo R. C. Machine learning in medicine. Circulation. 2015; 132 (20): 1920–30. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.001593. PMID: 26572668.

18. Adams H. P., Jr Bendixen B. H., Kappelle L. J., Biller J., Love B. B., Gordon D. L., Marsh E. E. 3rd. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke. 1993; 24 (1): 35–41. DOI: 10.1161/01.str.24.1.35. PMID: 7678184.

19. Kasner S. E. Clinical interpretation and use of stroke scales. Lancet Neurol. 2006; 5 (7): 603–612. DOI: 10.1016/S1474-4422 (06)70495–1. PMID: 16781990.

20. Chen T., Guestrin С. XGBoost: a scalable tree boosting system. Proceedings of the 22nd ACM SIGKDD International Conference on knowledge discovery and data mining (KDD ‘16). Association for computing machinery, New York, NY, USA. 2016: 785–794. DOI: 10.1145/2939672.2939785.

21. Kursa M. B., Jankowski A., Rudnicki W. R. Boruta — a system for feature selection. Fundamenta Informaticae. 2010; 101 (4): 271–285. DOI: 10.3233/FI-2010-288.

22. Shin S., Lee Y., Chang W. H., Sohn M. K., Lee J., Kim D. Y., Shin Y. I., et al. Multifaceted assessment of functional outcomes in survivors of first-time stroke. JAMA Netw Open. 2022; 5 (9): e2233094. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2022.33094. PMID: 36149652.

23. Yeh H. J., Huang N., Chou Y. J., Cheng S. P., Lee W. K., Lai C. C., Cheng C. C. Older age, low socioeconomic status, and multiple comorbidities lower the probability of receiving inpatient rehabilitation half a year after stroke. Arch Phys Med Rehabil. 2017; 98 (4): 707–715. DOI: 10.1016/j.apmr.2016.08.468. PMID: 27633939.

24. Alonso A., Ebert A. D., Kern R., Rapp S., Hennerici M. G., Fatar M. Outcome predictors of acute stroke patients in need of intensive care treatment. Cerebrovasc Dis. 2015; 40 (1–2): 10–17. DOI: 10.1159/000430871. PMID: 26022716.

25. Глущенкова Н. В., Саркисян О. Г., Гончарова З. А. Злокачественный ишемический инсульт: клинические и биохимические особенности диагностики. Южно-Российский журнал терапевтической практики. 2023; 4 (2): 35–45. DOI: 10.21886/2712-8156-2023-4-2-35-45.

26. Kongsawasdi S., Klaphajone J., Wivatvongvana P., Watcharasaksilp K. Prognostic factors of functional outcome assessed by using the modified rankin scale in subacute ischemic stroke. J Clin Med Res. 2019; 11 (5): 375–382. DOI: 10.14740/jocmr3799. PMID: 31019633.

27. Harvey R. L. Predictors of functional outcome following stroke. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2015; 26 (4): 583–98. DOI: 10.1016/j.pmr.2015.07.002. PMID: 31019633.

28. Chen W. C., Hsiao M. Y., Wang T. G. Prognostic factors of functional outcome in post-acute stroke in the rehabilitation unit. J Formos Med Assoc. 2022; 121 (3): 670–678. DOI: 10.1016/j.jfma.2021.07.009. PMID: 34303583.

29. Abzhandadze T., Reinholdsson M., Stibrant Sunnerhagen K. NIHSS is not enough for cognitive screening in acute stroke: a cross-sectional, retrospective study. Sci Rep. 2020; 10 (1): 534. DOI: 10.1038/s41598-019-57316-8. PMID: 31953508.

30. Siniscalchi A. Use of stroke scales in clinical practice: current concepts. Turk J Emerg Med. 2022; 22 (3): 119–124. DOI: 10.4103/2452-2473.348440. PMID: 35936953.

31. Тынтерова А. М., Моисеева Е. М., Голубев А. М., Шушарина Н. Н. Роль эндотелинергических и нитроксидергических реакций в прогнозировании функционального исхода пациентов с различной степенью тяжести ишемического инсульта. Общая реаниматология. 2023; 19 (5). DOI: 10.15360/1813-9779-2023-5-2354.

32. Pawluk H., Woźniak A., Grześk G., Kołodziejska R., Kozakiewicz M., Kopkowska E., Grzechowiak E., et al. The role of selected pro-inflammatory cytokines in pathogenesis of ischemic stroke. Clin Interv Aging. 2020; 15: 469–484. DOI: 10.2147/CIA.S233909. PMID: 32273689.

33. Mizum A., Yenari M. A. Anti-inflammatory targets for the treatment of reperfusion injury in stroke. Front Neurol. 2017; 8: 467–487. DOI: 10.3389/fneur.2017.00467. PMID: 28936196.

34. Ганковская Л. В., Стаховская Л. В., Греченко В. В., Кольцова Е. А., Уварова О. С., Демина М. Д., Громова Т. В., с соавт. Гиперэкспрессия TLR2 и TLR4 у больных с ишемическим инсультом в остром периоде заболевания. Медицинская иммунология. 2020; 22 (4): 665–674. DOI: 10.15789/1563-0625-HOT-1971.

35. Kleinschnitz C., Kraft P., Dreykluft A., Hagedorn I., Göbel K., Schuhmann M. K., Langhauser F., et al. Regulatory T cells are strong promoters of acute ischemic stroke in mice by inducing dysfunction of the cerebral microvasculature. Blood. 2013; 121: 679–91. DOI: 10.1182/blood-2012-04-426734. PMID: 23160472.

36. Faura J., Bustamante A., Penalba A., Giralt D., Simats A., Martínez-Sáez E., Alcolea D., et al. CCL23: a chemokine associated with progression from mild cognitive impairment to Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2020; 73 (4): 1585–1595. DOI: 10.3233/JAD-190753. PMID: 31958084.

37. Черных Е. Р., Шевела Е. Я., Морозов С. А., Останин А. А. Иммунопатогенетические аспекты ишемического инсульта. Медицинская иммунология. 2018; 20 (1): 19–34. DOI: 10.15789/1563-0625-2018-1-19-34.

38. Wang X., Yang Y., Zhao Z., Li P., Ma C., Zhu B. Diagnostic value of serum MIF and CCL23 in the patients with acute cerebral infarction. Clin Lab. 2020; 66 (11). DOI: 10.7754/Clin.Lab.2020.200239. PMID: 33180438.

39. Li Y. S., Chen W., Liu S., Zhang Y. Y., Li X. H. Serum macrophage migration inhibitory factor levels are associated with infarct volumes and long-term outcomes in patients with acute ischemic stroke. Int J Neurosci. 2017; 127 (6): 539–546. DOI: 10.1080/00207454.2016.1211648. PMID: 27402018.

40. Furer V., Hazan E., Mor A., Segal M., Katav A., Aloush V., Elkayam O., et al. Elevated levels of eotaxin-2 in serum of fibromyalgia patients. Pain Res Manag. 2018; 2018: 7257681. DOI: 10.1155/2018/7257681. PMID: 29861805.

41. Tsai C. S., Huang C. Y., Chen C. H., Lin Y. W., Shih C. M., Tsao N. W., Chiang K. H., et al. Eotaxin-2 increased toll-like receptor 4 expression in endothelial cells in vitro and exacerbates high-cholesterol diet-induced atherogenesis in vivo. Am J Transl Res. 2016; 8 (12): 5338–5353 PMID: 28078007.

42. Sreeramkumar V., Adrover J. M., Ballesteros I., Cuartero M. I., Rossaint J., Bilbao I., Nácher M., et al. Neutrophils scan for activated platelets to initiate inflammation. Science. 2014; 346 (6214): 1234–1238. DOI: 10.1126/science.1256478. PMID: 25477463.

43. Gill D., Sivakumaran P., Wilding P., Love M., Veltkamp R., Kar А. Trends in C-reactive protein levels are associated with neurological change twenty-four hours after thrombolysis for acute ischemic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016; 25 (8): 1966–1999. DOI: 10.1016/J.JSTROKECEREBROVASDIS.2016.05.003. PMID: 27212272.

44. Boro M., Balaji K. N. CXCL1 and CXCL2 regulate NLRP3 inflammasome activation via G-Protein-coupled receptor CXCR2. J Immunol. 2017; 199 (5): 1660–1671. DOI: 10.4049/jimmunol.1700129. PMID: 28739876.

45. Zhu W., Nan Y., Wang S., Liu W. Bioinformatics analysis of gene expression profiles of sex differences in ischemic stroke. Biomed Res Int. 2019; 2019: 2478453. DOI: 10.1155/2019/2478453. PMID: 31183363.

46. Huang F., Lan Y., Qin L., Dong H., Shi H., Wu H., Zou Q., et al. Astragaloside IV promotes adult neurogenesis in hippocampal dentate gyrus of mouse through CXCL1/CXCR2 signaling. Molecules. 2018; 23 (9): 2178. DOI: 10.3390/molecules23092178. PMID: 30158469.

47. Zhang X. F., Zhao Y. F., Zhu S. W., Huang W. J., Luo Y., Chen Q. Y., Ge L. J., et al. CXCL1 Triggers caspase-3 dependent tau cleavage in long-term neuronal cultures and in the hippocampus of aged mice: implications in Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis. 2015; 48 (1): 89–104. DOI: 10.3233/JAD150041. PMID: 26401931.

48. Shang Y., Tian L., Chen T., Liu X., Zhang J., Liu D., Wei J., et al. CXCL1 promotes the proliferation of neural stem cells by stimulating the generation of reactive oxygen species in APP/PS1 mice. Biochem Biophys Res Commun. 2019; 515 (1): 201–206. DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.05.130. PMID: 31146911.

49. Korbecki J., Gąssowska-Dobrowolska M., Wójcik J., Szatkowska I., Barczak K., Chlubek M., Baranowska-Bosiacka I. The importance of CXCL1 in physiology and noncancerous diseases of bone, bone marrow, muscle and the nervous system. Int J Mol Sci. 2022; 23 (8): 4205. DOI: 10.3390/ijms23084205. PMID: 35457023.

50. Shaheen H. A., Daker L. I., Abbass M. M., Abd E. l., Fattah A. A. The relationship between the severity of disability and serum IL-8 in acute ischemic stroke patients. Egypt J Neurol Psychiatr Neurosurg. 2018; 54 (1): 26. DOI: 10.1186/s41983-018-0025-z. PMID: 30294205.

51. Zhang L., Xu D., Zhang T., Hou W., Yixi L. Correlation between interleukin-6, interleukin-8, and modified early warning score of patients with acute ischemic stroke and their condition and prognosis. Ann Palliat Med. 2021; 10 (1): 148–155. DOI: 10.21037/apm-20-2200. PMID: 33440979.