Нейропротекторный потенциал хлорида лития при моделировании черепно-мозговой травмы

Цель исследования. Изучение нейропротекторных свойств хлорида лития в условиях моделирования открытой черепно-мозговой травмы (ОЧМТ) у крыс.

Материалы и методы. Моделирование ОЧМТ выполнили по методу Д. М. Фини. В исследование включили крыс-самцов линии Вистар (n=40): ложнооперированных животных (ЛО, n=10); контрольную группу с ОЧМТ (Контроль, n=10); животных, которым после ОЧМТ вводили хлорид лития в дозе 1,5 ммоль/кг (ОЧМТ + Литий 63 мг/кг, n=10) и в дозе 0,5 ммоль/кг (ОЧМТ + Литий 21 мг/кг, n=10). Оценку когнитивного и неврологического статуса крыс проводили при помощи двух тестов: «Водный лабиринт Морриса» и «Постановка конечности на опору». Для изучения объема повреждения головного мозга на 14-й день после ОЧМТ выполнили магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Результаты. Применение хлорида лития в дозе 63 мг/кг через 60 мин после моделирования ОЧМТ снижает объем повреждения головного мозга на 41,5% (р=0,001), а хлорид лития в дозе 21 мг/кг, введенный в том же временном интервале, снижает объем повреждения головного мозга на 27,5% (р=0,001) по сравнению с группой Контроль. Лечение животных хлоридом лития в дозе 63 мг/кг улучшало когнитивные функции крыс на 71% в сравнении с контрольными животными (р=0,009), а в группе лечения хлоридом лития в дозе 21 мг/кг — на 65% (р=0,010).

Заключение. Показали, что хлорид лития в дозах 21 мг/кг и 63 мг/кг обладает нейропротекторными свойствами, уменьшая (по данным МРТ) объем повреждения мозга, снижает неврологический дефицит и тем самым улучшает когнитивные функции у животных.

1. Ключевский В. В., Литвинов И. И. Практическая травматология: руководство для врачей. М.: Практическая медицина. 2020: 400. ISBN 978-5-98811-610-3.

2. Kaur P., Sharma S. Recent advances in pathophysiology of traumatic brain injury. Curr. Neuropharmacol. 2018; 16 (8): 1224–1238. DOI: 10.2174/1570159X15666170613083606. PMID: 28606040.

3. Сабиров Д.М, Росстальная А. Л., Махмудов М. А. Эпидемиологические особенности черепно-мозгового травматизма. Вестник экстренной медицины. 2019; 12 (2): 2–3.

4. Аханов Г. Ж., Утеулиев Е. С., Дюсембеков Е. К., Нурбакыт А. Н., Попова Т. В. Клинико-эпидемиологические аспекты черепно-мозговой травмы. Вестник Казахского Национального медицинского университета. 2018; 3: 113–116.

5. Гаибов С. С.-Х., Захарчук Е. В., Воробьев Д. П. Эпидемиология черепно-мозговой травмы у детей в условиях интенсивной урбанизации. Российский̆ педиатрический журнал. 2020; 23 (3): 178–182. DOI: 10.18821/1560-9561-2020-23-3-178-182.

6. Рассказова В. Н., Кику П. Ф., Богданова В. Д., Волкова М. В., Палладова Л. М., Сухова А. В. Актуальные проблемы детского травматизма и его профилактики. Здравоохранение Российской Федерации. 2022; 66 (2): 138–144. DOI: 10.47470/0044-197X-2022-66-2-138-144.

7. Mira R. G., Lira M., Cerpa W. Traumatic brain injury: mechanisms of glial response. Front Physiol. 2021; 22 (12): 740939. DOI: 10.3389/fphys.2021.740939. PMID: 34744783.

8. Волков Е. В., Гандылян К. С., Карпов С. М., Елисеева Е. В. Нейрофизиологические, цереброваскулярные и иммунологические аспекты формирования травматической болезни головного мозга у детей с сочетанной черепно-лицевой травмой. Ставрополь: СтГМУ. 2017: 107. ISBN 978-5-89822-496-7.

9. Немкова С. А. Современные подходы к диагностике и лечению последствий черепно-мозговой травмы у детей и подростков. Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. 2022; 122 (6): 20–29. DOI: 10.17116/jnevro202212206120.

10. Пиголкин Ю. И., Дубровин И. А., Леонов С. В., Горностаев Д. В. Черепно-мозговая травма. Механогенез, морфология и судебно-медицинская оценка. М. 2018: 231. ISBN 978-5-534-12625-9.

11. Усачёв Д. Ю., Лихтерман Л. Б., Кравчук А. Д., Охлопков В. А. Нейрохирургия. Национальное руководство. Том II. Черепно-мозговая травма. М.: ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко» Министерства здравоохранения РФ. 2022: 30–59.

12. Баранич А. И., Сычев А. А., Савин И. А., Полупан А. А., Ошоров А. В., Потапов А. А. Коагулопатия, ассоциированная с острым периодом черепно-мозговой травмы. Общая реаниматология. 2020; 16 (1): 27–34. DOI: 10.15360/1813-9779-2020-1-27-34.

13. Порядин Г. В. Патофизиология: общая нозология и типовые патологические процессы. М. Медицинское информационное агентство. 2022: 247. ISBN 978-5-9986-0472-0.

14. Новицкий В. В., Кубатиев А. А., Пузырев В. П. Уразова О. И. Патофизиология: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2022: 591. ISBN 978-5-9704-6880-7.

15. Саввина И. А., Баратов Б. И., Красненкова М. Б. Патофизиология и интенсивная терапия тяжелой черепно-мозговой травмы: учебное пособие. СПб: Альгиз. 2019: 52. ISBN: 978–5-6044213-1-4.

16. Берковиц А. Клиническая патофизиология: проще не бывает. СПб: Диалект. 2021: 416. ISBN 978-5-907203-96-9.

17. Sussman E. S., Pendharkar A. V., Ho A. L., Ghajar J. Mild traumatic brain injury and concussion: terminology and classification. Handb Clin Neurol. 2018; 158: 21–24. DOI: 10.1016/B978-0-444-63954-7.00003-3. PMID: 30482349.

18. Беляевский А. Д., Лебедева Е. А., Белоусова М. Е. Цитокины, оксидантный стресс и антиоксидантная защита при изолированной и сочетанной черепно-мозговой травме. Общая реаниматология. 2009; 5 (6): 36–39. DOI: 10.15360/1813-9779-2009-6-36.

19. Azevedo F. A. C., Andrade-Moraes C. H., Curado M. R., Oliveira-Pinto A. V., Guimarães D. M., Szczupak D., Gomes B. V., et al. Automatic isotropic fractionation for large-scale quantitative cell analysis of nervous tissue. J Neurosci Methods. 2013; 212 (1): 72–78. DOI: 10.1016/j.jneumeth.2012.09.015. PMID: 23017980.

20. Bartheld C. S., Bahney J., Herculano-Houzel S. J. The search for true numbers of neurons and glial cells in the human brain: a review of 150 years of cell counting. J Comp Neurol. 2016; 524 (18): 3865–3895. DOI: 10.1002/cne.24040. PMID: 27187682.

21. Заржецкий Ю. В., Волков А. В. Некоторые вопросы патогенеза и терапии терминальных и постреанимационных состояний (экспериментальные исследования). Общая реаниматология. 2012; 8 (4): 55–58. DOI: 10.15360/1813-9779-2012-4-55.

22. Мороз В. В., Силачев Д. Н., Плотников Е. Ю., Зорова Л. Д., Певзнер И. Б., Гребенчиков О. А., Лихванцев В. В. Механизмы повреждения и защиты клетки при ишемии/реперфузии и экспериментальное обоснование применения препаратов на основе лития в анестезиологии. Общая реаниматология. 2013; 9 (1): 63–66. DOI: 10.15360/1813-9779-2013-1-63.

23. Гребенчиков О. А., Черпаков Р. А., Евсеев А. К., Ершов А. В., Кузовлев А. Н., Лончинский П. А., Петриков С. С., с соавт. Влияние хлорида лития на летальность и неврологический дефицит при ишемическом инсульте у крыс. Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». 2021; 10 (4): 676–686. DOI: 10.23934/2223-9022-2021-10-4-676-686b.

24. Гребенчиков О. А., Лобанов А. В., Шайхутдинова Э. Р., Кузовлев А. Н., Ершов А. В. Кардиопротекторные свойства хлорида лития на модели инфаркта миокарда у крыс. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2019; 23 (2): 43–49. DOI: 10.21688/1681-3472-2019-2-43-49.

25. Junde Z., Tingting L., Lu Z., Shan C., Dan Y., Yizhen Z. Lithium chloride promotes neural functional recovery after local cerebral ischaemia injury in rats through Wnt signalling pathway activation. Folia Morphol (Warsz). 2023; 82 (3): 519–532. DOI: 10.5603/FM.a2022.0068. PMID: 35916382.

26. Pan H.-Y., Valapala M. Regulation of autophagy by the glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) signaling pathway. Int J Mol Sci. 2022; 23 (3): 1709. DOI: 10.3390/ijms23031709. PMID: 35163631.

27. Lu K.-T., Cheng N.-C., Wu, C.-Y. Yang Y.-L. NKCC1-mediated traumatic brain injury-induced brain edema and neuron death via Raf/MEK/MAPK cascade. Crit Care Med. 2008; 36 (3): 917–922. DOI: 10.1097/ccm.0b013e31816590c4. PMID: 18431281.

28. Xiao Y., Fan M., Jin W., Li W.A., Jia Y., Dong Y., Jiang X., et al. Lithium chloride ameliorated spatial cognitive impairment through activating mTOR phosphorylation and inhibiting excessive autophagy in the repeated cerebral ischemia-reperfusion mouse model. Exper Ther Med. 2020; 20 (5): 109. DOI: 10.3892/etm.2020.9237. PMID: 32989388.

29. Chen B., Zhang M., Ji M., Zhang D., Chen B., Gong W., Li X., et al. The neuroprotective mechanism of lithium after ischaemic stroke. Commun Biol. 2022; 5 (1): 105. DOI: 10.1038/s42003-022-03051-2. PMID: 35115638.

30. Barbisan F., Azzolin V. F., Teixeira C. F. Mastella M. H., Ribeiro E. E., do Prado-Lima P. A. S., Praia R. S., et al. Xanthine-catechin mixture enhances lithium-induced anti-inflammatory response in activated macrophages in vitro. Biomed Res Int. 2017; 2017: 4151594. DOI: 10.1155/2017/4151594. PMID: 29250539.

31. Mastella M. H., Roggia I., Turra B. O., Bonotto N. C. A., Teixeira C. F., Pulcinelli D. L. F., Meira G. M., et al. The protective effect of lithium against rotenone may be evolutionarily conserved: evidence from eisenia fetida, a primitive animal with a ganglionic brain. Neurochem Res. 2023; 48 (12): 3538–3559. DOI: 10.1007/s11064-023-04001-y. PMID: 37526866.

32. Araldi E., Jutzeler C. R., Ristow M. Lithium treatment extends human lifespan: findings from the UK Biobank. Aging (Albany N. Y.). 2023; 15 (2): 421–440. DOI: 10.18632/aging.206118. PMID: 36640269.

33. Zhu Z.-F., Wang Q.-G., Han B.-J., William C. P. Neuroprotective effect and cognitive outcome of chronic lithium on traumatic brain injury in mice. Brain Res Bull. 2010; 83 (5): 272–277. DOI: 10.1016/j.brainresbull.2010.07.008. PMID: 20638460.

34. Dash P. K., Johnson D., Clark J., Orsi S. A., Zhang M., Zhao J., Grill R. J., et al. Involvement of the glycogen synthase kinase-3 signaling pathway in TBI pathology and neurocognitive outcome. PLoS One. 2011; 6 (9): e24648.

35. Yu F., Zhang Y., Chuang D.-M. Lithium reduces BACE1 overexpression, β amyloid accumulation, and spatial learning deficits in mice with traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2012; 29 (13): 2342–2351. DOI: 10.1089/neu.2012.2449. PMID: 18589444.

36. Carlson S. W., Dixon C. E. Lithium improves dopamine neurotransmission and increases dopaminergic protein abundance in the striatum after traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2018; 35 (23): 2827–2836. DOI: 10.1089/neu.2017.5509. PMID: 29699444.

37. Delangre E., Pommier G., Tolu S., Uzan B., Bailbe D., Movassat J. Lithium treatment mitigates the diabetogenic effects of chronic cortico-therapy. Biomed Pharmacother. 2023; 164: 114895. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114895. PMID: 37224758.

38. Li B., Wang W., Huang Y., Han L., Li J., Zheng N., Wu Z., et al. Lithium treatment promotes the activation of primordial follicles through PI3K/Akt signaling. Biol Reprod. 2022; 107 (4): 1059–1071. DOI: 10.1093/biolre/ioac150. PMID: 35871551.

39. Черпаков Р. А., Гребенчиков О. А. Влияние концентрации хлорида лития на его нейропротекторные свойства при ишемическом инсульте у крыс. Общая реаниматология. 2021; 17 (5): 101–110. DOI: 10.15360/1813-9779-2021-5-101-110.

40. Feeney D. M., Boyeson M. G., Linn R. T., Murray H. M., Dail W. G. Responses to cortical injury: I. Methodology and local effects of contusions in the rat. Brain Res. 1981; 211 (1): 67–77. DOI: 10.1016/0006-8993(81)90067-6. PMID: 7225844.

41. Jolkkonen J., Puurunen K., Rantakömi S., Härkönen A., Haapalinna A., Sivenius J. Behavioral effects of the α2-adrenoceptor antagonist, atipamezole, after focal cerebral ischemia in rats. Eur J Pharmacol. 2000; 400 (2–3): 211–219. DOI: 10.1016/s0014-2999(00)00409-x. PMID: 10988336.

42. Morris R. G. M. Spatial localization does not require the presence of local cues. Learning and Motivation. 1981; 12 (2): 239–260. DOI: 10.1016/0023-9690(81)90020-5.

43. Yu F., Wang Z., Tchantchou F., Chiu C.-T., Zhang Y., Chuang D.-M. Lithium ameliorates neurodegeneration, suppresses neuroinflammation, and improves behavioral performance in a mouse model of traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2012; 29 (2): 362–374. DOI: 10.1089/neu.2011.1942. PMID: 21895523.

44. Zhu Z.-F., Wang Q.-G., Han B.-J., William C. P. Neuroprotective effect and cognitive outcome of chronic lithium on traumatic brain injury in mice. Brain Res Bull. 2010; 83 (5): 272–277. DOI: 10.1016/j.brainresbull.2010.07.008. PMID: 20638460.