ОЦЕНКА МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В ЛЕГКИХ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ КЛОЗАПИНОМ, ЭТИЛОВЫМ АКОГОЛЕМ И ИХ СОЧЕТАНИЕМ

Цель исследования. Выявление морфологических изменений в легких при острых отравлениях клозапином, этанолом и комбинированных отравлениях этанолом и клозапином через 3 и 24 часа после отравления.

Материалы и методы. Опыты поставлены на беспородных крысах-самцах массой 270—300 гр. Клозапин вводили в дозе 250 миллиграмм на килограмм массы животного под наркозом (хлоролаза). Через 3 и 24 часа животные выведены из эксперимента декапитацией. Исследованы гистологические срезы легких 6 крыс, получивших клозапин перорально в дозе 250 мг/кг, 6 крыс, получивших этанол перорально в дозе 8,6 мл/кг, 6 крыс, получивших этанол и клозапин перорально в вышеуказанных дозах через 3 часа после отравления. Также исследованы гистологические срезы легких крыс (18), получавших аналогичные препараты в вышеуказанных дозах и выведенных из опыта через 24 часа после введения препаратов. Сравнение проводили с гистологическими срезами легких крыс (6), не получавших вышеуказанных веществ. Статистическую обработку проводили непараметрическими методами (критерий χ2 ). Оценивали следующие морфологические признаки: расстройства кровообращения (полнокровие, кровоизлияния), интерстициальный и альвеолярный отек, повреждение бронхиального и альвеолярного эпителия, эндотелия, клеточную реакцию. Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты исследования. В контрольной группе животных при гистологическом исследовании какиелибо расстройства кровообращения, повреждения бронхиального и альвеолярного эпителия, эндотелия не обнаруживаются. У животных, получавших клозапин через 3 часа после введения препарата наблюдали резкие расстройства кровообращения в легких (полнокровие в системе легочной артерии, очаговое полнокровие капилляров межальвеолярных перегородок, вен), которые усиливались через сутки после введения препарата. В случае смерти че рез 3 часа после введения алкоголя обнаружен выраженный периваскулярный отек, полнокровие и кровоизлияния; в части альвеол содержалась отечная жидкость. Через 24 часа после введения алкоголя наблюдали умеренное венозное полнокровие. Секреторная активность слизистой оболочки бронхов снижалась. Через 3 часа после сочетанного введения клозапина и алкоголя отмечали резкие расстройства кровообращения в легких (выраженное полнокровие, многочисленные кровоизлияния, альвеолярный отек), повреждение (слущивание) бронхиального эпителия, отсутствие окрашивания ядер эндотелиальных клеток. Вокруг вен и артериовенозных анастомозов наблюдали скопление лимфоцитов. Периваскулярный отек отсутствовал. Через 24 часа после сочетанного введения клозапина и алкоголя повреждения усиливались.

Заключение. Изменения, выявленные при гистологическом исследовании легких у животных, получавших клозапин и комбинацию этанола и клозапина, в совокупности с результатами судебно-химического анализа могут быть использованы для диагностики соответствующих отравлений и для установления их давности.

1. Стопницкий А.А., Акалаев Р.Н. Интенсивная терапия больных с отравлением уксусной кислотой, осложненным развитием шока. Общая реаниматология. 2014; 10 (2): 1822. http://dx.doi.org/10.15360/1813-9779-2014-2-18-22

2. Батоцыренов Б.В., Ливанов Г.А., Андрианов А.Ю., Васильев С.А., Кузнецов О.А. Особенности клинического течения и коррекция метаболических расстройств у больных с тяжелыми отравлениями метадоном. Общая реаниматология. 2013; 9 (2): 1822. http://dx.doi.org/10.15360/1813-9779-2013-2-18

3. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Васильев С.А., Андрианов А.Ю., Баранов Д.В., Неженцева И.В. Окислительный дистресс и его коррекция реамберином у больных с острым отравлением смесью психотропных веществ. Общая реаниматология. 2013; 9 (5): 1823. http://dx.doi.org/10.15360/1813-9779-2013-5-18

4. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Остапенко Ю.Н., Шестова Г.В., Рутковский Г. В., Малыгин А.Ю. Особенности ранней диагностики и лечения острых отравлений соединениями таллия. Общая реаниматология. 2013; 9 (3): 3540. http://dx.doi.org/10.15360/1813-9779-2013-3-35

5. Слюндин Д.Г., Ливанов А.С., Анучин В.В., Бобринская И.Г., ГутоваЕ.В. Криминальные отравления клозапином. Анестезиология и реаниматология. 2007; 4: 6164. PMID: 17929492

6. Flanagan R.J. Fatal toxicity of drugs used in psychiatry. Hum. Psychopharmacol. 2008; 23 (Suppl 1): 4351. http://dx.doi.org/10.1192/bjp.bp.109.070219. PMID: 18098225

7. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. 21е изд. М.: Астрафармсервис; 2014: 8.

8. Ермохина Т.В., Лужников Е.А., Ильяшенко К.К. Гериатрические аспекты диагностики и лечения отравлений психотропными веществами. Анестезиология и реаниматология. 2008; 6: 3739. PMID: 19227292

9. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2х частях. 16е изд. М.: Новая волна; 2014: 7374.

10. Kervin R.W. Clozapine: back to future for sсhizopbrenia research. Lancet. 1995; 345 (8957): 10631064. PMID: 7715333

11. Whitney Z.I., Procyshyn R.M., Fredrikson D.H., Barr A.M. Treatment of clozapineassociated weight gain: a systematic review. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2015; 71 (4): 389401.http://dx.doi.org/10.1007/s0022801518071. PMID: 25627831

12. Musil R., Obermeier M., Russ P., Hamerle M. Weight gain and antipsychotics: a drug safety review. Expert. Opin. Drug Saf. 2015; 14 (1): 7396. http://dx.doi.org/10.1517/14740338.2015.974549. PMID: 25400109

13. Aneja J., Sharma N., Mahajan S., Chakrabarti S., Grover S. Eosinophilia induced by clozapine: a report of two cases and review of the literature. J. Family Med. Prim. Care. 2015; 4 (1): 127129. http://dx.doi.org/10.4103/2249-4863.152269. PMID: 25811003

14. Velayudhan R., Kakkan S. Late onset clozapine induced agranulocy to sis. Indian J. Psychol. Med. 2014; 36 (4): 425427.http://dx.doi.org/10.4103/0253-7176.140738. PMID: 25336778

15. Кирюхина Н.А., Шигеев С.В. Острая интоксикация клозапином – актуальная судебномедицинская проблема. Матлы науч.практ. конф. с междунар. участием, посвященной памяти проф. Г.А.Пашиняна. М.; 2011.

16. Мурхазанов Р.А. Клинические аспекты отравления клозапином. Акт. вопр. внутренних болезней. 2000; 24: 252.

17. Matsuda K.T., Cho M.C., Lin K.M., Smith M.W., Young A.S., Adams J.A. Clozapine dosage, serum levels, efficacy and sideeffect profiles: a comparison of Korean-American and Caucasian patients. Psychopharmacol. Bull. 1998; 32 (2): 253257. PMID: 8783895

18. Ackenheil М. Clozapine pharmacokinetic investigations and biological effects in man. Psychopharmacology (Berl.). 1989; 99 (Suppl): S32S37. PMID: 2682731

19. Christians U. The future of therapeutic drug monitoring pharmacodynamic and toxicodynamic monitoring. Ther. Drug Monit. 2004; 30 (2): 151158. http://dx.doi.org/10.1097/FTD.0b013e31816b9063

20. Gardiner T.H., Lewis J.M., Shore P.A. Distribution of clozapine in the rat: localization in lung. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1978; 206 (1): 151157. PMID: 660545

21. Зимина Л.Н., Михайлова Г.В., Баринова М.В., Павленко Е.Ю., Полозов М.А., Попов С.В., Розумный П.А., Ильяшенко К.К., Ермохина Т.В. Морфологические аспекты острых отравлений азалептином. Суд. мед. экспертиза. 2008; 51 (3): 810. PMID: 18589664

22. Winckel K., Siskind D., Hollingworth S., Wheeler A. Clozapineinduced myocarditis: separating the wheat from the chaff. Aust. N. Z. J. Psychiatry. 2015; 49 (2): 188. http://dx.doi.org/10.1177/0004867414554269. PMID: 25296630

23. Haas S.J., Hill R., Krum H., Liew D., Tonkin A., Demos L., Stephan K., McNeil J. Clozapineassociated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 19932003. Drug Saf. 2007; 30 (1): 4757. PMID: 17194170

24. Garcia G.J., Chagas M.H., Silva C.H., MachadodeSousa J.P., Crippa J.A., Hallak J.E. Structural and functional neuroimaging findings associated with the use of clozapine in schizophrenia: a systematic review. Rev. Bras. Psiquiatr. 2015; 37 (1): 7179. http://dx.doi.org/10.1590/1516444620141387. PMID: 25806554

25. Elmorsy E., Elzalabany L.M., Elsheikha H.M., Smith P.A. Adverse effects of antipsychotics on microvascular endothelial cells of the human bloodbrain barrier. Brain Res. 2014; 1583: 255268. http://dx.doi.org/10.1016/j.brainres.2014.08.011. PMID: 25139421

26. Баширова А.Р., Сундуков Д.В., Голубев А.М. Морфофункциональные патологические изменения головного мозга при смертельных отравлениях азалептином и этиловым алкоголем. Мед. экспертиза и право. 2013; 4: 3536.

27. Arias S.A., Cohen P., Kwon J.S. Clozapineinduced lymphocytic alveolitis. Am. J. Psychiatry. 2011; 168 (2): 210211. http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2010.10101494. PMID: 21297049

28. Lewis A., Gibbs A., HopeGill B. Probable occupational pneumonitis caused by inhalation of crushed clozapine. Occup. Med. (Lond.). 2012; 62 (5): 385387. http://dx.doi.org/10.1093/occmed/kqs041. PMID: 22638645

29. Ильяшенко К.К., Лужников Е.А. Токсическое поражение дыхательной системы при острых отравлениях. М.: МЕДПРАКТИКА; 2004: 175.

30. Каган В.Е., Орлов В.Н., Прилипко Л.И. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов. М.; 1986: 136.

31. Oyewumi L.K., Cernovsky Z.Z., Freeman D.J., Streiner D.L. Relation of blood counts during clozapine treatment to serum concentrations of clozapine and norclozapine. Can. J. Psychiatry. 2002; 47 (3): 257261. PMID: 11987477