РИСК РАЗВИТИЯ ПНЕВМОНИИ И ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ TLR2 И TLR4: МЕТА-АНАЛИЗ

Пневмония является одной из наиболее распространенных инфекций с высоким уровнем смертности. Полиморфизм генов толл-подобных рецепторов, относящихся к первой линии защиты иммунной системы, может вносить существенный вклад в индивидуальную вариабельность в связи с риском развития пневмонии. На сегодняшний день этот вопрос недостаточно изучен, а имеющиеся литературные данные противоречивы. Цель исследования. Мета-анализ ассоциации полиморфных вариантов генов толл-подобных рецепторов и риска развития пневмонии и сопутствующих ей инфекций. Методы. Для обнаружения возможной ассоциации риска развития пневмонии и сопутствующих инфекций с однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) в генах TLR2 rs5743708 (2258 G>A; Arg753Gln) и TLR4 rs4986790 (896A>G; Asp299Gly) был выполнен мета-анализ. В исследование было включено 2312 (682 пациента / 1630 индивидуумов контрольной группы) и 3075 (910/2165) представителей европеоидной расы для каждого SNP соответственно. Так как частота минорных аллелей обоих полиморфных вариантов составляет менее 5%, анализ выполнен только для доминантной генетической модели. Результаты. При анализе общей группы аллель А гена TLR2 (rs5743708) показал ассоциацию с риском развития пневмонии (OR=1,90, 95% ДИ: 1,02—3,54, p=0,042), в то время как для гена TLR4 (rs4986790) ассоциации с пневмонией выявлено не было. При анализе подгрупп (дети/взрослые и внебольничная пневмония/нозокомиальная пневмония) значимые эффекты отсутствовали. Выводы. Аллель А гена TLR2 (rs5743708) может быть фактором риска восприимчивости к пневмонии. Данные результаты имеют перспективы для их использования в клинической практике, однако, в связи с высокой гетерогенностью и недостаточными размерами выборок, требуется подтверждение этих результатов в дальнейших исследованиях.

1. Кузовлев А.Н., Мороз В.В., Голубев А.М., Половников С.Г. Ингаляционные антибиотики в лечении тяжелой нозокомиальной пневмонии. Общая реаниматология. 2013; 9 (6): 61—70. http://dx. doi.org/10.15360/1813-9779-2013-6-61

2. Шабанов А.К., Хубутия М.Ш., Булава Г.В., Белобородова Н.В., Кузовлев А.Н., Гребенчиков О.А., Косолапов Д.А., Шпитонков М.И. Динамика уровня прокальцитонина при развитии нозокомиальной пневмонии у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой в отделении реанимации. Общая реаниматология. 2013; 9 (5): 11—17. http://dx.doi.org/10.15360/ 1813-9779-2013-5-11

3. Яковлев А.Ю., Гущина Н.Н., Ниязматов А.А., Зайцев Р.М., Голубцова Е.Ю., Рябикова М.А. Ранняя оценка эффективности антибактериальной терапии нозокомиальной пневмонии путем количественного определения липополисахарида. Общая реаниматология. 2013; 9 (6): 45—52. http://dx.doi.org/10.15360/ 1813-9779-2013-6-45

4. Fine M.J., Smith M.A., Carson C.A., Mutha S.S., Sankey S.S., Weissfeld L.A., Kapoor W.N. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. A meta-analysis. JAMA. 1996; 275 (2): 134—141. http://dx.doi.org/10.1001/jama.1996.03530260048030. PMID: 8531309

5. Mortensen E.M., Coley C.M., Singer D.E., Marrie T.J., Obrosky D.S., Kapoor W.N., Fine M.J. Causes of death for patients with community-acquired pneumonia: results from the pneumonia patient outcomes research team cohort study. Arch. Intern. Med. 2002; 162 (9): 1059—1064. http://dx.doi.org/10.1001/archinte.162.9.1059. PMID: 11996618

6. File T.M., Tan J.S. Pneumonia in older adults: reversing the trend. JAMA. 2005; 294 (21): 2760—2763. http://dx.doi.org/10.1001/ jama.294.21.2760. PMID: 16333013

7. Fine M.J., Auble T.E., Yealy D.M., Hanusa B.H., Weissfeld L.A., Singer D.E., Coley C.M., Marrie T.J., Kapoor W.N. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N. Engl. J. Med. 1997; 336 (4): 243—250. http://dx.doi.org/10.1056/ NEJM199701233360402. PMID: 8995086

8. Ozinsky A., Underhill D.M., Fontenot J.D., Hajjar A.M., Smith K.D., Wilson C.B., Schroeder L., Aderem A. The repertoire for pattern recognition of pathogens by the innate immune system is defined by cooperation between toll-like receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97 (25): 13766—13771. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.250476497. PMID: 11095740

9. Hashimoto C., Hudson K.L., Anderson K.V. The Toll gene of Drosophila, required for dorsal ventral embryonic polarity, appears to encode a transmembrane protein. Cell. 1988; 52 (2): 269—279. http://dx.doi.org/10.1016/0092-8674(88)90516-8. PMID: 2449285

10. Beutler B. Innate immunity: an overview. Mol. Immunol. 2004; 40 (12): 845—859. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2003.10.005. PMID: 14698223

11. Poltorak A., He X., Smirnova I., Liu M.Y., Van Huffel C., Du X., Birdwell D., Alejos E., Silva M., Galanos C., Freudenberg M., Ricciardi Castagnoli P., Layton B., Beutler B. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene. Science. 1998; 282 (5396): 2085—2088. http://dx.doi.org/10.1126/science.282.5396. 2085. PMID: 9851930

12. Lemaitre B., Nicolas E., Michaut L., Reichhart J.M., Hoffmann J.A. The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Cell. 1996; 86 (6): 973—983. http://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80172-5. PMID: 8808632

13. Medzhitov R., Preston Hurlburt P., Janeway C.A.Jr. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature. 1997; 388 (6640): 394—397. http://dx.doi.org/10.1038/41131. PMID: 9237759

14. Kopp E.B., Medzhitov R. The Toll-receptor family and control of innate immunity. Curr. Opin. Immunol. 1999; 11 (1): 13—18. http://dx.doi. org/10.1016/S0952-7915(99)80003-X. PMID: 10047546

15. Takeda K., Kaisho T., Akira S. Toll-like receptors. Annu. Rev. Immunol. 2003; 21: 335—376. http://dx.doi.org/10.1146/annurev.immunol.21. 120601.141126. PMID: 12524386

16. Yoshimura A., Lien E., Ingalls R.R., Tuomanen E., Dziarski R., Golenbock D. Cutting edge: recognition of Gram-positive bacterial cell wall components by the innate immune system occurs via Toll-like receptor 2. J. Immunol. 1999; 163 (1): 1—5. PMID: 10384090

17. Trinchieri G., Sher A. Cooperation of Toll-like receptor signals in innate immune defence. Nat. Rev. Immunol. 2007; 7 (3): 179—190. http://dx.doi.org/10.1038/nri2038. PMID: 17318230

18. Ogus A.C., Yoldas B., Ozdemir T., Uguz A., Olcen S., Keser I., Coskun M., Cilli A., Yegin O. The Arg753GLn polymorphism of the human toll like receptor 2 gene in tuberculosis disease. Eur. Respir. J. 2004; 23 (2): 219—223. http://dx.doi.org/10.1183/09031936.03.00061703. PMID: 14979495

19. Yang I.A., Barton S.J., Rorke S., Cakebread J.A., Keith T.P., Clough J.B., Holgate S.T., Holloway J.W. Toll-like receptor 4polymorphism and severity of atopy in asthmatics. Genes. Immun. 2004; 5 (1): 41—45. http://dx.doi.org/10.1038/sj.gene.6364037. PMID: 14735148

20. Paulus S.C., Hirschfeld A.F., Victor R.E., Brunstein J., Thomas E., Turvey S.E. Common human Toll-like receptor 4 polymorphisms—role in susceptibility to respiratory syncytial virus infection and functional immunological relevance. Clin. Immunol. 2007; 123 (3): 252—257. http://dx.doi.org/10.1016/j.clim.2007.03.003. PMID: 17449325

21. Hawn T.R., Verbon A., Janer M., Zhao L.P., Beutler B., Aderem A. Toll-like receptor 4 polymorphisms are associated with resistance to Legionnaires’ disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102 (7): 2487— 2489. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0409831102. PMID: 15699327

22. Moens L., Verhaegen J., Pierik M., Vermeire S., De Boeck K., Peetermans W.E., Bossuyt X. Toll-like receptor 2 and Toll-like receptor 4 polymorphisms in invasive pneumococcal disease. Microbes Infect. 2007; 9 (1): 15—20. http://dx.doi.org/10.1016/j.micinf.2006.10.002. PMID: 17196867

23. Yuan F.F., Marks K., Wong M., Watson S., de Leon E., McIntyre P.B., Sullivan J.S. Clinical relevance of TLR2, TLR4, CD14 and FcgammaRIIA gene polymorphisms in Streptococcus pneumonia infection. Immunol. Cell. Biol. 2008; 86 (3): 268—270. http://dx.doi.org/10.1038/sj.icb.7100155. PMID: 18180796

24. Endeman H. Clinical characteristics and innate immunity in patients with community-acquired pneumonia. Dissertation. Utrecht University; 2009: http://dspace.library.uu.nl/handle/1874/33668

25. Carvalho A., Cunha C., Carotti A., Aloisi T., Guarrera O., Di Ianni M., Falzetti F., Bistoni F., Aversa F., Pitzurra L., Rodrigues F., Romani L. Polymorphisms in Toll-like receptor genes and susceptibility to infec-tions in allogeneic stem cell transplantation. Exp. Hematol. 2009; 37 (9): 1022—1029. http://dx.doi.org/10.1016/j.exphem.2009.06.004. PMID: 19539691

26. Kumpf O., Giamarellos Bourboulis E.J., Koch A., Hamann L., Mouktaroudi M., Oh D.Y., Latz E., Lorenz E., Schwartz D.A., Ferwerda B., Routsi C., Skalioti C., Kullberg B.J., van der Meer J.W., Schlag P.M., Netea M.G., Zacharowski K., Schumann R.R. Influence of genetic variations in TLR4 and TIRAP/Mal on the course of sepsis and pneumonia and cytokine release: an observational study in three cohorts. Crit. Care. 2010; 14 (3): R103. http://dx.doi.org/10.1186/cc9047. PMID: 20525286

27. Esposito S., Molteni C.G., Giliani S., Mazza C., Scala A., Tagliaferri L., Pelucchi C., Fossali E., Plebani A., Principi N. Toll-like receptor 3 gene polymorphisms and severity of pandemic A/H1N1/2009 influenza in otherwise healthy children. Virol. J. 2012; 9: 270. http://dx.doi.org/10.1186/1743 422X 9 270. PMID: 23151015

28. Tellería-Orriols J.J., García-Salido A., Varillas D., Serrano-González A., Casado-Flores J. TLR2-TLR4/CD14 polymorphisms and predisposition to severe invasive infections by Neisseria meningitidis and Streptococcus pneumoniae. Med. Intensiva. 2014; 38 (6): 356—362. http://dx.doi.org/10.1016/j.medin.2013.08.006. PMID: 24144680

29. Misch E.A., Verbon A., Prins J.M., Skerrett S.J., Hawn T.R. A TLR6 poly-morphism is associated with increased risk of Legionnaires’ disease. Genes. Immun. 2013; 14 (7): 420—426. http://dx.doi.org/10.1038/ gene.2013.34. PMID: 23823019

30. Rodriguez-Osorio C.A., Lima G., Herrera-Caceres J.O., Villegas-Torres B.E., Zuñiga J., Ponce-de-Leon S., Llorente L., Sifuentes-Osornio J. Genetic variations in toll-like receptor 4 in Mexican-Mestizo patients with intra-abdominal infection and/or pneumonia. Immunol. Lett. 2013; 153 (1—2): 41—46. http://dx.doi.org/10.1016/j.imlet.2013. 07.002. PMID: 23871732

31. Schnetzke U., Spies Weisshart B., Yomade O., Fischer M., Rachow T., Schrenk K., Glaser A., von Lilienfeld Toal M., Hochhaus A., Scholl S. Polymorphisms of Toll-like receptors (TLR2 and TLR4) are associated with the risk of infectious complications in acute myeloid leukemia. Genes. Immun. 2015; 16 (1): 83—88. http://dx.doi.org/10.1038/ gene.2014.67. PMID: 25427560

32. Abramson J.H. WINPEPI updated: computer programs for epidemiol ogists, and their teaching potential. Epidemiol. Perspect. Innov. 2011; 8 (1): 1. http://dx.doi.org/10.1186/1742-5573-8-1. PMID: 21288353

33. Core Team. R: A language and environment for statistical computing. R foundation for statistical computing. Vienna, Austria; 2014: http://www.R-project.org/

34. Schwarzer G. Meta: meta-analysis with R. R packageversion 4.0-3. 2015; http://CRAN.R project.org/package = meta

35. Higgins J.P., Thompson S.G. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Stat. Med. 2002; 21 (11): 1539—1558. http://dx.doi.org/10.1136/ bmj.327.7414.557. PMID: 12111919

36. Ioannidis J.P., Trikalinos T.A. The appropriateness of asymmetry tests for publication bias in meta-analyses: a large survey. CMAJ. 2007; 176 (8): 1091—1096. http://dx.doi.org/10.1503/cmaj.060410. PMID: 17420491

37. Moço N.P., Martin L.F., Pereira A.C., Polettini J., Peraçoli J.C., Coelho K.I., da Silva M.G. Gene expression and protein localization of TLR-1, 2, -4 and -6 in amniochorion membranesof pregnancies complicated by histologic chorioamnionitis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013; 171 (1): 12—17. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2013. 07.036. PMID: 24125907

38. Takeuchi O., Kawai T., Mühlradt P.F., Morr M., Radolf J.D., Zychlinsky A., Takeda K., Akira S. Discrimination of bacterial lipoproteins by Toll-like receptor 6. Int. Immunol. 2001; 13 (7): 933—940. http://dx.doi.org/10.1093/intimm/13.7.933. PMID: 11431423

39. Gerold G., Zychlinsky A., de Diego J.L. What is the role of Toll-like receptors in bacterial infections? Semin. Immunol. 2007; 19 (1): 41—47. http://dx.doi.org/10.1016/j.smim.2006.12.003. PMID: 17280841

40. Aliprantis A.O., Yang R.B., Mark M.R., Suggett S., Devaux B., Radolf J.D., Klimpel G.R., Godowski P., Zychlinsky A. Cell activation and apop-tosis by bacterial lipoproteins through toll-like receptor-2. Science. 1999; 285 (5428): 736—739. http://dx.doi.org/10.1126/science.285.5428.736. PMID: 10426996

41. Schröder N.W., Morath S., Alexander C., Hamann L., Hartung T., Zähringer U., Göbel U.B., Weber J.R., Schumann R.R. Lipoteichoic acid (LTA) of Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus activates immune cells via Toll-like receptor (TLR)-2, lipopolysaccharide-binding protein (LBP), and CD14, whereas TLR-4 and MD-2 are not involved. J. Biol. Chem. 2003; 278 (18): 15587—15594. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M212829200. PMID: 12594207

42. Schwandner R., Dziarski R., Wesche H., Rothe M., Kirschning C.J. Peptidoglycan -and lipoteichoic acidinduced cell activation is mediated by toll-like receptor 2. J. Biol. Chem. 1999; 274 (25): 17406—17409. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.274.25.17406. PMID: 10364168

43. Takeda K., Takeuchi O., Akira S. Recognition of lipopeptides by Toll like receptors. J. Endotoxin. Res. 2002; 8 (6): 459—463. http://dx. doi.org/10.1177/09680519020080060101. PMID: 12697090

44. Takeuchi O., Hoshino K., Kawai T., Sanjo H., Takada H., Ogawa T., Takeda K., Akira S. Differential roles of TLR2 and TLR4 in recognition of gram-negative and gram-positive bacterial cell wall components. Immunity. 1999; 11 (4): 443—451. http://dx.doi.org/10.1016/S1074-7613(00)80119-3. PMID: 10549626

45. Ben Ali M., Barbouche M.R., Bousnina S., Chabbou A., Dellagi K. Toll-like receptor 2 Arg677Trp polymorphism is associated with susceptibility to tuberculosis in Tunisian patients. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2004; 11 (3): 625—626. http://dx.doi.org/10.1128/CDLI.11.3.625-626.2004. PMID: 15138193

46. Kang T.J., Chae G.T. Detection of Toll-like receptor 2 (TLR2) mutation in the lepromatous leprosy patients. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2001; 31 (1): 53—58. http://dx.doi.org/10.1111/j.1574-695X.2001. tb01586.x. PMID: 11476982

47. Ogus A.C., Yoldas B., Ozdemir T., Uguz A., Olcen S., Keser I., Coskun M., Cilli A., Yegin O. The Arg753GLn polymorphism of the human toll-like receptor 2 gene in tuberculosis disease. Eur. Respir. J. 2004; 23 (2): 219—223. http://dx.doi.org/10.1183/09031936.03.00061703. PMID: 14979495

48. Texereau J., Chiche J.D., Taylor W., Choukroun G., Comba B., Mira J.P. The importance of Toll-like receptor 2 polymorphisms in severe infections. Clin. Infect. Dis. 2005; 41 (Suppl 7): S408—S415. http://dx.doi.org/10.1086/431990. PMID: 16237639

49. Yim J.J., Lee H.W., Lee H.S., Kim Y.W., Han S.K., Shim Y.S., Holland S.M. The association between microsatellite polymorphisms in intron II of the human Toll-like receptor 2 gene and tuberculosis among Koreans. Genes. Immun. 2006; 7 (2): 150—155. http://dx.doi.org/ 10.1038/sj.gene.6364274. PMID: 16437124

50. Xiong Y., Song C., Snyder G.A., Sundberg E.J., Medvedev A.E. R753Q polymorphisminhibits Toll-like receptor (TLR) 2 tyrosine phosphorylation, dimerizationwith TLR6, and recruitment of myeloid differentiation primary responseprotein 88. J. Biol. Chem. 2012; 287 (45): 38327—38337. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M112.375493. PMID: 22992740

51. Ioana M., Ferwerda B., Plantinga T.S., Stappers M., Oosting M., McCall M., Cimpoeru A., Burada F., Panduru N., Sauerwein R., Doumbo O., van der Meer J.W., van Crevel R., Joosten L.A., Netea M.G. Different patterns of Toll-like receptor 2 polymorphisms in populations of various ethnic and geographic origins. Infect Immun. 2012; 80 (5): 1917—1922. http://dx.doi.org/10.1128/IAI.00121-12. PMID: 22354034

52. Ziakas P.D., Prodromou M.L., El Khoury J., Zintzaras E., Mylonakis E. The role of TLR4 896 A>G and 1196 C>T in susceptibility to infec tions: a review and meta-analysis of genetic association studies. PloS One. 2013; 8 (11): e81047. http://dx.doi.org/10.1371/journal. pone.0081047. PMID: 24282567

53. Cai X., Fu Y., Chen Q. Association between TLR4 A299G polymorphism and pneumonia risk: a meta-analysis. Med. Sci. Monit. 2015; 21: 625—629. http://dx.doi.org/10.12659/MSM.892557. PMID: 25720378

54. Everett B., Cameron B., Li H., Vollmer Conna U., Davenport T., Hickie I., Wakefield D., Vernon S., Reeves W.C., Lloyd A.R. Polymorphisms in Toll-like receptors-2 and -4 are not associated with disease manifestations in acute Q fever. Genes. Immun. 2007; 8 (8): 699—702. http://dx.doi.org/10.1038/sj.gene.6364428. PMID: 17855803