АЛЛЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ГЕНОВ NRF2 И TLR9 ПРИ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ

Цель исследования. Выявить связь аллельных вариантов сайтов однонуклеотидного полиморфизма генов NRF2 (rs6726395, 177238501A>G) и TLR9 (rs352162, 52218953T>C) — изолированно и в комплексе — с особенностями течения критических состояний при инфекции легких.
Материалы и методы. Аллель#специфически генотипирована ДНК от 86 больных, перенесших хирургическое вмешательство, и онкологических больных.
Результаты. Обнаружено, что у больных генотипа NRF2 177238501A>G GG с септическим шоком повышена летальность и более высокие баллы по шкале APACHE II, чаще развивался отек легких, резистентный к лечению. У больных с комбинацией генотипов NRF2 177238501A>G GG/TLR9 52218953T>C CC реже развивался септический шок и нозокомиальная пневмония.
Заключение. Комбинация аллеля NRF2 177238501A>G в гомозиготном состоянии (GG) является неблагоприятной для течения и исхода критических состояний только в сочетании с аллелями TLR9 52218953T>C СT или TLR9 52218953T>C TT у больных с септическим шоком. При этом комбинация аллелей TLR9 52218953T>C СС с «неблагоприятными» NRF2 177238501A>G GG защищает от развития септи#
ческого шока и нозокомиальной пневмонии.

SNP, полиморфизм генов NRF2, транскрипционный фактор NRF2, толлподобный ре цептор TLR9, септический шок, нозокомиальная пневмония

1. Belopolskaya O.B., Smelaya T.V., Moroz V.V., Golubev A.M., Salnikova L.E. Сlinical associations of host genetic variations in the genes of cytokines in critically ill patients. Clin. Exp. Immunol. 2015; 180 (3): 531-541. http://dx.doi.org/10.1111/cei.12592. PMID: 25619315

2. Мороз В.В., Смелая Т.В., Голубев А.М., Сальникова Л.Е. Генетика и медицина критических состояний: от теории к практике. Общая реаниматология. 2012; 8 (4): 5#12. http://dx.doi.org/10.15360/1813-9779-2012-4-5

3. Смелая Т.В., Сальникова Л.Е., Мороз В.В., Голубев А.М., Заржецкий Ю.В., Рубанович А.В. Генетический полиморфизм и частота развития осложнений при пневмонии различного генеза. Общая реаниматология. 2011; 7 (2): 10-16: http://dx.doi.org/10.15360/1813-9779-2011-2-10

4. Сальникова Л.Е., Смелая Т.В., Мороз В.В., Голубев А.М., Лаптева Н.Ш., Порошенко Г.Г., Рубанович А.В. Генетическая предрасположенность к развитию острой внебольничной пневмонии. Общая реаниматология. 2010; 6 (1): 5-10. http://dx.doi.org/10.15360/18139779-2010-1-5

5. Сальникова Л.Е., Смелая Т.В., Мороз В.В., Голубев А.М., Понасенков Н.Х., Хоменко Р.В., Харламова И.В., Лаптева Н.Ш., Кузнецова Г.И., Порошенко Г. Г., Рубанович А.В. Гены детоксикации ксенобиотиков и их роль в развитии пневмонии. Общая реаниматология. 2008; 4 (6): 9-15. http://dx.doi.org/10.15360/1813-9779-2008-6-9

6. Смелая Т.В., Кузовлев А.Н., Мороз В.В., Голубев А.М., БелопольскаяО.Б., Сальникова Л.Е. Молекулярно-генетические маркеры нозокомиальной пневмониии острого респираторного дистресс-синдрома. Общая реаниматология. 2015; 11 (3): 24-38. http://dx.doi.org/10.15360/1813-9779-2015-3-24-38

7. Устьянцева И.М., Хохлова О.И., Петухова О.В., Жевлакова Ю.А., Кравцова А.С., Агаджанян К.В. Некоторые аспекты формирования системного воспалительного ответа у больных в критическом состоянии. Общая реаниматология. 2010; 6 (1): 56-59. http://dx.doi.org/10.15360/1813-9779-2010-1-56

8. Shintani Y., Kapoor A., Kaneko M., Smolenski R.T., D’Acquisto F., Coppen S.R., Harada_Shoji N., Lee H.J., Thiemermann C., Takashima S., Yashiro K., Suzuki K. TLR9 mediates cellular protection by modulating energy metabolism in cardiomyocytes and neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2013; 110 (13): 5109-5114. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1219243110. PMID: 23479602

9. Grunwell J.R., Weiss S.L., Cvijanovich N.Z., Allen G.L., Thomas N.J., Freishtat R.J., Anas N., Meyer K., Checchia P.A., Shanley T.P., Bigham M.T., Fitzgerald J., Howard K., Frank E., Harmon K., Wong H.R. Differential expression of the Nrf2#linked genes in pediatric septic shock. Crit. Care. 2015; 19: 327. http://dx.doi.org/10.1186/s13054-015-1052-0. PMID: 26376786

10. Chen K.H., Zeng L., Gu W., Zhou J., Du D.Y., Jiang J.X. Polymorphisms in the toll#like receptor 9 gene associated with sepsis and multiple organ dysfunction after major blunt trauma. Br. J. Surg. 2011; 98 (9): 1252-1259. http://dx.doi.org/10.1002/bjs.7532. PMID: 21633947

11. Cho H.Y., Kleeberger S.R. Noblesse oblige: NRF2 functions in the air-ways. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2014; 50 (5): 844-847. http://dx.doi.org/10.1165/rcmb.2014-0116PS. PMID: 24783956

12. Khunluck T., Kukongviriyapan V., Puapairoj A., Khuntikeo N., Senggunprai L., Zeekpudsa P., Prawan A. Association of NRF2 polymorphism with cholangiocarcinoma prognosis in Thai patients. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2014; 15 (1): 299-304. http://dx.doi.org/10.7314/APJCP.2014.15.1.299. PMID: 24528044

13. Sasaki H., Suzuki A., Shitara M., Hikosaka Y., Okuda K., Moriyama S., Yano M., Fujii Y. Polymorphisms of NRF2 gene correlated with decreased FEV1 in lung cancers of smokers. Biomed. Rep. 2013; 1 (3): 484-488. http://dx.doi.org/10.3892/br.2013.83. PMID: 24648973

14. Synowiec E., Sliwinski T., Danisz K., Blasiak J., Sklodowska A., Romaniuk D., Watala C., Szaflik J., Szaflik J.P. Association between polymorphism of the NQO1, NOS3 and NFE2L2 genes and AMD. Front. Biosci. (Landmark Ed). 2013; 18: 80#90. PMID: 23276910

15. Marzec J.M., Christie J.D., Reddy S.P., Jedlicka A.E., Vuong H., Lanken P.N., Aplenc R., Yamamoto T., Yamamoto M., Cho H.Y., Kleeberger S.R. Functional polymorphisms in the transcription factor NRF2 in humans increase the risk of acute lung injury. FASEB J. 2007; 21 (9): 2237-2246. http://dx.doi.org/10.1096/fj.06-7759com. PMID: 17384144

16. Yang S.I., Kim B.J., Lee S.Y., Kim H.B., Lee C.M., Yu J., Kang M.J., Yu H.S., Lee E., Jung Y.H., Kim H.Y., Seo J.H., Kwon J.W., Song D.J., Jang G., Kim W.K., Shim J.Y., Lee S.Y., Yang H.J., Suh D.I., Hong S.A., Choi K.Y., Shin Y.H., Ahn K., Kim K.W., Kim E.J., Hong S.J.; COCOA Study Group. Prenatal particulate matter/tobacco smoke increases infants’ respire-tory infections: COCOA Study. Allergy Asthma Immunol. Res. 2015; 7 (6): 573-582. http://dx.doi.org/10.4168/aair.2015.7.6.573. PMID: 26333704

17. Figarska S.M., Vonk J.M., Boezen H.M. NFE2L2 polymorphisms, mortality, and metabolism in the general population. Physiol. Genomics. 2014; 46 (12): 411#417. http://dx.doi.org/10.1152/physiolgenomics.00178.2013. PMID: 24790085

18. Мороз В.В., Кузовлев А.Н., Голубев А.М., Стец В.В., Половников С.Г. Респираторная поддержка в безопасном режиме при нозокомиальной пневмонии. Общая реаниматология. 2015; 11 (2): 6-17. http://dx.doi.org/10.15360/1813-9779-2015-2-6-17

19. Мороз В.В., Бобринская И.Г., Васильев В.Ю., Спиридонова Е.А., Тишков Е.А., Голубев А.М. Шок. Учебно#методическое пособие. М.: НИИ ОР им. В.А. Неговского РАМН; 2014: 31.

20. Мороз В.В., Голубев А.М. Классификация острого респираторного дистрес-cиндрома. Общая реаниматология. 2007; 3 (5—6): 7—9. http://dx.doi.org/10.15360/1813-9779-2007-6-7-9

21. Мороз В.В., Голубев А.М. Принципы диагностики ранних проявлений острого повреждения легких. Общая реаниматология. 2006; 2 (4): 5—7. http://dx.doi.org/10.15360/1813-9779-2006-4-5-7

22. Ziliene V., Kondrotas A.J., Kevelaitis E. Etiology and pathogenesis of acute respiratory failure. Medicina (Kaunas). 2004; 40 (3): 286—294. PMID: 15064552

23. Bernard G.R., Artigas A., Brigham K.L., Carlet J., Falke K., Hudson L., Lamy M., LeGall J.R., Morris A., Spragg R. Report of the American-European consensus conference on acute respiratory distress syndrome: definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Consensus Committee. J. Crit. Care. 1994; 9 (1): 72—81. http://dx.doi.org/10.1016/0883#9441(94)90033-7. PMID: 8199655

24. Lew T.W., Kwek T.K., Tai D., Earnest A., Loo S., Singh K., Kwan K.M., Chan Y., Yim C.F., Bek S.L., Kor A.C., Yap W.S., Chelliah Y.R., Lai Y.C., Goh S.K. Acute respiratory distress syndrome in critically ill patients with severe acute respiratory syndrome. JAMA. 2003; 290 (3): 374— 380. PMID: 12865379

25. Pugin J., Auckenthaler R., Mili N., Janssens J.P., Lew P.D., Suter P.M. Diagnosis of ventilator associated pneumonia by bacteriological analysis of bronchoscopic and non bronchoscopic «blind» bronchoalveolar lavage fluid. Am. Rev. Respire Dis. 1991; 143 (5 Pt 1): 1121—1129. http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm/143.5_Pt_1.1121. PMID: 2024824

26. Чучалин А.Г., Гельфанд Б.Р. (ред.). Нозокомиальная пневмония у взрослых. Российские национальные рекомендации. М.; 2009: 92.

27. Tablan O.C., Anderson L.J., Besser R., Bridges C., Hajjeh R.; CDC; Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee. Guidelines for preventing health#care#associated pneumonia, 2003: recommendations of CDC and the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee. MMWR Recomm. Rep. 2004; 53 (RR#3): 1—36. PMID: 15048056

28. Гельфанд Б.Р., Яковлев С.В., Проценко Д.Н., Белоцерковский Б.З. Нозокомиальная пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких: возможна ли стандартизация терапии? Consilium Medicum. 2004; 6 (4): 245—248.

29. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP

30. Hamajima N. PCR#CTPP: a new genotyping technique in the era of genetic epidemiology. Expert Rev. Mol. Diagn. 2001; 1 (1): 119-123. http://dx.doi.org/10.1586/14737159.1.1.119. PMID: 11901796

31. Сальникова Л.Е., Чумаченко А.Г., Акаева Э.А., Кузнецова Г.И., Веснина И.Н., Лаптева Н.Ш., Абилев С.К., Рубанович А.В. Соматический мутагенез в лимфоцитах человека в зависимости от генотипов по локусам детоксикации и оксидативного ответа. Генетика. 2010; 46 (12): 1678#1684. PMID: 21434421

32. Сальникова Л.Е., Чумаченко А.Г., Веснина И.Н., Лаптева Н.Ш., Кузнецова Г.И., Абилев С.К., Рубанович А.В. Полиморфизм генов репарации и цитогенетические эффекты облучения. Радиационная биология. Радиоэкология. 2010; 50 (6): 656-662. PMID: 21434392

33. Сальникова Л.Е., Чумаченко А.Г., Лаптева Н.Ш., Веснина И.Н., Кузнецова Г.И., Рубанович А.В. Аллельные варианты полиморфных генов, сопряженные с повышенной частотой хромосомных аберраций. Генетика. 2011; 47 (11): 1536-1544. PMID: 22332411

34. Макаров О.В., Камоева С.В., Хаджиева М.Б., Иванова А.В., Чумаченко А.Г., Абилев С.К., Сальникова Л.Е. Cвязь полиморфизма гена FBLN5 с риском развития пролапсатазовых органов у женщин с травмами мягких родовых путей. Акушерство и гинекология. 2015; 1: 42-50.

35. Newton C.R., Graham A., Heptinstall L.E., Powell S.J., Summers C., Kalsheker N., Smith J.C., Markham A.F. Analysis of any point mutation in DNA. The amplification refractory mutation system (ARMS). Nucleic Acids Res. 1989; 17 (7): 2503#2516. http://dx.doi.org/10.1093/nar/17.7.2503. PMID: 2785681

36. Pujol_Lereis L.M., Schäfer N., Kuhn L.B., Rohrer B., Pauly D. Interrelation between oxidative stress and complement activation in models of age#related macular degeneration. Adv. Exp. Med. Biol. 2016; 854: 87-93. http://dx.doi.org/10.1007/978-3-319-17121-0_13. PMID: 26427398

37. Aleksunes L.M., Manautou J.E. Emerging role of Nrf2 in protecting against hepatic and gastrointestinal disease. Toxicol. Pathol. 2007; 35 (4): 459-473. http://dx.doi.org/10.1080/01926230701311344. PMID: 17562481

38. Duran_Bedolla J., Montes de Oca_Sandoval M.A., Saldaña_Navor V., Villalobos_Silva J.A., Rodriguez M.C., Rivas_Arancibia S. Sepsis, mitochondrial failure and multiple organ dysfunction. Clin. Invest. Med. 2014; 37 (2): E58#E69. PMID: 24690420

39. Masuko H., Sakamoto T., Kaneko Y., Iijima H., Naito T., Noguchi E., Hirota T., Tamari M., Hizawa N. An interaction between Nrf2 polymorphisms and smoking status affects annual decline in FEV1: a longitudinal retrospective cohort study. BMC Med. Genet. 2011; 12: 97. http://dx.doi.org/10.1186/1471#2350#12#97. PMID: 21774808

40. Zhao G.J., Chen X., Li X.L., Yu Y.J., Hong G.L., Qiu Q.M., Li M.F., Lu Z.Q. Functional polymorphism of NRF2 gene promoter -617C/A in lipopolysaccharide#stimulated peripheral blood mononuclear cellular inflammatory response in patients with alcoholic liver disease. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2013; 52 (7): 581-584. PMID: 24267001

41. Qiu Q.M., Zheng J.T., Nan C., Zhao Y.Y., Zhao G.J., Hong G.L., Liang H., Li M.F., Lu Z.Q. Effects of NF#E2#related factor#2 promoter polymorphism on lipopolysaccharide#induced inflammatory responses in macrophages. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2013; 93 (14): 1114-1117. PMID: 23902849

42. Song Q., Li S., Lu Y., Hong G., Zhao G., Qiu Q., Li M., Lu Z. An association between NF#E2#related factor 2#617 C/A gene polymorphisms and sepsis in Chinese Han population. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2014; 53 (6): 442#445. PMID: 25146510

43. Zuo H.P., Zhao Y.Y., Qiu Q.M., Lu Z.Q., Hong G.L., Li M.F. The effects of NF-E2-related factor-2 prompter polymorphism on alcoholic liver disease with Vibrio vulnificus sepsis. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 2011; 45 (8): 702-706. PMID: 22169690

44. Shintani Y., Drexler H.C., Kioka H., Terracciano C.M., Coppen S.R., Imamura H., Akao M., Nakai J., Wheeler A.P., Higo S., Nakayama H., Takashima S., Yashiro K., Suzuki K. Toll#like receptor 9 protects nonimmune cells from stress by modulating mitochondrial ATP synthesis through the inhibition of SERCA2. EMBO Rep. 2014; 15 (4): 438-445.

45. http://dx.doi.org/10.1002/embr.201337945. PMID: 24610369

46. http://www.sanger.ac.uk/science/tools/genevar-gene-expression-variation-archive

47. Ishii Y., Itoh K., Morishima Y., Kimura T., Kiwamoto T., Iizuka T., Hegab A.E., Hosoya T., Nomura A., Sakamoto T., Yamamoto M., Sekizawa K. Transcription factor Nrf2 plays a pivotal role in protection against elastase#induced pulmonary inflammation and emphysema. J. Immunol. 2005; 175 (10): 6968–6975. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.175.10.6968. PMID: 16272357

48. Suzuki M., Betsuyaku T., Ito Y., Nagai K., Nasuhara Y., Kaga K., Kondo S., Nishimura M. Down#regulated NF#E2#related factor 2 in pulmonary macrophages of aged smokers and patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2008; 39 (6): 673–682. http://dx.doi.org/10.1165/rcmb.2007-0424OC. PMID: 18566336

49. Chen H., Fang Y., Li W., Orlando R.C., Shaheen N., Chen X.L. NFkB and Nrf2in esophageal epithelial barrier function. Tissue Barriers. 2013; 1 (5): e27463. http://dx.doi.org/10.4161/tisb.27463. PMID: 24790804

50. Kovac S., Angelova P.R., Holmström K.M., Zhang Y., Dinkova_Kostova A.T., Abramov A.Y. Nrf2 regulates ROSproduction by mitochondria and NADPH oxidase. Biochim. Biophys. Acta. 2015; 1850 (4): 794-801. http://dx.doi.org/10.1016/j.bbagen.2014.11.021. PMID: 25484314

51. Liu W., Wu H., Chen L., Wen Y., Kong X., Gao W.Q. Park7 interacts with p47(phox) to direct NADPH oxidase#dependent ROSproduction and protect against sepsis. Cell Res. 2015; 25 (6): 691-706. http://dx.doi.org/10.1038/cr.2015.63. PMID: 26021615

52. Benmohamed F., Medina M., Wu Y.Z., Maschalidi S., Jouvion G., Guillemot L., Chignard M., Manoury B., Touqui L. Toll#like receptor 9 deficiency protects mice against Pseudomonas aeruginosa lung infection. PLoS One. 2014; 9 (3): e90466. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0090466. PMID: 24595157

53. Osburn W.O., Kensler T.W. Nrf2 signaling: an adaptive response pathway for protection against environmental toxic insults. Mutat. Res. 2008; 659 (1-2): 31-39. http://dx.doi.org/10.1016/j.mrrev.2007.11.006. PMID: 18164232

54. Hai Dang N., Choo Y.Y., Tien Dat N., Hoai Nam N., Van Minh C., Lee J.H. 7-Methoxy-(9H-в-carbolin-1-il)-(E)-1-propenoic acid, a в-carboline alkaloid from Eurycoma longifolia, exhibits anti#inflammatory effects by activating the Nrf2/heme oxygenase-1 pathway. J. Cell Biochem. 2016; 117 (3): 659-670. http://dx.doi.org/10.1002/jcb.25315.PMID: 26291957

55. Lim R., Barker G., Lappas M. The transcription factor Nrf2 is decreased after spontaneous term labour in human fetal membranes where it exerts antiinflammatory properties. Placenta. 2015; 36 (1): 7-17. http://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2014.11.004. PMID: 25468547

56. Li H., Zhao J., Chen M., Tan Y., Yang X., Caudle Y., Yin D. Toll#ke receptor 9 is required for chronic stress#induced immunesuppression. Neuroimmunomodulation. 2014; 21 (1): 1#7. http://dx.doi.org/10.1159/000354610. PMID: 24080854

57. Rose W.A. 2nd, Sakamoto K., Leifer C.A. TLR9 is important for protection against intestinal damage and for intestinal repair. Sci. Rep. 2012; 2: 574. http://dx.doi.org/10.1038/srep00574. PMID: 22893852

58. Zucker S.N., Fink E.E., Bagati A., Mannava S., Bianchi_Smiraglia A., Bogner P.N., Wawrzyniak J.A., Foley C., Leonova K.I., Grimm M.J., Moparthy K., Ionov Y., Wang J., Liu S., Sexton S., Kandel E.S., Bakin A.V., Zhang Y., Kaminski N., Segal B.H., Nikiforov M.A. Nrf2 amplifies oxidative stress via induction of Klf9. Mol. Cell. 2014; 53 (6): 91628. http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2014.01.033. PMID: 24613345