Preview

Общая реаниматология

Расширенный поиск

Клозапин: механизмы токсичности и побочных эффектов

https://doi.org/10.15360/1813-9779-2018-2-35-45

Полный текст:

Аннотация

Клозапин – атипичное антипсихотическое средство с доказанной эффективностью, которое широко используется в клинической практике. Однако, его применение сопряжено с высоким риском развития серьезных побочных эффектов. Угрожающие жизни состояния при приеме клозапина могут быть следствием идиосинкразии, острого отравления в результате непреднамеренной передозировки назначенного препарата, суицидального поведения, криминальных действий. В обзоре представили современные данные о механизмах терапевтического и токсического действия клозапина. Описали воздействие клозапина на клеточные рецепторы и ультраклеточные структуры. Рассмотрели роль основных и промежуточных метаболитов данного лекарственного средства в развитии токсических эффектов.

Об авторах

А. С. Бабкина
НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского, ФНКЦ реаниматологии и реабилитологии; Российский университет дружбы народов
Россия

10703, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2;

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6



А. М. Голубев
НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского, ФНКЦ реаниматологии и реабилитологии; Российский университет дружбы народов
Россия

10703, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2;

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6



Д. В. Сундуков
Российский университет дружбы народов
Россия
117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6


А. Р. Баширова
Российский университет дружбы народов
Россия
117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6


М. А. Голубев
Корпорация «Медицинские электронные данные»
Россия
107045, г. Москва, Сретенский тупик, д. 4


Список литературы

1. Точилов В.А., Кушнир О.Н. Клозапин – препарат выбора для лечения больных с острыми психозами. Социальная и клин. психиатрия. 2011; 21 (2): 37-42.

2. Campbell M., Young P.I., Bateman D.N., Smith J.M., Thomas S.H. The use of atypical antipsychotics in the management of schizophrenia. Br. J. Clin. Pharmacol. 1999; 47 (1): 13–22. DOI: 10.1046/j.1365-2125.1999.00849.x. PMID: 10073734

3. Green A., Tohen M., Patel J.K., Banov M., DuRand C., Berman I., Chang H., Zarate C., Posener J., Lee H., Dawson R., Richards C., Cole J.O., Schatzberg A.F. Clozapine in the treatment of refractory psychotic mania. Am. J. Psychiatry. 2000; 157 (6): 982-986. DOI: 10.1176/appi.ajp.157.6.982. PMID: 10831480

4. Szota A., Ogłodek E., Araszkiewicz A. Fever development in neuroleptic malignant syndrome during treatment with olanzapine and clozapine. Pharmacol. Rep. 2013; 65 (2): 279-287. DOI: 10.1016/S1734-1140(13)71004-1. PMID: 23744413

5. Abdel-Wahab B.A., Metwally M.E. Clozapine-induced cardiotoxicity: role of oxidative stress, tumour necrosis factor alpha and NF-κβ. Cardiovasc. Toxicol. 2015; 15 (4): 355-365. DOI: 10.1007/s12012-014-9304-9. PMID: 25539628

6. Abdel-Wahab B.A., Metwally M.E. Clozapine-induced cardiotoxicity in rats: involvement of tumour necrosis factor alpha, NF-κβ and caspase-3. Toxicol. Rep. 2014; 1: 1213-1223. DOI: 10.1016/j.toxrep.2014.11.012. PMID: 28962331

7. Романова О.Л., Сундуков Д.В., Голубев А.М., Бабкина А.С., Голубев М.А. Морфологические изменения в сердце при отравлении клозапином (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2017; 13 (2): 6-13. DOI: 10.15360/1813-9779-2017-2-6-13

8. Романова О.Л., Сундуков Д.В., Голубев А.М., Благонравов М.Л., Голубев М.А. Характеристика общепатологических процесссов в легких при отравлении клозапином. Общая реаниматология. 2017; 13 (4): 22-29. DOI: 10.15360/1813-9779-2017-4-22-29

9. Данилов Д.С. Современный взгляд на историю атипичных антипсихотических средств. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2017; 117 (5): 85 – 93. DOI: 10.17116/jnevro20171175185-93. PMID: 28638038

10. Crilly J. The history of clozapine and its emergence in the US market: a review and analysis. Hist. Psychiatry. 2007; 18 (1): 39-60. DOI: 10.1177/0957154X07070335. PMID: 17580753

11. Nucifora F.C.Jr., Mihaljevic M., Lee B., Sawa A. Clozapine as a model for antipsychotic development. Neurotherapeutics. 2017; 14 (3): 750-761. DOI: 10.1007/s13311-017-0552-9. PMID: 28653280

12. Hippius H. The history of clozapine. Psychopharmacology (Berl.). 1989; 99 Suppl: S3-S5. DOI: 10.1007/BF00442551. PMID: 2682730

13. Kane J., Honigfeld G., Singer J., Meltzer H. Clozapine for the treatmentresistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine. Arch. Gen. Psychiatry. 1988; 45 (9): 789-796. DOI: 10.1001/archpsyc.1988.01800330013001. PMID: 3046553

14. Meltzer H.Y., Cola P., Way L., Thompson P.A., Bastani B., Davies M.A., Snitz B. Cost effectiveness of clozapine in neuroleptic-resistant schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 1993; 150 (11): 1630-1638. DOI: 10.1176/ajp.150.11.1630. PMID: 8105705

15. Khan A.A., Ashraf A., Baker D., Al-Omary M.S., Savage L., Ekmejian A., Singh R.S.H., Brienesse S., Majeed T., Gordon T., Drinkwater V., Collins N.J. Clozapine and incidence of myocarditis and sudden death — long term Australian experience. Int. J. Cardiol. 2017; 238: 136-139. DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.03.013. PMID: 28343762

16. Katta N., Balla S., Aggarwal K. Clozapine-induced hypersensitivity myocarditis presenting as sudden cardiac death. Autops. Case Rep. 2016; 6 (4): 9-13. DOI: 10.4322/acr.2016.054. PMID: 28210568

17. Acciavatti T., Martinotti G., Corbo M., Cinosi E., Lupi M., Ricci F., Di Scala R., D’Ugo E., De Francesco V., De Caterina R., di Giannantonio M. Psychotropic drugs and ventricular repolarisation: the effects on QT interval, T-peak to T-end interval and QT dispersion. J. Psychopharmacol. 2017; 31 (4): 453-460. DOI: 10.1177/0269881116684337. PMID: 28071178

18. Woloszyn E., Whig N., Trigoboff E., Grace J.J. Cardiac arrest with clozapine and olanzapine: revealing long QT syndrome. Clin. Schizophr. Relat. Psychoses. 2016; Dec. 20. [Epub. ahead of print]. DOI: 10.3371/CSRP. WOWH.112316. PMID: 27996317

19. Grande I., Pons A., Baeza I., Torras Á., Bernardo M. QTc prolongation: is clozapine safe? Study of 82 cases before and after clozapine treatment. Hum. Psychopharmacol. 2011; 26 (6): 397-403. DOI: 10.1002/hup.1221. PMID: 21826738

20. Lee S.Y., Kim Y.J., Kim K.T., Choe H., Jo S.H. Blockade of HERG human K+ channels and IKr of guinea-pig cardiomyocytes by the antipsychotic drug clozapine. Br. J. Pharmacol. 2006; 148 (4): 499-509. DOI: 10.1038/sj.bjp.0706744. PMID: 16633353

21. Shulman M., Jennifer Njoku I., Manu P. Thrombotic complications of treatment with antipsychotic drugs. Minerva Med. 2013; 104 (2): 175-184. PMID: 23514994

22. Hu Q., Zhang C., Zhu S. Fatal multisystem venous thrombosis associated w ith clozapine. J. Clin. Psychopharmacol. 2013; 33 (2): 256-258. DOI: 10.1097/JCP.0b013e318285683b. PMID: 23422385

23. Allenet B., Schmidlin S., Genty C., Bosson J.L. Antipsychotic drugs and risk of pulmonary embolism. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2012; 21 (1): 42-48. DOI: 10.1002/pds.2210. PMID: 22052683

24. Werring D., Hacking D., Losseff N., Jäger H.R., Walsh M., Foong J. Cerebral venous sinus thrombosis may be associated with clozapine. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2009; 21 (3): 343-345. DOI: 10.1176/jnp.2009.21.3.343a. PMID: 19776318

25. Axelsson S., Hägg S., Eriksson A.C., Lindahl T.L., Whiss P.A. In vitro effects of antipsychotics on human platelet adhesion and aggregation and plasma coagulation. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2007; 34 (8): 775-780. DOI: 10.1111/j.1440-1681.2007.04650.x. PMID: 17600556

26. Swart L.E., Koster K., Torn M., Budde R.P.J., Uijlings R. Clozapine-induced myocarditis. Schizophr. Res. 2016; 174 (1-3): 161-164. DOI: 10.1016/j.schres.2016.04.016. PMID: 27112636

27. Barry A.R., Windram J.D., Graham M.M. Clozapine-associated myocarditis: case report and literature review. Can. J. Hosp. Pharm. 2015; 68 (5): 427-429. DOI: 10.4212/cjhp.v68i5.1493. PMID: 26478592

28. Longhi S., Heres S. Clozapine-induced, dilated cardiomyopathy: a case report. BMC Res. Notes. 2017; 10 (1): 338. DOI: 10.1186/s13104-017-2679-5. PMID: 28750684

29. West S., Jeffery-Smith A., Brownlee W., Kenedi C. Covert clozapine overdose: Clozapine toxicity in a naive patient. Aust. N.Z. J. Psychiatry. 2013; 47 (12): 1208-1209. DOI: 10.1177/0004867413495926. PMID: 23817859

30. McElroy S.L., Dessain E.C., Pope H.G.Jr., Cole J.O., Keck P.E.Jr., Frankenberg F.R., Aizley H.G., O’Brien S. Clozapine in the treatment of psychotic mood disorders, schizoaffective disorder, and schizophrenia. J. Clin. Psychiatry. 1991; 52 (10): 411-414. PMID: 1938976

31. Seeman P. Clozapine, a fast-off-D2 antipsychotic. ACS Chem. Neurosci. 2014; 5 (1): 24-29. DOI: 10.1021/cn400189s. PMID: 24219174

32. Dziewczapolski G., Menalled L.B., Savino M.T., Mora M., Stefano F.J., Gershanik O. Mechanism of action of clozapine-induced modification of motor behavior in an animal model of the «super-off» phenomenon. Mov. Disord. 1997; 12 (2): 159-166. DOI: 10.1002/mds.870120205. PMID: 9087973

33. Hermann B., Wetzel C.H., Pestel E., Zieglgänsberger W., Holsboer F., Rupprecht R. Functional antagonistic properties of clozapine at the 5-HT3 receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996; 225 (3): 957-960. DOI: 10.1006/bbrc.1996.1278. PMID: 8780717

34. Schmid C.L., Streicher J.M., Meltzer H.Y., Bohn L.M. Clozapine acts as an agonist at serotonin 2A receptors to counter MK-801-induced behaviors through a arrestin2-independent activation of akt. Neuropsychopharmacology. 2014; 39 (8): 1902-1913. DOI: 10.1038/npp.2014.38. PMID: 24531562

35. Козлова С.Н. Коморбидность депрессии, тревоги и ишемической болезни сердца (обзор литературы). Часть I1. Психические расстройства в общей медицине. 2012; 3: 44-52.

36. Humbert-Claude M., Davenas E., Gbahou F., Vincent L., Arrang J.M. Involvement of histamine receptors in the atypical antipsychotic profile of clozapine: a reassessment in vitro and in vivo. Psychopharmacology (Berl.). 2012; 220 (1): 225-241. DOI: 10.1007/s00213-011-2471-5. PMID: 21912901

37. Лужников Е.А. Медицинская токсикология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012: 528–530.

38. Бонитенко Ю.Ю., Бонитенко Е.Ю., Батоцыренов Б.В. Отравления азалептином. Клиника, диагностика, лечение. Токсикология. 2006; 7 (2): 29–37.

39. Guidotti A., Dong E., Tueting P., Grayson D.R. Modeling the molecular epigenetic profile of psychosis in prenatally stressed mice. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2014; 128: 89-101. DOI: 10.1016/B978-0-12-800977-2.00004-8. PMID: 25410542

40. Dong E., Nelson M., Grayson D.R., Costa E., Guidotti A. Clozapine and sulpiride but not haloperidol or olanzapine activate brain DNA demethylation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008; 105 (36): 13614-13619. DOI: 10.1073/pnas.0805493105. PMID: 18757738

41. Dragovic S., Gunness P., Ingelman-Sundberg M., Vermeulen N.P., Commandeur J.N. Characterization of human cytochrome P450s involved in the bioactivation of clozapine. Drug Metab. Dispos. 2013; 41 (3): 651-658. DOI: 10.1124/dmd.112.050484. PMID: 23297297

42. Leung J.G., Nelson S., Takala C.R., Gören J.L. Infection and inflammation leading to clozapine toxicity and intensive care: a case series. Ann. Pharmacother. 2014; 48 (6): 801-805. DOI: 10.1177/1060028014526701. PMID: 24619948

43. Fang J. Metabolism of clozapine by rat brain: the role of flavin-containing monooxygenase (FMO) and cytochrome P450 enzymes. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 2000; 25 (2): 109-114. DOI: 10.1007/ BF03190076. PMID: 11112091

44. Fang J., Coutts R.T., McKenna K.F., Baker G.B. Elucidation of individual cytochrome P450 enzymes involved in the metabolism of clozapine. Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1998; 358 (5): 592-599. DOI: 10.1007/PL00005298. PMID: 9840430

45. Urichuk L., Prior T.I., Dursun S., Baker G. Metabolism of atypical antipsychotics: involvement of cytochrome p450 enzymes and relevance for drug-drug interactions. Curr. Drug Metab. 2008; 9 (5): 410-418. DOI: 10.2174/138920008784746373. PMID: 18537577

46. Regen F., Herzog I., Hahn E., Ruehl C., Le Bret N., Dettling M., Heuser I., Hellmann-Regen J. Clozapine-induced agranulocytosis: evidence for an immune-mediated mechanism from a patient-specific in vitro approach. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2017; 316: 10-16. DOI: 10.1016/j.taap. 2016.12.003. PMID: 27939987

47. Williams D.P., O’Donnell C.J., Maggs J.L., Leeder J.S., Uetrecht J., Pirmohamed M., Park B.K. Bioactivation of clozapine by murine cardiac tissue in vivo and in vitro. Chem. Res. Toxicol. 2003; 16 (10): 1359-1364. DOI: 10.1021/tx034035z. PMID: 14565776

48. Shad M.U. Clozapine toxicity: a discussion of pharmacokinetic factors. Asian J. Psychiatr. 2008; 1 (2): 47-49. DOI: 10.1016/j.ajp.2008.09.001. PMID: 23050996

49. Krivoy A., Gaughran F., Weizman A., Breen G., MacCabe J. Gene polymorphisms potentially related to the pharmacokinetics of clozapine: a systematic review. Int. Clin. Psychopharmacol. 2016; 31 (4): 179-184. DOI: 10.1097/YIC.0000000000000065. PMID: 25563806

50. Khaldi S., Kornreich C., Choubani Z., Gourevitch R. Neuroleptic malignant syndrome and atypical antipsychotics: a brief review. Encephale. 2008; 34 (6): 618-624. DOI: 10.1016/j.encep.2007.11.007. PMID: 19081460

51. Farver D. Neuroleptic malignant syndrome induced by atypical antipsychotics. Expert. Opin. Drug Saf. 2003; 2 (1): 21-35. DOI: 10.1517/ 14740338.2.1.21. PMID: 12904122

52. Elmorsy E., Smith P.A. Bioenergetic disruption of human micro-vascular endothelial cells by antipsychotics. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015; 460 (3): 857-862. DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.122. PMID: 25824037

53. Pirmohamed M., Park K. Mechanism of clozapine-induced agranulocytosis: current status of research and implications for drug development. CNS Drugs. 1997; 7 (2): 139-158. DOI: 10.2165/00023210-199707020-00005. PMID: 23338132

54. Girardin F.R., Poncet A., Perrier A., Vernaz N., Pletscher M., Samer C., Lieberman J.A., Villard J. Cost-effectiveness of HLA-DQB1/HLA-B pharmacogenetic-guided treatment and blood monitoring in US patients taking clozapine. Pharmacogenomics J. 2018 Jan. 3; [Epub ahead of print]. DOI: 10.1038/s41397-017-0004-2. PMID: 29298994

55. Youssef D.L., Narayanan P., Gill N. Incidence and risk factors for clozapine-induced myocarditis and cardiomyopathy at a regional mental health service in Australia. Australas. Psychiatry. 2016; 24 (2): 176-180. DOI: 10.1177/1039856215604480. PMID: 26400457

56. Hatton J.L., Bhat P.K., Gandhi S. Clozapine-induced myocarditis: recognizing a potentially fatal adverse reaction. Tex. Heart Inst. J. 2015; 42 (2): 155-157. DOI: 10.14503/THIJ-13-3633. PMID: 25873829

57. Nemani K.L., Greene M.C., Ulloa M., Vincenzi B., Copeland P.M., Al-Khadari S., Henderson D.C. Clozapine, diabetes mellitus, cardiovascular risk and mortality: results of a 21-year naturalistic study in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Clin. Schizophr. Relat. Psychoses. 2017; Nov. 22. [Epub ahead of print]. DOI: 10.3371/CSRP.KNMG.111717. PMID: 29164928

58. Hyde N., Dodd S., Venugopal K., Purdie C., Berk M., O’Neil A. Prevalence of cardiovascular and metabolic events in patients prescribed clozapine: a retrospective observational, clinical cohort study. Curr. Drug Saf. 2015; 10 (2): 125-131. DOI: 10.2174/157488631002150515120209. PMID: 25986036

59. Haas S.J., Hill R., Krum H., Liew D., Tonkin A., Demos L., Stephan K., McNeil J. Clozapine-associated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 1993-2003. Drug Saf. 2007; 30 (1): 47-57. PMID: 17194170

60. Markovic J., Momcilov-Popin T., Mitrovic D., Ivanovic-Kovacevic S., Sekuli S., Stojsic-Milosavljevic A. Clozapine-induced pericarditis. Afr. J. Psychiatry. (Johannesbg). 2011; 14 (3): 236-238. DOI: 10.4314/ajpsy.v14i3.7. PMID: 21863209

61. Wehmeier P.M., Heiser P., Remschmidt H. Myocarditis, pericarditis and cardiomyopathy in patients treated with clozapine. J. Clin. Pharm. Ther. 2005; 30 (1): 91-96. DOI: 10.1111/j.1365-2710.2004.00616_1.x. PMID: 15659009

62. Kelly D.L., McMahon R.P., Liu F., Love R.C., Wehring H.J., Shim J.C., Warren K.R., Conley R.R. Cardiovascular disease mortality in patients with chronic schizophrenia treated with clozapine: a retrospective cohort study. J. Clin. Psychiatry. 2010; 71 (3): 304-311. DOI: 10.4088/JCP. 08m04718yel. PMID: 20079332

63. Wooltorton E. Antipsychotic clozapine (Clozaril): myocarditis and cardiovascular toxicity. CMAJ. 2002; 166 (9): 1185-1186. PMID: 12000254

64. Modai I., Hirschmann S., Rava A., Kurs R., Barak P., Lichtenberg P., Ritsner M. Sudden death in patients receiving clozapine treatment: a preliminary investigation. J. Clin. Psychopharmacol. 2000; 20 (3): 325-327. DOI: 10.1097/00004714-200006000-00006. PMID: 10831019

65. Gioda C.R., de Oliveira Barreto T., Prímola-Gomes T.N., de Lima D.C., Campos P.P., CapettiniLdos S., Lauton-Santos S., Vasconcelos A.C., Coimbra C.C., Lemos V.S., Pesquero J.L., Cruz J.S. Cardiac oxidative stress is involved in heart failure induced by thiamine deprivation in rats. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2010; 298 (6): H2039-H2045. DOI: 10.1152/ajpheart.00820.2009. PMID: 20304817

66. Pollmächer T., Hinze-Selch D., Mullington J. Effects of clozapine on plasma cytokine and soluble cytokine receptor levels. J. Clin. Psychopharmacol. 1996; 16 (5): 403-409. DOI: 10.1097/00004714-199610000-00011. PMID: 8889915

67. Ronaldson K.J. Cardiovascular disease in clozapine-treated patients: evidence, mechanisms and management. CNS Drugs. 2017; 31 (9): 777-795. DOI: 10.1007/s40263-017-0461-9. PMID: 28808933

68. Wang J.F., Min J.Y., Hampton T.G., Amende I., Yan X., Malek S., Abelmann W.H., Green A.I., Zeind J., Morgan J.P. Clozapine-induced myocarditis: role of catecholamines in a murine model. Eur. J. Pharmacol. 2008; 592 (1-3): 123-127. DOI: 10.1016/j.ejphar.2008.06.088. PMID: 18627770

69. Elman I., Goldstein D.S., Eisenhofer G., Folio J., Malhotra A.K., Adler C.M., Pickar D., Breier A. Mechanism of peripheral noradrenergic stimulation by clozapine. Neuropsychopharmacology. 1999; 20 (1): 29-34. DOI: 10.1016/S0893-133X(98)00047-5. PMID: 9885782

70. Simons M., Downing S.E. Coronary vasoconstriction and catecholamine cardiomyopathy. Am. Heart J. 1985; 109 (2): 297-304. DOI: 10.1016/0002-8703(85)90597-6. PMID: 3966346

71. Ishiyama S., Hiroe M., Nishikawa T., Abe S., Shimojo T., Ito H., Ozasa S., Yamakawa K., Matsuzaki M., Mohammed M.U., Nakazawa H., Kasajima T., Marumo F. Nitric oxide contributes to the progression of myocardial damage in experimental autoimmune myocarditis in rats. Circulation. 1997; 95 (2): 489-496. DOI: 10.1161/01.CIR.95.2.489. PMID: 9008468

72. Patel J.J., Lisi P.A., Lathara Z., Lipchik R.J. Clozapine-induced peripheral and pleural fluid eosinophilia. Ann. Pharmacother. 2012; 46 (2): e4. DOI: 10.1345/aph.1Q642. PMID: 22274140

73. Krämer I., Rauber-Lüthy C., Kupferschmidt H., Krähenbühl S., Ceschi A. Minimal dose for severe poisoning and influencing factors in acute human clozapine intoxication: a 13-year retrospective study. Clin. Neuropharmacol. 2010; 33 (5): 230-234. DOI: 10.1097/WNF.0b013e3181f0ec55. PMID: 20689404

74. Kim D.D., White R.F., Barr A.M., Honer W.G., Procyshyn R.M. Clozapine, elevated heart rate and QTc prolongation. J. Psychiatry Neurosci. 2018; 43 (1):71-72. PMID: 29252168

75. Hägg S., Jönsson A.K., Spigset O. Risk of venous thromboembolism due to antipsychotic drug therapy. Expert. Opin. Drug Saf. 2009; 8 (5): 537-547. DOI: 10.1517/14740330903117271. PMID: 19569978

76. Kortepeter C., Chen M., Knudsen J.F., Dubitsky G.M., Ahmad S.R., Beitz J. Clozapine and venous thromboembolism. Am. J. Psychiatry. 2002; 159 (5): 876-877. DOI: 10.1176/appi.ajp.159.5.876. PMID: 11986154

77. Белова М.В., Ильяшенко К.К., Бурыкина И.А., Биткова Е.Е., Лужников Е.А., Хватов В.Б. Влияние окислительного стресса на показатели гемореологии у больных с острыми отравлениями психофармакологическими средствами. Общая реаниматология. 2010; 6 (4): 22 – 25. DOI: 10.15360/1813-9779-2010-4-22


Для цитирования:


Бабкина А.С., Голубев А.М., Сундуков Д.В., Баширова А.Р., Голубев М.А. Клозапин: механизмы токсичности и побочных эффектов. Общая реаниматология. 2018;14(2):35-45. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2018-2-35-45

For citation:


Babkina A.S., Golubev A.M., Sundukov D.V., Bashirova A.R., Golubev M.A. Clozapine: Mechanisms of Toxicity and Side Effects. General Reanimatology. 2018;14(2):35-45. (In Russ.) https://doi.org/10.15360/1813-9779-2018-2-35-45

Просмотров: 234


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1813-9779 (Print)
ISSN 2411-7110 (Online)