Перспективы использования средств на основе митохондриально-направленного антиоксиданта SkQ1 в лечении труднозаживающих ран (обзор)

Длительно заживающие, хронические раны являются нерешенной проблемой современной медицины. Важнейшую роль в патогенезе таких ран при старении, диабете, многих патологических состояниях играет избыточный окислительный стресс. Обзор посвящен роли митохондрий в этом стрессе и перспективам использования новых митохондриально-направленных антиоксидантов для терапии труднозаживающих ран. Недавние исследования на старых мышах и мышах с диабетом 2-го типа показали, что отечественный митохондриально-направленный антиоксидант SkQ1 [10-(6'-пластохинонил) децилтрифенилфосфония] стимулирует заживление полнослойных кожных ран. Прием SkQ1 ускоряет протекание воспалительной фазы заживления, созревание грануляционной ткани, ангиогенез и эпителизацию ран. Противовоспалительное действие SkQ1, возможно, связано со снижением воспалительной активации эндотелия сосудов, которая характерна для старения, диабета и других патологий. Локальное введение SkQ1 также ускоряет заживление ран и имеет выраженное противовоспалительное действие при экспериментальном моделировании острого асептического воспаления. Кроме того, SkQ1 стимулирует апоптоз нейтрофилов и подавляет их активацию, а также угнетает воспалительную активность тучных клеток. В условиях моделирования раневого процесса in vitro SkQ1 ускоряет движение эпителиоцитов и фибробластов в «рану» и стимулирует миофибробластную дифференцировку подкожных фибробластов человека. Можно полагать, что препараты для локальной терапии труднозаживающих ран на основе SkQ1 послужат эффективным средством борьбы с длительно незаживающими ранами, в том числе — у пациентов с хроническими критическими состояниями.

активные формы кислорода, митохондрии, заживление ран

1. Singer A.J., Clark R.A. Cutaneous wound healing. N. Engl. J. Med. 1999; 341 (10): 738–746. DOI: 10.1056/NEJM199909023411006. PMID: 10471461

2. Reinke J.M., Sorg H. Wound repair and regeneration. Eur. Surg. Res. 2012; 49 (1): 35–43. DOI: 10.1159/000339613. PMID: 22797712

3. Diegelmann R.F., Evans M.C. Wound healing: an overview of acute, fibrotic and delayed healing. Front. Biosci. 2004; 9: 283–289. DOI: 10.2741/1184. PMID: 14766366

4. Dunnill C., Patton T., Brennan J., Barrett J., Dryden M., Cooke J., Leaper D., Georgopoulos N.T. Reactive oxygen species (ROS) and wound healing: the functional role of ROS and emerging ROS-modulating technologies for augmentation of the healing process. Int. Wound J. 2017; 14 (1): 89–96. DOI: 10.1111/iwj.12557. PMID: 26688157

5. Martin P. Wound healing-aiming for perfect skin regeneration. Science. 1997; 276 (5309): 75–81. DOI: 10.1126/science.276.5309.75. PMID: 9082989

6. Darby I.A., Laverdet B., Bonté F., Desmoulière A. Fibroblasts and myofibroblasts in wound healing. Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. 2014; 7: 301–311. DOI: 10.2147/CCID.S50046. PMID: 25395868

7. Tonnesen M.G., Feng X., Clark R.A. Angiogenesis in wound healing. J. Investig. Dermat. Symp. Proc. 2000; 5 (1): 40–46. DOI: 10.1046/j.1087-0024.2000.00014.x. PMID: 11147674

8. Lazarus G.S., Cooper D.M., Knighton D.R., Margolis D.J., Pecoraro R.E., Rodeheaver G., Robson M.C. Definitions and guidelines for assessment of wounds and evaluation of healing. Arch. Dermatol. 1994; 130 (4): 489– 493. DOI: 10.1001/archderm.130.4.489. PMID: 8166487

9. Swift M.E., Kleinman H.K., DiPietro L.A. Impaired wound repair and delayed angiogenesis in aged mice. Lab. Invest. 1999; 79 (12): 1479–1487. PMID: 10616199

10. Snyder R.J. Treatment of nonhealing ulcers with allografts. Clin. Dermatol. 2005; 23 (4): 388–395. DOI: 10.1016/j.clindermatol.2004.07.020. PMID: 16023934

11. La Fontaine J., Harkless L.B., Davis C.E., Allen M.A., Shireman P.K. Current concepts in diabetic microvascular dysfunction. J. Am. Podiatr. Med. Assoc. 2006; 96 (3): 245–252. DOI: 10.7547/0960245. PMID: 16707637

12. Gosain A., DiPietro L.A. Aging and wound healing. World J. Surg. 2004; 28 (3): 321–326. DOI: 10.1007/s00268-003-7397-6. PMID: 14961191

13. Rodriguez P.G., Felix F.N., Woodley D.T., Shim E.K. The role of oxygen in wound healing: a review of the literature. Dermatologic Surg. 2008; 34 (9): 1159–1169. DOI: 10.1111/j.1524-4725.2008.34254.x. PMID: 18513296

14. Roy S., Khanna S., Sen C.K. Redox regulation of the VEGF signaling path and tissue vascularization: hydrogen peroxide, the common link between physical exercise and cutaneous wound healing. Free Radic. Biol. Med. 2008; 44 (2): 180–192. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2007.01.025. PMID: 18191754

15. Bickers D.R., Lim H.W., Margolis D., Weinstock M.A., Goodman C., Faulkner E., Gould C., Gemmen E., Dall T., American Academy of Dermatology Association; Society for Investigative Dermatology. The burden of skin diseases: 2004 a joint project of the American Academy of Dermatology Association and the Society for Investigative Dermatology. J. Am. Acad. Dermatol. 2006; 55 (3): 490–500. DOI: 10.1016/j.jaad.2006.05.048. PMID: 16908356

16. Mustoe T.A., O’Shaughnessy K., Kloeters O. Chronic wound pathogenesis and current treatment strategies: a unifying hypothesis. Plast. Reconstr. Surg. 2006; 117 (7 Suppl): 35S–41S. DOI: 10.1097/01.prs.0000225431.63010.1b. PMID: 16799373

17. Roy S., Khanna S., Nallu K., Hunt T. K., Sen C.K. Dermal wound healing is subject to redox control. Mol. Ther. 2006; 13 (1): 211–220. DOI: 10.1016/j.ymthe.2005.07.684. PMID: 16126008

18. Ojha N., Roy S., He G., Biswas S., Velayutham M., Khanna S., Kuppusamy P., Zweier J.L., Sen C.K. Assessment of wound-site redox environment and the significance of Rac2 in cutaneous healing. Free Radic. Biol. Med. 2008; 44 (4): 682–691. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2007.10.056. PMID: 18068132

19. Sen C.K., Roy S. Redox signals in wound healing. Biochim. Biophys. Acta. 2008; 1780 (11): 1348–1361. DOI: 10.1016/j.bbagen.2008.01.006. PMID: 18249195

20. Sen C.K., Khanna S., Babior B.M., Hunt T.K., Ellison E.C., Roy S. Oxidantinduced vascular endothelial growth factor expression in human keratinocytes and cutaneous wound healing. J. Biol. Chem. 2002; 277 (36): 33284–33290. DOI: 10.1074/jbc.M203391200. PMID: 12068011

21. Bishop A. Role of oxygen in wound healing. J. Wound Care. 2008; 17 (9): 399–402. DOI: 10.12968/jowc.2008.17.9.30937. PMID: 18833899

22. Tandara A.A., Mustoe T.A. Oxygen in wound healing-more than a nutrient. World J. Surg. 2004; 28 (3): 294–300. DOI: 10.1007/s00268-003-7400-2. PMID: 14961188

23. Toledo-Pereyra L.H., Lopez-Neblina F., Toledo A.H. Reactive oxygen species and molecular biology of ischemia/reperfusion. Ann. Transplant. 2004; 9 (1): 81–83. PMID: 15478900

24. Willam C., Schindler R., Frei U., Eckardt K.U. Increases in oxygen tension stimulate expression of ICAM-1 and VCAM-1 on human endothelial cells. Am. J. Physiol. 1999; 276 (6 Pt 2): H2044-H2052. DOI: 10.1152/ajpheart.1999.276.6.H2044. PMID: 10362686

25. Herrick S.E., Sloan P., McGurk M., Freak L., McCollum C.N., Ferguson M.W. Sequential changes in histologic pattern and extracellular matrix deposition during the healing of chronic venous ulcers. Am. J. Pathol. 1992; 141 (5): 1085–1095. PMID: 1279979

26. Oskeritzian C.A. Mast cells and wound healing. Adv. Wound Care. 2012; 1 (1): 23–28. DOI: 10.1089/wound.2011.0357. PMID: 24527274

27. Nakamura A., Osonoi T., Terauchi Y. Relationship between urinary sodium excretion and pioglitazone-induced edema. J. Diabetes Investig. 2010; 1 (5): 208–211. DOI: 10.1111/j.2040-1124.2010.00046.x. PMID: 24843434

28. Wulff B.C., Wilgus T.A. Mast cell activity in the healing wound: more than meets the eye? Exp. Dermatol. 2013; 22 (8): 507–510. DOI: 10.1111/exd.12169. PMID: 23802591

29. Neyens J.C., Cereda E., Meijer E.P., Lindholm C., Schols J.M. Arginine-enriched oral nutritional supplementation in the treatment of pressure ulcers: a literature review. Wound Med. 2017; 16: 46–51. DOI: 10.1016/j.wndm.2016.07.002

30. Blass S.C., Goost H., Tolba R.H., Stoffel-Wagner B., Kabir K., Burger C., Stehle P., Ellinger S. Time to wound closure in trauma patients with disorders in wound healing is shortened by supplements containing antioxidant micronutrients and glutamine: a PRCT. Clin. Nutr. 2012; 31 (4): 469–475. DOI: 10.1016/j.clnu.2012.01.002. PMID: 22284340

31. Гусейнов А.З., Молчанов Д.А., Чиглашвили Д.С., Кудрявцева О.В. Антиоксиданты и иммуномодуляторы в комплексном лечении венозных трофических язв. Вестн. новых мед. технологий. 2009; 16 (4): 106-107.

32. Савельев В.С. (ред.). Лечение трофических язв венозной этиологии. Пособие для врачей. М.; 2000: 22.

33. Шахмарданова С.А., Гулевская О.Н., Селецкая В.В., Зеленская А.В., Хананашвили Я.А., Нефедов Д.А., Галенко-Ярошевский П.А. Антиоксиданты: классификация, фармакотерапевтические свойства, использование в практической медицине. Журн. фундам. медицины и биологии. 2016; 3: 4–15.

34. Ловать М.Л., Аврущенко М.Ш., Аверина О.А., Павшинцев В.В., Острова И.В., Заржецкий Ю.В., Мороз В.В., Егоров М.В. Действие антиоксиданта SKQ1 на структурнофункциональное состояние мозга в постреанимационном периоде. Общая реаниматология. 2016; 12 (2): 6–19. DOI: 10.15360/1813-9779-2016-2-6-19

35. Луцевич О.Э., Тамразова О.Б., Толстых П.И., Дербенев В.А., Медушева Е.О., Авагян А.А., Сорокатый А.А. Современные биологически активные раневые покрытия и окклюзионные повязки в комплексном лечении больных с трофическими язвами нижних конечностей венозного генеза. Хирург. 2011; 1: 13–18.

36. Babior B.M. Phagocytes and oxidative stress. Am. J. Med. 2000; 109 (1): 33–44. DOI: 10.1016/S0002-9343(00)00481-2. PMID: 10936476

37. Babior B.M. The NADPH oxidase of endothelial cells. IUBMB Life. 2001; 50 (4): 267–269. DOI: 10.1080/713803730. PMID: 11327320

38. Chernyak B.V., Izyumov D.S., Lyamzaev K.G., Pashkovskaya A.A., Pletjushkina O.Y., Antonenko Y.N., Sakharov D.V, Wirtz K.W.A., Skulachev V.P. Production of reactive oxygen species in mitochondria of HeLa cells under oxidative stress. Biochim. Biophys. Acta. 2006; 1757 (5–6): 525– 534. DOI: 10.1016/j.bbabio.2006.02.019. PMID: 16678116

39. Zhou R., Yazdi A.S., Menu P., Tschopp J. A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation. Nature. 2011; 469 (7329): 221–225. DOI: 10.1038/nature09663. PMID: 21124315

40. Dashdorj A., Jyothi K.R., Lim S., Jo A., Nguyen M.N., Ha J., Yoon K.S., Kim H. J., Park J.H., Murphy M.P., Kim S.S. Mitochondria-targeted antioxidant MitoQ ameliorates experimental mouse colitis by suppressing NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory cytokines. BMC Med. 2013; 11: 178. DOI: 10.1186/1741-7015-11-178. PMID: 23915129

41. Madamanchi N.R., Runge M.S. Mitochondrial dysfunction in atherosclerosis. Circ. Res. 2007; 100 (4): 460–473. DOI: 10.1161/01.RES. 0000258450.44413.96. PMID: 17332437

42. Dikalov S.I., Ungvari Z. Role of mitochondrial oxidative stress in hypertension. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2013; 305 (10): H1417-H1427. DOI: 10.1152/ajpheart.00089.2013. PMID: 24043248

43. Tompkins A.J., Burwell L.S., Digerness S.B., Zaragoza C., Holman W.L., Brookes P.S.Mitochondrial dysfunction in cardiac ischemia–reperfusion injury: ROS from complex I, without inhibition. Biochim. Biophys. Acta. 2006; 1762 (2): 223–231. DOI: 10.1016/j.bbadis.2005.10.001. PMID: 16278076

44. Skulachev M.V., Antonenko Y.N., Anisimov V.N., Chernyak B.V., Cherepanov D.A., Chistyakov V.A., Egorov M.V., Kolosova N.G., Korshunova G.A., Lyamzaev K.G., Plotnikov E.Y., Roginsky V.A., Savchenko A.Y., Severina I.I., Severin F.F., Shkurat T.P., Tashlitsky V.N., Shidlovsky K.M., Vyssokikh M.Y., Zamyatnin A.A.Jr., Zorov D.B., Skulachev V.P. Mitochondrial-targeted plastoquinone derivatives. Effect on senescence and acute age-related pathologies. Curr. Drug Targets. 2011; 12 (6): 800– 826. DOI: 10.2174/138945011795528859. PMID: 21269268

45. Feniouk B.A., Skulachev V.P. Cellular and molecular mechanisms of action of mitochondria-targeted antioxidants. Curr. Aging Sci. 2017; 10 (1): 41– 48. DOI: 10.2174/1874609809666160921113706. PMID: 27659264

46. Bast A., Haenen G.R. The toxicity of antioxidants and their metabolites. Environ. Toxicol. Pharmacol. 2002; 11 (3–4): 251–258. DOI: 10.1016/ S1382-6689(01)00118-1. PMID: 21782609

47. Gonzalvez F., Gottlieb E. Cardiolipin: setting the beat of apoptosis. Apoptosis. 2007; 12 (5): 877–885. DOI: 10.1007/s10495-007-0718-8. PMID: 17294083

48. Яни Е.В., Катаргина Л.А., Чеснокова Н.Б., Безнос О.В., Савченко А.Ю., Выгодин В.А., Гудкова Е.Ю., Замятнин-мл. А.А., Скулачев М.В. Пер-вый опыт использования препарата «Визомитин» в терапии «сухого глаза». Практическая медицина. 2012; 4-1 (59): 134–137.

49. Brzheskiy V.V., Efimova E.L., Vorontsova T.N., Alekseev V.N., Gusarevich O.G., Shaidurova K.N., Ryabtseva A.A., Andryukhina O.M., Kamenskikh T.G., Sumarokova E.S., Miljudin E.S., Egorov E.A., Lebedev O.I., Surov A.V., Korol A.R., Nasinnyk I.O., Bezditko P.A., Muzhychuk O.P., Vygodin V.A., Yani E.V., Savchenko A.Y., Karger E.M., Fedorkin O.N., Mironov A.N., Ostapenko V., Popeko N.A., Skulachev V.P., Skulachev M.V. Results of a multicenter, randomized, double-masked, placebo-controlled clinical study of the efficacy and safety of visomitin eye drops in patients with dry eye syndrome. Adv. Ther. 2015; 32 (12): 1263–1279. DOI: 10.1007/s12325-015-0273-6. PMID: 26660938

50. Petrov A., Perekhvatova N., Skulachev M., Stein L., Ousler G. SkQ1 ophthalmic solution for dry eye treatment: results of a phase 2 safety and efficacy clinical study in the environment and during challenge in the controlled adverse environment model. Adv. Ther. 2016; 33 (1): 96–115. DOI: 10.1007/s12325-015-0274-5. PMID: 26733410

51. Demyanenko I.A., Popova E.N., Zakharova V.V., Ilyinskaya O.P., Vasilieva T.V., Romashchenko V.P., Fedorov A.V., Manskikh V.N., Skulachev M.V., Zinovkin R. A., Pletjushkina O.Y., Skulachev V.P., Chernyak B.V. Mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 improves impaired dermal wound healing in old mice. Aging (Albany. NY). 2015; 7 (7): 475–485. DOI: 10.18632/aging.100772. PMID: 26197706

52. Demyanenko I., Zakharova V., Ilyinskaya O., Vasilieva T., Fedorov A., Manskikh V., Zinovkin R., Pletjushkina O., Chernyak B., Skulachev V., Popova E. Mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 improves dermal wound healing in genetically diabetic mice. Oxid. Med. Cell Longev. 2017; 2017: 6408278. DOI: 10.1155/2017/6408278. PMID: 28761623

53. Демьяненко И.А., Васильева Т.В., Домнина Л.В., Дугина В.Б., Егоров М.В., Иванова О.Ю., Ильинская О.П., Плетюшкина О.Ю., Попова Е.Н., Сахаров И.Ю., Федоров А.В., Черняк Б.В. Новые митохондриально-направленные антиоксиданты на основе «ионов Скулачева» ускоряют заживление кожных ран у животных. Биохимия. 2010; 75 (3): 337-345. PMID: 20370605

54. Zinovkin R.A., Romaschenko V.P., Galkin I.I., Zakharova V.V., Pletjushkina O. Y., Chernyak B.V., Popova E.N. Role of mitochondrial reactive oxygen species in age-related inflammatory activation of endothelium. Aging (Albany. NY). 2014; 6 (8): 661–674. DOI: 10.18632/aging.100685. PMID: 25239871

55. Zakharova V.V., Pletjushkina O.Y., Galkin I.I., Zinovkin R.A., Chernyak B.V., Krysko D.V., Bachert C., Krysko O., Skulachev V.P., Popova E.N. Low concentration of uncouplers of oxidative phosphorylation decreases the TNF-induced endothelial permeability and lethality in mice. Biochim. Biophys. Acta. 2017; 1863 (4): 968–977. DOI: 10.1016/j.bbadis. 2017.01.024. PMID: 28131916

56. Duarte D.B., Vasko M.R., Fehrenbacher J.C. Models of inflammation: carrageenan air pouch. Curr. Protoc. Pharmacol. 2012; Chapter 5: Unit5.6. DOI: 10.1002/0471141755.ph0506s56. PMID: 22383000

57. Borthakur A., Bhattacharyya S., Anbazhagan A.N., Kumar A., Dudeja P.K., Tobacman J.K. Prolongation of carrageenan-induced inflammation in human colonic epithelial cells by activation of an NF B-BCL10 loop. Biochim. Biophys. Acta. 2012; 1822 (8): 1300–1307. DOI: 10.1016/j.bbadis.2012.05.001. PMID: 22579587

58. Челомбитько М.А., Попова Е.Н., Федоров А.В., Ильинская О.П. Влияние митохондриально-направленного антиоксиданта 10-(6’-пластохинонил) децилтрифенилфосфония бромида на активацию тучных клеток перитонеального экссудата мыши и базофилов крысиной лейкемии RBL-2H3. In: Science: discoveries and progress. Чехия: Mu︒stek; Россия: МЦНИП; 2016: 18–28.

59. Челомбитько М.А., Аверина О.А., Васильева Т.В., Плетюшкина О.Ю., Попова Е.Н., Федоров А.В., Черняк Б.В., Шишкина В.С., Ильинская О.П. Митохондриально-направленный антиоксидант SkQ1 (10-(6’-пластохинонил) децилтрифенилфосфоний бромид) ингибирует дегрануляцию тучных клеток in vivo и in vitro. Биохимия. 2017; 82 (12): 1858–1871.

60. Галкин И.И., Плетюшкина О.Ю., Зиновкин Р.А., Захарова В.В., Бирюков И.С., Черняк Б.В., Попова Е.Н. Митохондриально-направленные антиоксиданты предотвращают апоптоз эндотелиальных клеток, вызванный фактором некроза опухоли. Биохимия. 2014; 79 (2): 169– 177. DOI: 10.1134/S0006297914020059. PMID: 24794727

61. Челомбитько М.А., Федоров А.В., Ильинская О.П., Зиновкин Р.А., Черняк Б.В. Роль активных форм кислорода в дегрануляции тучных клеток. Биохимия. 2017; 82 (1): 19–34. DOI: 10.1134/S000629791612018X. PMID: 28259134

62. Nazarov P.A., Osterman I.A., Tokarchuk A.V., Karakozova M.V., Korshunova G.A., Lyamzaev K.G., Skulachev M.V., Kotova E.A., Skulachev V.P., Antonenko Y.N. Mitochondria-targeted antioxidants as highly effective antibiotics. Sci. Rep. 2017; 7 (1): 1394. DOI: 10.1038/s41598-017-00802-8. PMID: 28469140

63. Popova E.N., Pletjushkina O.Y., Dugina V.B., Domnina L.V., Ivanova O.Y., Izyumov D.S., Skulachev V.P., Chernyak B.V. Scavenging of reactive oxygen species in mitochondria induces myofibroblast differentiation. Antioxid. Redox. Signal. 2010; 13 (9): 1297–1307. DOI: 10.1089/ars.2009.2949. PMID: 20446771