Патологические изменения в печени при острых отравлениях клозапином и его сочетанием с этанолом (экспериментальное исследование)

Цель исследования: выявление патологических изменений в печени на ранних сроках действия клозапина и клозапина в сочетании с этанолом для совершенствования диагностики острых отравлений.

Материалы и методы. Опыты проводили на беспородных крысах-самцах (n=15). Животных разделили на 3 группы по 5 особей в каждой: 1) контрольная (интактные крысы); 2) клозапин, 3) клозапин и этанол. Клозапин в дозе 150 мг/кг массы тела животного вводили перорально под наркозом (хлоролаза), клозапин (150 мг/кг) с этанолом в дозе 5 мл/кг — перорально. Крыс выводили из эксперимента через 3 часа путем декапитации. Образцы ткани печени исследовали методом световой микроскопии. При гистологическом исследовании оценивали следующие морфологические признаки: расстройство кровообращения (наличие венозного, капиллярного и артериального полнокровия, появление венозных кровоизлияний), отсутствие окрашивания ядер, глыбчатость цитоплазмы, вакуолизацию цитоплазмы, наличие очагов некроза, появление клеточной реакции (большое количество лейкоцитов в поле зрения). Оценку проводили с применением критерия Фишера. Судебно-химическое исследование проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе с масс-детектором. Оценивали содержание клозапина, норклозапина и клозапин-N-оксида в сыворотке крови и гомогентате печени крыс.

Результаты. В контрольной группе в ткани печени патологических изменений не наблюдали. Через 3 часа после введения клозапина выявили венозное полнокровие. Через 3 часа после совместного введения клозапина и этанола наблюдали венозное полнокровие и отсутствие окрашивания ядер гепатоцитов. Выявили, что при совместном введении клозапина и этанола содержание клозапина в сыворотке крови в 1,94, клозапин-N-оксида — в 2,3 раза ниже, чем при введении клозапина как монопрепарата, а содержание норклозапина – не отличается.

Заключение. Изменения, выявленные в печени, в сочетании с изменениями в других органах и результатами судебно-химического анализа позволяют установить факт отравления клозапином. Понимание процессов, происходящих в организме при подобных интоксикациях, помогает более эффективно оказывать помощь пострадавшим.

1. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Васильев С.А., Андрианов А.Ю., Баранов Д.В., Неженцева И.В. Окислительный дистресс и его коррекция реамберином у больных с острым отравлением смесью психотропных веществ. Общая реаниматология. 2013; 9 (5): 18–23. DOI: 10.15360/1813-9779-2013-5-18

2. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. 21-е изд. М.: АстраФармСервис; 2014: 8. ISBN: 978-5-89892-165-1

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд. М.: Новая волна; 2014: 73–74. ISВN 978-5-7864-0218-7

4. Burns M.J. The pharmacology and toxicology of atypical antipsychotic agents. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 2001; 39 (1): 1–14. DOI: 10.1081/CLT100102873. PMID: 11327216

5. Essali A., Al-Haj Haasan N., Li C., Rathbone J. Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia. Cochrane Database Syst. Rev. 2009; 1:CD000059. DOI: 10.1002/14651858.CD000059.pub2. PMID: 19160174

6. Asenjo Lobos C., Komossa K., Rummel-Kluge C., Hunger H., Schmid F., Schwarz S., Leucht S. Clozapine versus other atypical antipsychotics for schizophrenia. Cochrane Database Syst. Rev. 2010; 11: CD006633. DOI: 10.1002/14651858.CD006633.pub2. PMID: 21069690

7. Stroup T.S., Gerhard T., Crystal S., Huang C., Olfson M. Comparative effectiveness of clozapine and standard antipsychotic treatment in adults with schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 2016; 173 (2): 166–173. DOI: 10.1176/appi.ajp.2015.15030332. PMID: 26541815

8. Barber S., Olotu U., Corsi M., Cipriani A. Clozapine combined with different antipsychotic drugs for treatment-resistant schizophrenia. Cochrane Database Syst. Rev. 2017; 3: CD006324. DOI: 10.1002/14651858.CD006324.pub3. PMID: 28333365

9. Dain J.G., Nicoletti J., Ballard F. Biotransformation of clozapine in humans. Drug Metab. Dispos. 1997; 25 (5): 603–609. PMID: 9152600

10. Калетина Н.И. (ред.). Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008: 1016. ISBN 978-5-9704-0613-7

11. Zhou S.F., Zhou Z.W., Yang L.P., Cai J.P. Substrates, inducers, inhibitors and structure-activity relationships of human Cytochrome P450 2C9 and implications in drug development. Curr. Med. Chem. 2009; 16 (27): 3480–3675. DOI: 10.2174/092986709789057635. PMID: 19515014

12. Fang J. Metabolism of clozapine by rat brain: the role of flavin-containing monooxygenase (FMO) and cytochrome P450 enzymes. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 2000; 25 (2): 109–114. DOI: 10.1007/ BF03190076. PMID: 11112091

13. Hsuanya Y., Dunford H.B. Oxidation of clozapine and ascorbate by myeloperoxidation. Arch. Biochem. Biophys. 1999; 368 (2): 413–420. DOI: 10.1006/abbi.1999.1328. PMID: 10441395

14. Слюндин Д.Г., Ливанов А.С., Анучин В.В. Меркин А.Г., Бобринская И.Г., Тутова Е.В. Криминальные отравления клозапином. Анестезиология и реаниматология. 2007; 4: 61–64. PMID: 17929492

15. Ильяшенко К.К., Лужников Е.А., Белова М.В., Ермохина Г.В., Лисовик Ж.А., Карева М.В., Ельков А.Н., Зимина Л.Н., Баринова М.В. Особенности острых отравлений клозапином. Токсикол. вестн. 2009; 2: 2–5.

16. Богомолова И.Н., Богомолов Д.В. Танатогенез при отравлении психофармакологическими средствами. Суд.-мед. экспертиза. 2005; 48 (2): 19–22. PMID: 15881137

17. Coodin S., Ballegeer T. Clozapine therapy and pulmonary embolism. Can. J. Psychiatry. 2000; 45 (4): 395. PMID: 10813078

18. Hägg S., Spigset O., Söderström T.G. Association of venous thromboembolism and clozapine. Lancet. 2000; 355 (9210): 1155–1156. DOI: 10.1016/S0140-6736(00)02066-3. PMID: 10791380

19. Барсегян С.С., Николаева Н.О., Онищенко М.М., Саломатин Е.М., Сальникова Е.А. Определение клозапина при судебно-химическом исследовании трупной крови, мочи и печени с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии. Суд.-мед. экспертиза. 2012; 55 (4): 43–47. PMID: 23008960

20. Соколова О.И., Малкова Т.Л., Неволин Н.И. Обнаружение азалептина при судебно-химическом исследовании трупного материала. Суд.мед. экспертиза. 2007; 50 (2): 35–38. PMID: 17520906

21. Baldessarini R.J., Centorrino F., Flood J.G., Volpicelli S.A., Huston-Lyons D., Cohen B.M. Tissue concentration of clozapine and its metabolites in the rat. Neuropsychopharmacology. 1993; 9 (2): 117–124. DOI: 10.1038/ npp.1993.50. PMID: 8216694

22. Subramanian S., Völlm B.A., Huband N. Clozapine dose for schizophrenia. Cochrane Database Syst. Rev. 2017; 6: CD009555. DOI: 10.1002/14651858.CD009555.pub2. PMID: 28613395

23. Repetto M.R., Repetto M. Habitual, toxic, and lethal concentrations of 103 drugs of abuse in humans. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1997; 35 (1): 1–9. DOI: 10.3109/15563659709001158. PMID: 9022645

24. Зимина Л.Н., Михайлова Г.В., Баринова М.В., Павленко Е.Ю., Полозов М.А., Попов С.В., Розумный П.А., Ильяшенко К.К., Ермохина Т.В. Морфологические аспекты острых отравлений азалептином. Суд.-мед. экспертиза. 2008; 51 (3): 8–10. PMID: 18589664

25. Brown C.A., Telio S., Warnock C.A., Wong A.H. Clozapine toxicity and hepatitis. J. Clin. Psychopharmacol. 2013; 33 (4): 570–571. DOI: 10.1097/JCP.0b013e3182946586. PMID: 23764687

26. Douros A., Bronder E., Andersohn F., Klimpel A., Thomae M., Sarganas G., Kreutz R., Garbe E. Drug-induced liver injury: results from the hospitalbased Berlin Case-Control Surveillance Study. Br. J. Clin. Pharmacol. 2015; 79 (6): 988–999. DOI: 10.1111/bcp.12565. PMID: 25444550

27. Zlatkovic´ J, Todorovic´ N., Tomanovic´ N., Boškovic´ M., Djordjevic´ S., Lazarevic´-Pašti T., Bernardi R.E., Djurdjevic´ A., Filipovic´ D. Chronic administration of fluoxetine or clozapine induces oxidative stress in ratliver: a histopathological study. Eur. J. Pharm. Sci. 2014; 59: 20–30. DOI: 10.1016/j.ejps.2014.04.010. PMID: 24768740

28. Tucker P. Liver toxicity with clozapine. Aust. N.Z. J. Psychiatry. 2013; 47 (10): 975–976. DOI: 10.1177/0004867413488224. PMID: 23636912

29. Wu Chou A.I., Lu M.L., Shen W.W. Hepatotoxicity induced by clozapine: a case report and review of literature. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2014; 10: 1585–1587. DOI: 10.2147/NDT.S67654. PMID: 25210451

30. Романова О.Л., Степанова Е.С., Барсегян С.С., Сундуков Д.В., Чистяков В.В. Одновременное обнаружение клозапина, норклозапина и клозапин-N-оксида в сыворотке крови и органах. Фармация. 2016; 65 (5): 27–29.

31. Elmorsy E., Elzalabany L.M., Elsheikha H.M., Smith P.A. Adverse effects of antipsychotics on micro-vascular endothelial cells of the human bloodbrain barrier. Brain Res. 2014; 1583: 255–268. DOI: 10.1016/j.brainres.2014.08.011. PMID: 25139421

32. Шульпекова Ю.О. Лекарственные поражения печени. Consilium medicum. 2006; 8 (7): 5-7.

33. Orhan H. Extrahepatic targets and cellular reactivity of drug metabolites. Curr. Med. Chem. 2015; 22 (4): 408–437. DOI: 10.2174/ 0929867321666140826113716. PMID: 25174932

34. Глушков С.И., Куценко С.А., Карпищенко А.И., Новикова Т.М. Состояние системы глутатиона и процессов перекисного окисления липидов в эритроцитах пациентов в клинике острых отравлений веществами седативно-гипнотического действия. Токсикол. вестн. 2003; 5: 6–12.