Нейропротективное действие хлорида лития на модели остановки сердца у крыс

Хлорид лития, используемый для коррекции биполярных расстройств, обладает нейропротективным эффектом при состояниях, связанных с острым и хроническим нарушением кровообращения в головном мозге.

Цель исследования — оценить эффективность хлорида лития для предотвращения гибели высокочувствительных к гипоксии нейронов гиппокампа в постреанимационном периоде после временной остановки сердца. 

Материал и методы. Остановку сердца у взрослых крыс-самцов на 10 минут вызывали путем внутриторакального пережатия сосудистого пучка сердца с последующей реанимацией. 9-ти животным вводили раствор 4,2% LiCl за 1 час до остановки сердца (40 мг/кг в/б), на 1-е и на 2-е сутки после реанимации (20 мг/кг в/б, соответственно). 9 нелеченых животных в те же сроки получали эквивалентные дозы физиологического раствора хлорида натрия. Контролем служили ложноперированные крысы (n=10). Через 7 дней методом морфометрического анализа оценили число жизнеспособных нейронов в полях СА1 и СА3/СА4 гиппокампа на срезах, окрашенных крезиловым фиолетовым по Нисслю. В отдельной серии экспериментов с помощью Western-Blot анализа в эти же сроки исследовали влияние хлорида лития на содержание белка GSK3β (киназа гликогенсинтазы киназы-3) в ткани мозга.

Результаты. При гистологическом исследовании установили, что 10-минутная остановка сердца приводит к снижению числа жизнеспособных нейронов в поле СА1 гиппокампа — на 37,5% (p0,001), в поле СА3/СА4 — на 12,9% (p0,05). Применение LiCl приводило к увеличению числа жизнеспособных нейронов гиппокампа у реанимированных крыс в поле СА1 на 37% (p0,01), в поле СА3/СА4 — на 11,5% (p0,1) по сравнению с нелечеными животными.  При исследовании белка GSK3β установили, что у реанимированных животных, получавших хлорид лития, содержание его фосфорилированной формы в ткани мозга было выше на 180% по сравнению с контролем (р0,05), и на 150% выше, чем у нелеченных животных (р0,05). 

Заключение. Введение хлорида лития в постреанимационном периоде приводило к выраженной нейропротекции в нейрональных популяциях гиппокампа. Этот эффект может быть обусловлен повышением содержания фосфорилированной формы белка GSK3β. Полученные результаты свидетельствуют о высоком потенциале лития для профилактики и лечения нейродегенеративных нарушений, вызванных временной остановкой кровообращения. 

1. Baldessarini R.J., Tondo L., Davis P., Pompili M.,Goodwin F.K., Hennen J. Decreased risk of suicides and attempts during long-term lithium treatment: a meta-analytic review. Bipolar Disord. 2006; 8: 625–629. DOI:10.1111/j.1399-5618.2006.00344.x PMID:17042835

2. Плотников Е.Ю., Силачев Д.Н., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Янкаускас С.С., Зоров С.Д., Бабенко В.А., Скулачев М.В., Зоров Д.Б. Соли лития – простые, но магические (обзор). Биохимия. 2014; 79 (8): 932 – 943. DOI: 10.1134/S0006297914080021

3. Lan C.-C., Liu C.-C., Lin C.-H., Lan T.-Y., McInnis M.G., Chan C.-H., Lan T.-H. A reduced risk of stroke with lithium exposure in bipolar disorder: a population-based retrospective cohort study. Bipolar. Disord. 2015; 17: 705–714. DOI: 10.1111/bdi.12336

4. Bosche B., Molcanyi M., Rej S., Doeppner T.R., Obermann M., Müller D.J., Das A., Hescheler J., Macdonald R.L., Noll T., Härtel F.V. Low-dose lithium stabilizes human endothelial barrier by decreasing mlc phosphorylation and universally augments cholinergic vasorelaxation capacity in a direct manner. Front Physiol. 2016; 7: 593. DOI: 10.3389/fphys.2016.00593.

5. Chuang D.M., Chen R.W., Chalecka-Franaszek E., Ren M., Hashimoto R., Senatorov V., Kanai H., Hough C., Hiroi T., Leeds P. Neuroprotective effects of lithium in cultured cells and animal models of diseases. Bipolar Disord. 2002; 4: 129–136. PMID:12071510

6. Cimarosti H., Rodnight R., Tavares A., Paiva R., Valentim L., Rocha E., Salbego C. An investigation of the neuroprotective effect of lithium in organotypic slice cultures of rat hippocampus exposed to oxygen and glucose deprivation. Neurosci Lett. 2001; 315 (1-2): 33–36. PMID:11711208

7. Xu J., Culman J., Blume A., Brecht S., Gohlke P. Chronic treatment with a low dose of lithium protects the brain against ischemic injury by reducing apoptotic death. Stroke. 2003; 34 (5): 1287-1292. PMID:12677021 DOI:10.1161/01.STR.0000066308.25088.64

8. Xu X.H., Zhang H.L., Han R., Gu Z.L., Qin Z.H. Enhancement of neuroprotection and heat shock protein induction by combined prostaglandin A1 and lithium in rodent models of focal ischemia. Brain Res. 2006; 1102 (1): 154-162. DOI:10.1016/j.brainres.2006.04.111 PMID:16797496.

9. Ren M., Senatorov V.V., Chen R.W., Chuang D.M. Postinsult treatment with lithium reduces brain damage and facilitates neurological recovery in a rat ischemia/reperfusion model. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100 (10): 6210-6215. DOI:10.1073/pnas.0937423100. PMID:12732732 PMCID: PMC156351

10. Yan X.B., Wang S.S., Hou H.L., Ji R., Zhou J.N. Lithium improves the behavioral disorder in rats subjected to transient global cerebral ischemia. Behav Brain Res. 2007; 27; 177 (2): 282-9. DOI:10.1016/ j.bbr.2006.11.021 PMID:17210190 1

11. Liu Z., Li R., Jiang C., Zhao S., Li W., Tang X.The neuroprotective effect of lithium chloride on cognitive impairment through glycogen synthase kinase-3β inhibition in intracerebral hemorrhage rats. Eur. J. Pharmacol. 2018; 840: 50-59. DOI: 10.1016/j.ejphar.2018.10.019.

12. Kerr F., Bjedov I., Sofola-Adesakin O. Molecular mechanisms of lithium action: switching the light on multiple targets for dementia using animal models. Frontiers in Molecular Neuroscience. 2018; 11: № 297.DOI: 10.3389/fnmol.2018.00297

13. Mohammadianinejad S.E., Majdinasab N., Sajedi S.A., Abdollahi F., Moqaddam M., Sadr F. The effect of lithium in post-stroke motor recovery: A double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Clin. Neuropharmacol. 2014; 37: 73–78. DOI: 0.1097/WNF.0000000000000028. PMID:24824661

14. Sun Y.R., Herrmann N., Scott C.J.M., Black S.E., Swartz R.H., Hopyan J., Lanctôt K.L. Lithium carbonate in a poststroke population: exploratory analyses of neuroanatomical and cognitive outcomes. Journal of Clinical Psychopharmacology. 2019; 39 (1): 67-71. DOI: 10.1097/JCP.0000000000000981

15. Hajek T., Weiner M.W. Neuroprotective effects of lithium in human brain? Food for thought. Current Alzheimer Research. 2016; 13 (8): 862-872. DOI: 10.2174/1567205013666160219112712

16. Gerhard T., Devanand D.P., Huang C., Crystal S., Olfson M. Lithium treatment and risk for dementia in adults with bipolar disorder: Population-based cohort study. British Journal of Psychiatry. 2015; 207 (1): 46-51. DOI: 10.1192/bjp.bp.114.154047

17. Matsunaga S., Kishi T., Annas P., Basun H., Hampel H., Iwata N. Lithium as a treatment for alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. Journal of Alzheimer’s Disease. 2015; 48 (2): 403-410. DOI: 10.3233/JAD-150437

18. Vo T.M., Perry P., Ellerby M., Bohnert K. Is lithium a neuroprotective agent? Annals of Clinical Psychiatry. 2015; 27 (1): 49-54. PMID:25696782

19. Nunes M.A., Viel T.A., Buck H.S. Microdose lithium treatment stabilized cognitive impairment in patients with Alzheimer’s disease. Curr. Alzheimer Res. 2013; 10: 104-107. DOI:10.1371/journal.pone.0142267 PMID:26605788 PMCID:PMC4659557

20. Rajkowska G., Clarke G., Mahajan G., Licht C.M., van de Werd H.J.J.M., Yuan P., Stockmeier C.A., Manji H.K., Uylings H.B.M. Differential effect of lithium on cell number in the hippocampus and prefrontal cortex in adult mice: A stereological study. Bipolar Disorders. 2016; 18 (1): 41-51. DOI: 10.1111/bdi.12364

21. Ferensztajn-Rochowiak E., Rybakowski J.K. The effect of lithium on hematopoietic, mesenchymal and neural stem cells. Pharmacological Reports. 2016; 68 (2): 224-230. DOI: 10.1016/j.pharep.2015.09.005

22. Chuang D.M. Neuroprotective and neurotrophic actions of the mood stabilizer lithium: can it be used to treat neurodegenerative diseases? Crit. Rev. Neurobiol. 2004; 16 (1-2): 83-90. PMID:15581403

23. Васильева А.К., Плотников Е.Ю., Казаченко А.В., Кирпатовский В.И., Зоров Д.Б. Ингибирование GSK-3b снижает индуцированную ишемией гибель клеток почки. Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 2010; 149 (3): 276–281.

24. Мороз В.В., Силачев Д.Н., Плотников Е.Ю., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Гребенчиков О.А., Лихванцев В.В. Механизмы повреждения и защиты клетки при ишемии/реперфузии и экспериментальное обоснование применения препаратов на основе лития в анестезиологии. Общая реаниматология. 2013; 9 (1): 63-72. DOI: 10.15360/1813-9779-2013-1-63

25. Athanasuleas C.L., Buckberg G.D., Allen B.S., Beyersdorf F., Kirsh M.M. Sudden cardiac death: directing the scope of resustitation towards the heart and brain Resustitation. 2006; 70: 44–51. DOI:10.1016/j.resuscitation.2005.11.017 PMID:16759784

26. Nolan J.P., Soar J., Cariou A., Cronberg T., Moulaert V.R.M., Deakin Ch.D., Bottiger B.W., Friberg H., Sunde K., Sandroni C. European Resuscitation Council and European Society of Intensive Care Medicine Guidelines for Post-resuscitation Care 2015 Section 5 of the European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2015. Resuscitation. 2015; 95: 202-222. DOI:10.1016/j.resuscitation.2015.07.018

27. Sanganalmath S.K., Gopal P., Parker J.R., Downs R.K., Parker J.C. Jr., Dawn B. Global cerebral ischemia due to circulatory arrest: insights into cellular pathophysiology and diagnostic modalities. Mol. Cell Biochem. 2017; 426 (1-2): 111-127. DOI: 10.1007/s11010-016-2885-9. PMID:27896594

28. Неговский В.А., Гурвич А.М., Золотокрылина Е.С. Постреанимационная болезнь. М., Медицина. 1987; 480с.

29. Острова И.В., Аврущенко М.Ш., Голубев А.М., Голубева Н.В. Роль мозгового нейротрофического фактора BDNF и его рецептора TrkB в устойчивости нейронов гиппокампа к ишемии-реперфузии (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2018;14(6): 41-50. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-6-41-50

30. Аврущенко М. Ш., Острова И. В. Постреанимационные изменения экспрессии мозгового нейротрофического фактора (BDNF): взаимосвязь с процессом гибели нейронов. Общая реаниматология. 2017; 13 (4): 6-21. DOI: 10.15360/1813-9779-2017-46-21

31. Корпачев В. Г., Лысенков С. П., Тель Л. З. Моделирование клинической смерти и постреанимационной болезни у крыс. Патол. физиология и эксперим. терапия. 1982; 3: 78—80. PMID: 7122145.

32. Kawai K., Nitecka L., Ruetzler C.A., Nagashima G., Joó F., Mies G., Nowak T.S. Jr., Saito N., Lohr J.M., Klatzo I. Global cerebral ischemia associated with cardiac arrest in the rat: I. Dynamics of early neuronal changes. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1992; 12 (2): 238-249. DOI: 10.1038/jcbfm.1992.34 PMID: 1548296

33. Iwasaki H., Ohmachi Y., Kume E.,Krieglstein J. Strain differences in vulnerability of hippocampal neurons to transient cerebral ischaemia in the rat. Int. J. Exp. Path. 1995; 76: 171-178. PMID:7547427 PMCID:PMC1997166

34. Wang Z.F., Fessler E.B., Chuang D.M. Beneficial effects of mood stabilizers lithium, valproate and lamotrigine in experimental stroke models. Acta Pharmacol. Sin. 2011; 32 (12): 1433-1445. DOI: 10.1038/aps.2011.140.

35. Doeppner T.R., Kaltwasser B., Sanchez-Mendoza E.H., Caglayan A.B., Bahr M., Hermann D.M. Lithium-induced neuroprotection in stroke involves increased miR-124 expression, reduced RE1-silencing transcription factor abundance and decreased protein deubiquitination by GSK3b inhibition-independent pathways. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2017; 37 (3): 914–926. DOI: 10.1177/0271678X16647738

36. Taliyan R., Ramagiri S. Delayed neuroprotection against cerebral ischemia reperfusion injury: putative role of BDNF and GSK-3β. J. Recept. Signal Transduct. Res. 2016; 36 (4): 402-410. DOI: 10.3109/10799893.2015.1108338.

37. Пронин А.В., Громова О.А., Торшин И.Ю., Стельмашук Е.В., Александрова О.П., Генрихс Е.Е., Хаспеков Л.Г. О нейропротективных свойствах солей лития в условиях глутаматного стресса Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017; 9(3): 111–119. DOI: 10.14412/2074-2711-2017-3-111-119

38. Rom S., Fan Sh., Reichenbach N., Dykstra H., Ramirez S.H., Persidsky Y. Glycogen synthase kinase 3 inhibition prevents monocyte migration across brain endothelial cells via Rac1-GTPase suppression and down-regulation of active integrin conformation. Am. J. Pathol. 2012; 181: 1414–1425. DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.06.018

39. Malhi G.S., Tanious M., Das P., Coulston C.M., Berk M. Potential mechanisms of action of lithium in bipolar disorder. Current understanding. CNS Drugs. 2013; 27: 135–153. DOI: 10.1007/s40263-013-00390 PMID: 23371914

40. Chiu C.T., Chuang, D.M. Molecular actions and therapeutic potential of lithium in preclinical and clinical studies of CNS disorders. Pharmacol. Ther. 2010; 128: 281–304. DOI: 10.1016/j.pharmthera. 2010.07.006 PMID: 20705090 PMCID: PMC3167234

41. Fan M., Jin W., Zhao H., Xiao Y., Jia Y., Yin Y., Jiang X., Xu J., Meng N., Lv P. Lithium chloride administration prevents spatial learning and memory impairment in repeated cerebral ischemia-reperfusion mice by depressing apoptosis and increasing BDNF expression in hippocampus. Behav Brain Res. 2015; 291: 399-406. DOI: 10.1016/j.bbr.2015.05.047. PMID:26031381

42. Rybakowski, J.K., Suwalska, A., Hajek, T. Clinical perspectives of lithium’s neuroprotective effect. Pharmacopsychiatry. 2017; 51 (5): 194199. DOI: 10.1055/s-0043-124436