Preview

Общая реаниматология

Расширенный поиск

Механизмы нейропротекции при церебральной гипотермии (обзор)

https://doi.org/10.15360/1813-9779-2019-6-94-114

Полный текст:

Аннотация

Обзор посвящен рассмотрению нейропротекторных механизмов терапевтической гипотермии с позиций метаболической депрессии и реакций геномного перепрограммирования нейронов, развивающихся при понижении температуры головного мозга.

К объяснению эффектов влияния низких температур привлечена концепция гипотермического прекондиционирования, основанная на развитии типовых неспецифических реакций, обеспечивающих формирование цитопротекторного фенотипа нейронов при действии потенциально опасных раздражителей — ишемии, реперфузии и переохлаждения. Показана роль краниоцеребральной гипотермии, как методики селективного гипотермического воздействия на головной мозг с целью нейропротекции и коррекции нарушений температурного баланса головного мозга.

Подход к терапевтической гипотермии как к гипотермическому прекондиционированию позволяет существенно расширить области ее применения и использовать в различных методических вариантах.

Об авторах

О. А. Шевелев
Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии; Российский университет дружбы народов
Россия

141534, Московская область, Солнечногорский район, д. Лыткино, д. 777 ;

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6



М. В. Петрова
Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии; Российский университет дружбы народов
Россия

141534, Московская область, Солнечногорский район, д. Лыткино, д. 777 ;

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6



Ш. Х. Саидов
Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии
Россия
141534, Московская область, Солнечногорский район, д. Лыткино, д. 777


Н. А. Ходорович
Российский университет дружбы народов
Россия
117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6


П. Прадхан
Российский университет дружбы народов
Непал
117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6


Список литературы

1. Лабори А., Гюгенар П. Гибернотерапия в медицинской практике. М.: Медгиз; 1956: 281.

2. Неговский В.А. Оживление организма и искусственная гипотермия, М.: Медгиз; 1960: 302.

3. Lampe J.W., Becker L.B. State of the art in therapeutic hypothermia. Annu Rev Med. 2011; 11: 104–110. DOI: 10.1146/annurev-med052009-150512

4. Bernard S.A., Buist M. Induced hypothermia in critical care medicine: a review. Crit Care Med. 2003; 31: 2041–2051. DOI: 10.1097/01.CCM.0000069731.18472.61

5. Den Hertog H.M., van der Worp H.B., Tseng M.C., Dippel D.V. Cooling therapy for acute stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2009; 130: 3063–3074. DOI: 10.1002/14651858.CD001247.pub2

6. Cooper D.J., Nichol A.D., Bailey M., Bernard S. Effect of Early Sustained Prophylactic Hypothermia on Neurologic Outcomes Among Patients With Severe Traumatic Brain Injury: The POLAR Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018; 320 (21): 2211–2220. DOI: 10.1001/jama. 2018.17075.

7. Чебоксаров Д.В., Шевелев О.А., Бутров А.В., Бунтина М.А. Радиотермометрия головного мозга при краниоцеребральной гипотермии в остром периоде ишемического инсульта. Новости анестезиологии и реаниматологии. 2015; 1: 3–8.

8. Шевелев О.А., Бутров А.В., Каленова И.Е., Шаринова И.Е. Краниоцеребральная гипотермия в терапии ишемического инсульта. Боль, обезболивание, интенсивная терапия. 2012; 1: 605–608.

9. Бутров А.В., Шевелев О.А., Чебоксаров Д.В., Бунтина М.А. Применение краниоцеребральной гипотермии у больных с острым нарушением мозгового кровообращения под контролем радиотермометрии. Вестник интенсивной терапии. 2014; 5: 47.

10. Торосян Б. Д., Бутров А. В., Шевелев О. А., Чебоксаров Д. В., Покатилова Н. С. Влияние краниоцеребральной гипотермии на потребление кислорода, обмен и показатели центральной гемодинамики у пациентов в остром периоде ишемического инсульта. Медицинский алфавит.2017; 17 (314): 29–32.

11. Rzechorzek N.M., Connick P., Patani R., Selvaraj B.T., Chandrana S. Hypothermic Preconditioning of Human Cortical Neurons Requires Proteostatic Priming. EBioMedicine. 2015; 2 (6): 528–535. DOI: 10. 1016/j.ebiom.2015.04.004

12. Rzechorzek N.M. Hypothermic preconditioning in human cortical neurons: coupling neuroprotection to ontogenic reversal of tau. Edinburgh Research Archive. 2015. http://hdl.handle.net/1842/15894

13. Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: A delay of cell injury in ischemic myocardium. Circulation. 1986; 74: 1124–1136. DOI: 10.1161/01.CIR.74.5.1124

14. Khoury N., Koronowski K.B. Perez-Pinzon M.F. Long-term window of ischemic tolerance: An evolutionarily conserved form of metabolic plasticity regulated by epigenetic modifications? Neurol Neuromedicine. 2016; 1 (2): 6–12. PMID: 27796011 PMCID: PMC5081687 DOI: 10.29245/2572.942x/2016/2.1021

15. Stenzel-Poore M.P, Stevens S.L., Simon R.P. Genomics of preconditioning. Stroke. 2004; 35: 2683–2686. DOI: 10.1161/01.STR.0000143735.89281.

16. Khoury N., Xu J., Stegelmann S.D., Jackson C.W, Koronowski K.B., Dave K.R., Young J.I., Perez-Pinzon M.A. Resveratrol Preconditioning Induces Genomic and Metabolic Adaptations within the Long-Term Window of Cerebral Ischemic Tolerance Leading to Bioenergetic Efficiency. Mol Neurobiol. 2019; 56 (6): 4549–4565. DOI: 10.1007/s12035-018-1380-6.

17. Jackson C.W., Escobar I., Xu J., Perez-Pinzon M.A. Effects of ischemic preconditioning on mitochondrial and metabolic neruoprotection: 5' adenosine monophosphate-activated protein kinase and sirtuins. Brain Circ. 2018; 4: 54–61. PMID: 18417696 PMCID: PMC2678917 DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5471-07.2008

18. Jiang S., Wu Y., Fang D., Chen.. Hypothermic preconditioning but not ketamine reduces oxygen and glucose deprivation induced neuronal injury correlated with downregulation of COX-2 expression in mouse hippocampal slices. Journal of Pharmacological Sciences. 2018; 137: 30–37. DOI: 10.1016/j.jphs.2018.04.001

19. Шевелев О.А., Бутров А.В. Технологии лечебной гипотермии в интенсивной терапии и реаниматологии. Неотложная медицина. 2010; 3: 45–49.

20. Busto R., Deitrich W.D., Globus M.Y. Small differences in intraischemic brain temperature critically determine the extent of ischemic neuronal injury. Cereb Blood Flow Metab. 1987; 7 (6): 729–738. DOI: 10.1038/jcbfm.1987.127

21. Ruborg R., Gunnarsson K., Ström J.O. Predictors of post-stroke body temperature elevation. BMC Neurology. 2017; 17: 218. DOI: 10.1186/s12883-017-1002-3.

22. Santillo E., Antonelli-Incalzi R. Protection of coronary circulation by remote ischemic preconditioning: An intriguing research frontier. Cardiol. Plus. 2018; 3: 21–29. DOI: 10.4103/cp.cp_9_18

23. Lange R., Ingwall J., Hale S.L. Preservation of high-energy 40. phosphates by verapamil in reperfused myocardium. Circulation. 1984; 70: 734–741.

24. Kremastinos D.Th. The phenomenon of preconditioning today. Hell. J. Cardiol. 2005; 46: 1–4.

25. Anwar Abd-Elfattah S., Jian-Huo Guo, Shi-Ping Gao, Ahmed Elwatidy F., Ibrahim Hegab M., David Salter R., Mohammad Alfagih R., Nermine Abd-Elfattah A. Preconditioning of Healthy, Stunned, Infarcted, Hypertrophied and Failing Hearts: Role of Conditioning Reserve in Supplemental Cardioprotection. Clinics in Surgery. 2019; 4: 1–13

26. Ravincerova T., Farkasova V., Arkasova, Griecsova L., Carnicka S., Muraricova E., Barlaka E., Kolar F., Bartekova M., Lonek L., Slezak J., Lazou A. Remote Preconditioning as a Novel «Conditioning» Approach to Repair the Broken Heart: Potential Mechanisms and Clinical Applications. Physiol. Res. 2016; 65: 55–64.

27. Kawada T., Akiyama T., Shimizu S. Detection of endogenous acetylcholine release during brief ischemia in the rabbit ventricle: a possible trigger for ischemic preconditioning. Life Sci. 2009; 85: 597–601. DOI: 10.1016/j.lfs.2009.08.015

28. Headrick J.P., Lasley R.D. Adenosine receptors and reperfusion injury of the heart. Handb. Exp. Pharmacol. 2009; 193: 189–214. DOI: 10.1007/978-3-540-89615-9_7

29. Singh L., Kulshrestha R., Singh N., Jaggi A.S.. Mechanisms involved in adenosine pharmacological preconditioning-induced cardioprotection. Korean J Physiol Pharmacol. 2018; 22 (3): 225–234. DOI: 10.4196/kjpp.

30. Wang C., Hu S.M., Xie H., Qiao S.G., Liu H., Liu C.F. Role of mitochondrial ATP-sensitive potassium channel-mediated PKC-ε in delayed protection against myocardial ischemia/reperfusion injury in isolated hearts of sevoflurane-preconditioned rats. Braz J Med Biol Res. 2015; 48 (6). DOI: 10.1590/1414-431x20143876

31. He A., Jiang Y., Gui C. The antiapoptotic effect of mesenchymal stem cell transplantation on ischemic myocardium is enhanced by anoxic preconditioning. Can. J. Cardiology. 2009; 25: 353–358. DOI: 10.1016/S0828-282X (09)70094-7

32. Randall М. Enhanced cardiac preconditioning in the isolated heart of the transgenic ( (mREN-2)27) hypertensive. Cardiovascular. Research. 1997; 33: 400–409. PMID: 9074705

33. Лихванцев В.В., Мороз В.В., Гребенчиков О.А., Гороховатский Ю.И., Заржецкий Ю.В., Тимошин С.С., Левиков Д.И., Шайбакова В.Л. Ишемическое и фармакологическое прекондиционирование. Общая реаниматология. 2011; 7 (6): 59. DOI: 10.15360/1813-9779-2011-6-59.

34. Hausenloy D.J., Candilio L., Laing C., Kunst G., Pepper J., Kolvekar S., Evans R., Robertson S., Knight R., Ariti C., Clayton T., Yellon D. M. Effect of remote ischemic preconditioning on clinical outcomes in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery (ERICCA): rationale and study design of a multi-centre randomized double-blinded controlled clinical trial. Clinical Research in Cardiology. 2012; 101: 339–348. DOI: 10.1007/s00392-011-0397-x

35. Murry C.E., Richard V. J., Jennings R. B., Reimer K. A. Myocardial protection is lost before contractile function recovers from ischemic preconditioning. Am. J. Physiol. 1991; 260: 796–804. DOI: 10.1152/ajpheart.1991.260.3.H796

36. Downey J.M.,. Cohen M.V. Preconditioning: Markers vs. epiphenomena. Basic Research in Cardiology. 1996; 91: 35–37. DOI: 10.1007/978-3-642-53793-6_45

37. Okubo S., Xi L., Bernardo N.L, Yoshida K., Kukreja R.C. Myocardial preconditioning: Basic concepts and potential mechanisms. Molecular and Cellular Biochemistry. 1999; 196: 3–12. DOI: 10.1007/978-1-4615-5097-6_1

38. Park H.A., Jonas E.A. N-Bcl-xL, a therapeutic target for neuroprotection. Neural Regen Res. 2017; 12: 1791–1794. DOI: 10.4103/1673-5374.219033

39. Gidday J.M. Cerebral preconditioning and ischaemic tolerance. Nat Rev Neurosci. 2006; 7: 437–448. DOI: 10.1038/nrn1927

40. Miller D.J., Fort P.E. Heat Shock Proteins Regulatory Role in Neurodevelopment. Front. Neurosci. 2018. DOI: 10.3389/fnins.2018.00821

41. Chang-Jin Park, Young-Su Seo. Heat Shock Proteins: A Review of the Molecular Chaperones for Plant. Immunity Plant Pathol J. 2015; 31 (4): 323–333. DOI: 10.5423/PPJ.RW.08.2015.0150.

42. Chatterjee S., Burns N.F. Targeting Heat Shock Proteins in Cancer: A Promising Therapeutic Approach. Int J Mol Sci. 2017; 18 (9). DOI: 10.3390/ijms18091978.

43. Yan Jun Song Chong, Bin Zhong Xian,, Bao Wang. Heat shock protein 70: A promising therapeutic target for myocardial ischemia–reperfusion injury. J of cellular Physiology. 2018; 234: 1190–1207. DOI: 10.1002/jcp.27110

44. Qi J. S., Kam K. W. L., Chen M., Wu S., Wong T. M. Failure to confer cardioprotection and to increase the expression of heat-shock protein 70 by preconditioning with a κ-opioid receptor agonist during ischaemia and reperfusion in streptozotocin-induced diabetic rats. Diabetologia. 2004; 47: 214–220. DOI: /10.1007/s00125-003-1288-0

45. Gidday J.M.. Cerebrovascular ischemic protection by pre- and postconditioning. Brain Circ. 2015; 1: 97–103 DOI: 10.4103/2394-8108.166379

46. Miyata Y., Yahara I. The 90 kDa heat shock protein Hsp90 binds and protects casein kinase II from self-aggregation and enhances its kinase activity. J. Biol. Chem. 1992; 267: 7042–7047.

47. Mosser D. D., Caron A. W., Bourget L. Role of the human heat shock protein hsp70 in protection against stress-induced apoptosis. Mol. Cell. Biol. 1997; 17: 5317–5327. DOI: 10.1128/MCB.17.9.5317

48. Wang Y., Reis C., Applegate R., Stier G., Martin R., Zhang J.H. Ischemic conditioning-induced endogenous brain protection: Applications Pre-, Per- or Post-Stroke. Exp Neurol. 2015; 272: 26–40. DOI: 10.1016/j.expneurol.2015.04.009

49. Kitagawa K., Matsumoto M., Tagaya M. Ischemic tolerance phenomenon found in the brain. Brain Res. 1990; 528 (1): 21–24. DOI: 10.1016/0006-8993 (90)90189-I

50. Yu S., Zhao M., Guo Т. Hypoxic preconditioning up-regulates glucose transport activity and glucose transporter (GLUT1 and GLUT3) gene expression after acute anoxic exposure in the cultured rat hippocampal neurons and astrocytes. Brain Res. 2008; 1211: 22–29. PMID: 18474279 DOI: 10.1016/j.brainres.2005.04.029

51. Shpargel K.B., Jalabi W., Jin Y. Preconditioning paradigms and pathways in the brain. Cleve Clin J Med. 2008; 75 (2): 77. PMID: 18540152 DOI: 10.3949/ccjm.75.suppl_2.s77

52. Gidday, J.M. Cerebral preconditioning and ischaemic tolerance. Nat Rev Neurosci. 2006; 7: 437–448. DOI: 10.1038/nrn1927

53. Guimarães Filho MA, Cortez E, Garcia-Souza ÉP, Soares Vde M, Moura AS, Carvalho L, Maya MC, Pitombo MB. Effect of remote ischemic preconditioning in the expression of IL-6 and IL-10 in a rat model of liver ischemia-reperfusion injury. Acta Cir Bras. 2015; 30 (7): 452–460. DOI: 10.1590/S0102-865020150070000002.

54. Nakano S., Kato Н., Kogure К. Neuronal damage in the rat hippocampus in a new model of repeated reversible transient cerebral ischemia. Brain Res. 1989; 490 (1): 178–180. DOI: 10.1016/0006-8993 (89)90448-4

55. Atochin D.N., Clark J., Demchenko I.T. Rapid cerebral ischemic preconditioning in mice deficient in endothelial and neuronal nitric oxide synthases. Stroke. 2003; 34 (5): 1299–1303. DOI: 10.1161/01.STR.0000066870.70976.57

56. Щербак, Н.С., Русакова А.Г., Галагудза М.М., Юкина Г.Ю., Баранцевич Е.Р., Томсон В.В., Шляхто Е.В. Изменение экспрессии белка Bcl-2 в нейронах полей гиппокампа после применения ишемического посткондиционирования головного мозга. Морфология. 2015; 148: 21–27.

57. Щербак, Н.С., Галагудза М.М., Юкина Г.Ю., Баранцевич Е.Р., Томсон В.В., Шляхто Е.В. Роль АМРА-рецепторов в механизмах нейропротективного эффекта ишемического посткондиционирования головного мозга. Артериальная гипертензия. 2015; 21: 155–163.

58. Щербак, Н.С. Овчинников Д.А., Галагудза М.М., Юкина Г.Ю., Баранцевич Е.Р., Томсон В.В., Шляхто Е.В. Влияние ишемического посткондиционирования на экспрессию белка Bcl-2 в нейронах неокортекса при глобальной ишемии-реперфузии головного мозга у крыс. Трансляционная медицина. 2016; 3 (1): 63–72.

59. Самойленкова Н.С., Гаврилова С.А., Кошелев В.Б. Защитный эффект гипоксического и ишемического прекондиционирования при локальной ишемии мозга крыс. Доклады академии наук (ДАН). 2007; 414 (2): 283–285.

60. Шевелев О.А., Каленова И.Е., Шаринова И.П., Бутров А.В. Опыт применения терапевтической гипотермии в лечении ишемического инсульта. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012; 2: 41–45.

61. Шевелев О.А., Бутров А.В., Каленова И.Е. Терапевтическая гипотермия в неотложных состояниях. Медицинский алфавит. Неотложная медицина. 2011; 3: 46–50.

62. Doberentz E., Markwerth P., Wagner R., Madea B. Expression of Hsp27 and Hsp70 and vacuolization in the pituitary glands in cases of fatal hypothermia. Forensic Science, Medicine and Pathology. 2017; 13: 312–316. DOI: 10.1007/s12024-017-9884-3

63. Peretti D., Bastide A., Radford H., Verity N., Molloy C., Guerra Martin M., Moreno J.A., Steinert J.R., Smith T., Dinsdale D., Willis A.E., Mallucci G.R. RBM3 mediates structural plasticity and protective effects of cooling in neurodegeneration. Nature. 2015; 518: 236–239.

64. Rzechorzek N.M. Hypothermic preconditioning in human cortical neurons: coupling neuroprotection to ontogenic reversal of tau. Edinburgh Research Archive, 2015.

65. Rzechorzek N.M., Connick P., Patani R., Selvaraj B.T., Chandrana S. Hypothermic Preconditioning of Human Cortical Neurons Requires Proteostatic Priming. EBioMedicine. 2015; 2 (6): 528–535. PMID: 26287272 PMCID: PMC4534756 DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.04.004

66. Mcilvoy L. Comparison of brain temperature to core temperature: a review of the literature. Journal of Neuroscience Nursing. 2004; 36: 23–29. PMID: 14998103 DOI: 10.1097/01376517-200402000-00004

67. Hayward J.N., Baker M.A. Role of cerebral arterial blood in the regulation of brain temperature in the monkey. Am. J. Physiol. 1968; 215: 389–403. PMID: 4969787 DOI: 10.1152/ajplegacy.1968.215.2.389

68. Cabanac M., Brinnel H. Blood flow in the emissary veins of the human head during hyperthermia. European Journal of Applied Physiology and Occupational Physiology. 1985; 54 (2): 172–176. DOI: 10.1007/BF02335925

69. Mrozek S., Vardon F., Geeraerts T. Brain Temperature: Physiology and Pathophysiology after Brain Injury. Anesthesiology Research and Practice. 2012; Article ID 989487: 1–13. DOI: 10.1155/2012/989487

70. Mariak Z., White M. D., Lewko J. Direct cooling of the human brain by heat loss from the upper respiratory tract. Journal of Applied Physiology. 1999; 87 (5): 1609–1613. DOI: 10.1152/jappl.1999.87.5.1609

71. Ma W., Liu W., Li M. Analytical heat transfer model for targeted brain hypothermia. International Journal of Thermal Sciences. 2016; 100: 66–74. DOI: 10.1016/j.ijthermalsci.2015.09.014

72. Uyðun M., Serhan Küçüka M., Özgür Çolpan C. 3B modeling and temperature distribution of human brain. 2016; 20th National Biomedical Engineering Meeting (BIYOMUT). DOI: 10.1109/BIYOMUT.2016.7849378

73. Веснин С.Г., Седанкин М.К. Математаческое моделирование собственного излучения тканей человека в микроволновом диапазоне. Биомедицинская радиоэлектроника. 2010; 9: 33–43.

74. Stephen Blowers, Ian Marshall, Michael Thrippleton, Peter Andrews, Bridget Harris, Iain Bethune & Prashant Valluri. How does blood regulate cerebral temperatures during hypothermia? Scientific Reports. 2018; 8: 7877. https: //www.nature.com/articles/s41598-018-26063-7

75. Westwater E.R., Mätzler C., Crewell S. A review of surface-based microwave and millimeter-wave radiometric remote sensing of the troposphere. Radio Science Bulletin. 2004; 3010: 59–80. DOI: 10.23919/URSIRSB.2004.7909438

76. Колесов С.Н., Воловик М.Г., Кравец П.Я. Тепловидение и радиотермометрия при черепно-мозговой травме. В кн.: Коновалов А.Н. (ред.). Клиническое руководство по черепно-мозговой травме. М.: «Антидор»; 1998: 429–439.

77. Чебоксаров Д.В., Бутров А.В., Шевелев О.А. Диагностические возможности неинвазивного термомониторинга головного мозга. Анестезиология и реаниматология. 2015; 60 (1): 66–69.

78. Шевелев О.А., Бутров А.В., Чебоксаров Д.В., Ходорович Н.А., Лапаев Н.Н., Покатилова Н.С. Патогенетическая роль церебральной гипертермии при поражениях головного мозга. Клиническая медицина.2017; 95 (4): 302–309.

79. Molojavyi A., Preckel B., Comfère T. Effects of ketamine and its isomers on ischemic preconditioning in the isolated rat heart. Anesthesiology. 2001; 94 (4): 623–629. DOI: 10.1097/00000542-200104000-00016

80. Kozlowski R.Z., Ashford M.L. Barbiturates inhibit ATP-K+ channels and voltage-activated currents in CRI-G1 insulin-secreting cells. Br. J. Pharmacol. 1991; 103 (4): 2021–2029. PMID: 1912991

81. Tsutsumi Y., Oshita S., Kitahata H. Blockade of adenosine triphosphatesensitive potassium channels by thiamylal in rat ventricular myocytes. Anesthesiology. 2000; 92 (4): 1154–1159. DOI: 10.1097/00000542-200004000-00034

82. Lochner A., Genade S., Tromp E. Ischemic preconditioning and the beta-adrenergic signal transduction pathway. Circulation. 1999; 9: 958–966. PMID: 10468527 DOI: 10.1161/01.cir.100.9.958

83. Cain B.S., Meldrum D.R., Cleveland J.C Jr. Clinical L-type Ca (2+) channel blockade prevents ischemic preconditioning of human myocardium. Mol. Cell Cardiol. 1999; 31 (12): 2191–2197. PMID: 10640446 DOI: 10.1006/jmcc.1999.1039

84. Мattia C., Coluzzi F. COX-2 inhibitors: pharmacological data and adverse effects. Minerva Anestesiol. 2005; 7: 461–470. PMID: 16012420


Для цитирования:


Шевелев О.А., Петрова М.В., Саидов Ш.Х., Ходорович Н.А., Прадхан П. Механизмы нейропротекции при церебральной гипотермии (обзор). Общая реаниматология. 2019;15(6):94-114. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2019-6-94-114

For citation:


Shevelev O.A., Petrova M.V., Saidov S.K., Khodorovich N.A., Pradkhan P. Neuroprotection Mechanisms in Cerebral Hypothermia (Review). General Reanimatology. 2019;15(6):94-114. (In Russ.) https://doi.org/10.15360/1813-9779-2019-6-94-114

Просмотров: 146


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1813-9779 (Print)
ISSN 2411-7110 (Online)