Molecular Markers of Hemorrhagic Stroke

Инсульт является второй по частоте причиной смерти в мире после ишемической болезни сердца (ИБС) и третьей по частоте развития инвалидности.

Цель: выявление закономерностей содержания кандидатных молекулярных маркеров в сыворотке крови пациентов в различные стадии геморрагического инсульта.

Материал и методы. Число пациентов с геморрагическим инсультом составило 33, из них мужчин 15, женщин 18. Возраст пациентов — 31-65 лет. Молекулярные маркеры ЦНС в сыворотке крови определяли в острейшей стадии через 1-3 часа, 7, 14 и 30 дней от начала заболевания. Количественную оценку содержания кандидатных молекулярных маркеров повреждения центральной нервной системы (ЦНС) в сыворотке крови у пациентов с геморрагическим инсультом осуществляли методом иммуноферментного анализа в острейшей стадии через 1-3 часа, затем — 7, 14 и 30 дней от начала заболевания. Определяли нейротрофический фактор головного мозга, нейронспецифическую ено-лазу, белок S-100 общий, глиальный нейротрофический фактор, васкулоэндотелиальный фактор роста, сиалированный углеводный антиген, супероксиддисмутазу. Молекулярные маркеры ЦНС выявляли с помощью автоматического микропланшетного иммуноферментного анализатора Immuno-mat ТМ. Контрольную группу составили 20 добровольцев в возрасте 24-58 лет. Статистический анализ полученных данных производили при помощи пакета Statistica 7,0. Использовали параметрические методы статистического анализа, данные представили в виде медианы 25-75 перцентилей (25-75 IQR). Статистически значимым считали различие при p<0,05.

Результаты. По сравнению с группой контроля в сыворотках крови пациентов с геморрагическим инсультом отмечали изменение содержания исследуемых кандидатных молекулярных маркеров. В острейшей стадии геморрагического инсульта (1-3 часа от начала заболевания) регистрировали статистически значимое возрастание содержания белка S100, глиального нейротрофического фактора, фактора роста эндотелия сосудов, супероксиддисмутазы, сиалированного углеводного антигена, а снижение содержания мозгового нейротрофического фактора и повышение содержания нейрон-специ-фической енолазы было статистически недостоверным. В острой стадии геморрагического инсульта (7-14 дней) отмечали статистически значимое снижение содержания мозгового нейротрофического фактора (14 день), повышение содержания фактора роста эндотелия, супероксиддисмутазы, сиалиро-ванного углеводного антигена. В подострой стадии заболевания (30 суток) регистрировали статистически значимое повышение содержания фактора роста эндотелия, супероксиддисмутазы и сиалиро-ваннго углеводного антигена.

Заключение. Изучили динамику содержания кандидатных молекулярных маркеров в сыворотке крови пациентов с геморрагическим инсультом, которая, вероятно, отражает процессы альтерации и регенерации, соответствующие стадиям заболевания. Использование данных кандидатных молекулярных биомаркеров, после соответствующей валидации, перспективно в комплексной диагностике, мониторинге лечения и реабилитационных мероприятий у данной категории пациентов.

1. Feigin V.L., Norrving B., Mensah G.A. Global Burden of Stroke. Circulation Research. 2017; 120 (3): 439-448. DOI: 10.1161/CIRCRE-SAHA.116.308413.

2. Liu C.H., LinJ.R., Liou C.W., LeeJ.D., Peng T.I., LeeM., Lee T.H. Causes of Death in Different Subtypes of Ischemic and Hemorrhagic Stroke. Angiology. 2018. 69 (7): 582-590. DOI: 10.1177/0003319717738687

3. Machinskij P. A., Plotnikova N. A., Ulyankin V E., Kemajkin S. P, Rybakov A. G.Comparative characteristics of mortality and mortality from ischemic and hemorrhagic strokes in Russia. Meditsinskie nauki. Patologicheskaya anatomiya. 2019; 3 (51): 101-116 [In Russ.]. DOI: 10.21685/2072-3032-2019-3-10

4. Mustafin M.S., Novikova L.B., Akopyan A.P., Shakirov R.R. Neurosurgical aspects of hemorrhagic stroke. Annaly klinicheskoj i eksperi-mentalnoj nevrologii. 2018; 12 (1): 19-23 [In Russ.]. DOI: 10.25692/ACEN.2018.1.3

5. Yabluchanskiy A.N. Leukocytes as markers of hemorrhagic stroke inflammatory nature. Vestnik Harkovskogo meditsinskogo universiteta im. Karazina. 2012; 23 (998): 10-22 УДК 616.831[In Russ., In Ukr.]

6. Samavarchi Tehrani S., Khatami S.H., Saadat P, Sarfi M., Ahmadi Ahangar A., Daroie R., Firouzjahi A., Maniati M. Association of serum magnesium levels with risk factors, severity and prognosis in ischemic and hemorrhagic stroke patients. Caspian J Intern Med. 2020; 11 (1): 83-91. DOI: 10.22088/cjim.11.1.83.

7. KartavyhI.A., SokolovA.V., GrebennikovaI.V., TumanovskijYu.M.Pa-thophysiological, clinical and laboratory characteristics of hemorrhagic and ischemic strokes: a retrospective analysis. Mezhdunarod-nyj studencheskij nauchnyj vestnik. 2018; 4-4: 607-610 [In Russ.]. УДК: 616.831-005.1-07-0922

8. Netesova E.S., Netesov E.V. Neuronal biomarkers in patients with acute stroke symptoms. Meditsinskie nauki (15.01.00 Klinicheskaya meditsina), 2016; 2: 4 [In Russ.]. УДК 616.831-005.1

9. Zheng L., Xiong Y., Liu J., YangX, Wang L., Zhang S., Liu M., WangD. MMP-9-Related microRNAs as Prognostic Markers for Hemorrhagic Transformation in Cardioembolic Stroke Patients. Frontiers in Neurology. 2019; 10: 945. DOI: 10.3389/fneur.2019.0094

10. Mingyi Chen, Xin Lin, David Nam, Lucy Ogbu-Nwobodo Lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor (LOX-1)in sickle cell disease vasculopathy. Blood Cells Molecules and Diseases. 2016; 60 4448. DOI: 10.1016/j.bcmd.2016.06.005

11. Sporek M., Dumnicka P., Gala-Bladziniska A. Determination of serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin at the early stage of acute pancreatitis, Folia Medica Cracoviensia. 2016; 5: 16; ISSN 0015-5616 PMID: 28013317

12. Alyautdin R.N., Romanov B.K., Lepahin V.K., Halin I.V., Bunyatyan N.D., Merkulov V.A., Mironov A.N. Recombinant neurotrophic factor of the brain: a panacea for the brain? Biopreparaty. 2014; 2: 22-30 [In Russ.]. УДК 615.21+615.033

13. Ostrova I.V., Avrushchenko M.S., Golubev A.M., Golubeva N.V. The Contribution of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)and its TrkB Receptor to Hippocampal Neuron Resistance to Ischemia-Reperfusion (Experimental Study). General Reanimatology=Obshchaya Reanimatologiya. 2018; 14 (6): 41-50. [In Russ]. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-6-41-50.

14. Cohen Cory, S., Kidane, A.H., Shirkey, N.J., and Marshak, S. (2010)Brain derived neurotrophic factor and the development of structural neuronal connectivity. Developmental Neurobiology, 2010; 70, 271-288. DOI: 10.1002/dneu.20774.

15. Popova N.K., Ilchibaeva T.V., Naumenko VS. Neurotrophic factors (BDNF, GDNF)and the serotonic system of the brain. Biokhimiya. 2017; 3: 449 -459 [In Russ.] УДК: 577.25

16. Parkhurst C.N., Yang G., Ninan I., Savas J. N., Yates J.R., La faille J.J., Hempstead B. L., Littman D.R., Gan W.B. Microglia promote learning-dependent synapse formation through brain-derived neurotrophic factor. Cell. 2013. 155 (7): 1596-1609. DOI: 10.1016/j.cell.2013.11.030.

17. Guo Y.C., SongX.K., Xu Y.F., Ma J.B., Zhang J.J., Han PJ. The expression and mechanism of BDNF and NGB in perihematomal tissue in rats with intracerebral hemorrhage. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2017; 21 (15): 3452-3458. DOI: 10.26355/eur-rev_202003_20551

18. Ahn S.Y Chang YS., SungD.K., Sung S.I., Ahn J.Y., Park W.S. Pivotal Role of Brain-Derived Neurotrophic Factor Secreted by Mesenchymal Stem Cells in Severe Intraventricular Hemorrhage in Newborn Rats. Cell Transplantation. 2017; 26 (1): 145-156. DOI: 10.3727/096368916X692861.

19. Kim B.J., Kim Y.J., Ahn S.H., Kim N.Y., Kang D. W., Kim J.S., Kwon S.U. The second elevation of neuron-specific enolase peak after ischemic stroke is associated with hemorrhagic transformation. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2014; 23 (9): 2437-2443. DOI: 10.1016/j.jstrokectrebrovasdis.2014.05.020.

20. Zhukova IA., Alifirova V.M., Zhukova N.G. Neuron-specific enolase as a non-specific marker of a neurodegenerative process. Byulleten sibirskoj meditsiny, 2011; 2: 15-21 [In Russ.]. УДК 616.8: 612.818.91: 577.151/.152

21. Topuzova M.P., Alekseeva T.M., Panina E.B., Vavilova T.V., Kovzelev P.D., Portik OA., SkorometsAA. The possibility of using neuron-specific enolase as a biomarker in the acute period of stroke. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im S. S. Korsakova. 2019; 119 (8. Vol. 2): 53-62 [In Russ.]. DOI: 10.17116/jnevro201911908253.

22. Michetti F, DAmbrosi N, Toesca A, Puglisi MA, Serrano A, Marchese E, Corvino V, Geloso MC. The S100B story: from biomarker to active factor in neural injury. The Journal of Neurochemistry 2019; 148 (2): 168187. DOI: 10.1111/jnc.14574.

23. He Y., Cai Z., Chen Y. Role of S-100p in stroke. International Journal of neuroscience 2018; 128 (12): 1180-1187. DOI: 10.1080/00207454.2018.1481065.

24. Nechunaeva E. V., Shumaher G.I.,Vorobeva E.N. Immunobiochemical parameters in the early diagnosis of chronic cerebral ischemia. By-ulletensibirskoj meditsiny. 2011; 2: 142-146 [In Russ.]. UDC 616.831005.4-002.2-072: 612.015/.017

25. Aydyn I., Algyn A., Poyraz M.K., Yumrutas O. Diagnostic value of serum glial fibrillary acidic protein and S100B serum levels in emergency medicine patients with traumatic versus nontraumatic intracerebral hemorrhage. Nigerian journal of clinical practice,2018; 21 (12): 1645-1650. DOI: 10.4103/njcp.njcp_431_17.

26. Zhou S., Bao J., Wang Y., Pan S. S100p as a diomarker for differential diagnosis of intracerebral hemorrhage and ischemic stroke. Journal of Neuro-logyResearch 2016; 38 (4): 327-332. DOI: 10.1080/01616412.2016.1152675.

27. Shishkina T.V., Vedunova M.V. Mishchenko T.A. The role of glial neurotrophic factor in the functioning of the nervous system (review). Sovremennyetekhnologii vmeditsine.2015; 4 211-220 [In Russ.]. DOI: 10.17691/stm2015.7.4.27 УДК 612.81: 616.8-002-056.7

28. Kurakina A.S., Grigoreva V.N. The role of glial neurotrophic factor in normal and pathological conditions of the nervous system (review). Meditsina i farmakologiya: elektronnyj nauchnyj zhurnal. 2016; 10 (32)4-10. URL: http: //7universum.com/ru/med/archive/item/3749

29. Ibanez C.F, Andressoo J.O. Biology of GDNF and its receptors - Relevance for disorders of the central nervous system. Neurobiology of Disease, 2017; 97 (Pt B): 80-89. DOI: 10.1016/j.nbd.2016.01.021.

30. Belgore F.M., Blann A.D., Li-Saw-Hee FL. Plasma level of vascular endothelial growth factor and its soluble receptor (sFlt-1)in essential hypertension Amer. J. Cardiology, 2001; 87: 805-807.

31. LeungD.W.Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen. Science, 1989; 246 (4935): 1306-1309. DOI: 10.1126/sci-ence.2479986

32. Theis V, Theiss C. VEGF — A Stimulus for Neuronal Development and Regeneration in the CNS and PNS. Current Protein and Peptide Science 2018; 19 (6): 589-597. DOI: 10.2174/1389203719666180104113937.

33. Yang G, Shao GF. Elevated serum IL-11, TNFa, and VEGF expressions contribute to the pathophysiology of hypertensive intracerebral hemorrhage (HICH). Journal of the Neurogical Sciences, 2016; 37 (8): 1253-9. DOI: 10.1007/s10072-016-2576-z.2.

34. Spranger M., Krepien S.,Superoxide Dismutase Activity in Serum of Patients With Acute Cerebral Ischemic Stroke; 1997; 28: 2425-2428. DOI: 10.1161/01.STR.28.12.2425

35. Pushkina TA., Tokayev E.S., Popova T.S., Borodina E.N. Superoxide dis-mutase as a component of antioxidant therapy: current state of the issue and prospects. a literature review. Russian Sklifosovsky Journal «Emergency Medical Care». 2016; (4): 42-47. 2016; (4): 42-47 [In Russ.].

36. Davis S.M., Pennypacker K.R. Targeting antioxidant enzyme expression as atherapeutic strategy for ischemic stroke. Neurochemistry international. 2017; 107: 23-32. DOI: 10.1016/j.neuint.2016.12.007

37. Zeng J., Chen Y., Ding R., Feng L. Fu Z., Yang S., Deng X., Xie Z., Zheng S. Isoliquiritigenin alleviates early brain injury after experimental intracerebral hemorrhage via suppressing ROS- and/or Nf- B-media-ted NLRP3 inflammasome activation by promoting Nrf2 antioxidant pathway. Journail of Neuroinflammation 2017; 14 (1): 119. DOI: 10.1186/s12974-017-0895-5.

38. Bresciani G., da Cruz I.B., Gonzalez-Gallego J. Manganese superoxide dismutase and oxidative stress modulation. Advances in clinical chemistry, 2015; 68: 87-130. DOI: 10.1016/bs.acc.2014.11.001.

39. Tarbell J.M., Cancel L.M. The glycocalyx and its significance in human medicine. Journal of Internal Medicine. 2016; 280 (1): 97-113. DOI: 10.1111/joim.12465.

40. Pillinger N.L., Kam P. Endothelial glycocalyx: basic science and clinical implications. Anaesthesia and Intensive Care Medicine, 2017; 45 (3): 295-307. DOI: 10.1177/0310057X1704500305

41. Gaudette S, Hughes D, Boller M. The endothelial glycocalyx: Structure and function in health and critical illness. Journal of veterinary emergency and critical care, 2020; 18. DOI: 10.1111/vec.12925.

42. Jolana L., Kamil D. The Role of microRNA in Ischemic and Hemorrhagic Stroke. Curr Drug Deliv. 2017; 14 (6): 816-831. DOI: 10.2174/1567201813666160919142212.

43. Martinez B., Peplow PV. Blood microRNAs as potential diagnostic markers for hemorrhagic stroke. Neural Regen Res. 2017; 12 (1): 1318. DOI: 10.4103/1673-5374.198965.

44. Gareev I., Yang G., Sun J., Beylerli O., Chen X., Zhang D., Zhao B., ZhangR., Sun Z., Yang Q., Li L., Pavlov V, Safin S., Zhao S. Circulating MicroRNAs as Potential Noninvasive Biomarkers of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. World Neurosurg. 2020; 133: e369-e375. DOI: 10.1016/j.wneu.2019.09.016.