Формирование коморбидности у пациентов с тяжелым повреждением мозга и исходом в хроническое критическое состояние (обзор)

Достижения интенсивной терапии позволяют пережить острое критическое состояние, в результате чего создается растущая популяция пациентов в хроническом критическом состоянии с длительной зависимостью от методов интенсивной терапии. Указанные пациенты составляют 5–10% от всех пациентов с острой дыхательной недостаточностью, требуют непропорционально высокой доли ресурсов отделений реанимации и интенсивной терапии при общей выживаемости в течение года в 40–50%.

Цель обзора. Выявить влияние коморбидных осложнений на течение и исходы пациентов с тяжелыми повреждениями головного мозга.

Критериями отбора 96 источников являлись сведения, характеризующие клиническую (синдромальную) модель пациента, в которой рассмотрен синдром пациента с посткоматозными нарушениями сознания различной этиологии. Данная модель учитывает стадии и фазы синдрома, а также перечень коморбидных заболеваний, которые определяют течение и исход заболевания.

В перечень источников вошли работы, посвященные проблеме коморбидности, у пациентов с повреждениями и заболеваниями головного мозга (инсульты, последствия тяжелой черепно-мозговой травмы и операций на головном мозге).

Рассмотрены источники, отражающие наиболее значимые механизмы последовательного формирования коморбидных заболеваний. К ним относятся: нарушения метаболизма с последующим развитием белково-энергетической недостаточности; коморбидные заболевания желудочно-кишечного тракта. Определена роль микробиома в формировании коморбидности у пациентов в хроническом критическом состоянии.

Заключение. Формирование коморбидности начинается с момента повреждения головного мозга и продолжается до стойкой стабилизации состояния или до полиорганной недостаточности и летального исхода. Своевременное выявление и коррекция коморбидных состояний позволит оптимизировать лечение и повысить эффективность реабилитационных мероприятий у пациентов с тяжелыми повреждениями головного мозга.

1. Carson S.S. Definitions and Epidemiology of the Chronically Critically Ill, Respiratory Care. 2012; 57 (6): 848-858; DOI: 10.4187/respcare.01736

2. Carson S.S., Bach P.B. The epidemiology and costs of chronic critical illness. Crit Care Clin 2002; 18 (3): 461–476. DOI: 10.1016/S0749-0704(02)00015-5

3. Смирнов Л.И. Патологическая анатомия и патогенез травматических заболеваний нервной системы; М.: Изд-во Акад. мед. наук СССР, 1947–1949.

4. Nelson J.E., Cox C.E., Hope A.A., Carson S.S. Chronic critical illness.Am J Respir Crit Care Med 2010; 182 (4): 446–454.

5. White A.C., O’Connor H.H., Kirby K. Prolonged mechanical ventilation: review of care settings and an update on professional reimbursement. Chest 2008; 133 (2): 539–545 DOI: 10.1378/chest.070656

6. Nierman D.M., Nelson J.E. Chronic critical illness. Crit Care Clin. 2002; 18 (3): xi–xii DOI: 10.1016/S0749-0704(02)00017-9

7. Приказ МЗ РФ от 03.08.1999 n 303»О введение в действие отраслевого стандарта «протоколы ведения больных. Общие требования» Источник: http://www.makhaon.com/index.php?lng=ru&p=dict&cuid=14&euph=%CC%EE%E4%E5%EB%FC+%EF%E0%F6%E8%E5%ED%F2%E0

8. Feinstein A.R. Pre-therapeutic classification of co-morbidity in chronic disease. Journal Chronic Disease. 1970; 23 (7): 455–468 DOI: 10.1016/0021-9681(70)90054-8

9. Kraemer H.C. Statistical issues in assessing comorbidity. Stat Med. 1995; 14: 721–723. DOI: 10.1002/sim.4780140803

10. Van den Akker M., Buntinx F., Roos S., Knottnerus J.A. Comorbidity or multimorbidity: what’s in a name? A review of the literature. Eur J Gen Pract. 1996; 2 (2): 65–70 DOI: 10.3109/13814789609162146

11. Лазебник Л. Б., Конев Ю. В., Дроздов В. Н., Ефремов Л. И. Полипрагмазия: гериатрический аспект проблемы. Consilium Medicum. 2007; 9 (12): 29–34

12. Митрофанов И.М., Николаев Ю.А., Долгова Н.А., Поспелова Т.И. Региональные особенности полимобидности в современной клинике внутренних болезней. Клин. мед. 2013; 6: 26–29.

13. Оганов Р. Г., Симаненков В. И., Бакулин И. Г., Бакулина Н. В., Барбараш О. Л., Бойцов С. А., Болдуева С. А., Гарганеева Н. П., Дощицин В. Л., Каратеев А. Е., Котовская Ю. В., Лила А. М., Лукьянов М. М., Морозова Т. Е., Переверзев А. П., Петрова М. М., Поздняков Ю. М., Сыров А. В., Тарасов А. В., Ткачева О. Н., Шальнова С. А. Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения. Клинические рекомендации, Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019; 18 (1): 5–66.

14. Misra U.K., Kalita J., Singh V.K., Kumar S. A study of comorbidities in myasthenia gravis. Acta Neurologica Belgica. 2019; 10: 1–6. DOI: 10.1007/s13760-019-01102-w

15. Corral L., Javierre C.F., Ventura J.L., Marcos P., Herrero J.I., Mañez R. Impact of non-neurological complications in severe traumatic brain injury outcome. Crit Care. 2012 Dec 12; 16 (2): R44. DOI: 10.1186/cc11243.

16. Торосян Е.А., Торосян А.Ц, Семерджян В.В. «Черная дыра» медицины — полиморбидность, Вестник медицинских технологий. 2008; 15 (1): 202–204

17. Брискин Б. С., Ломидзе О.В. Влияние полиморбидности на диагностику и исход в абдоминальной хирургии у пожилых. Клиническая геронтология, 2008; 4: 30–34.

18. Parmelee P.A., Thuras P.D., Katz I.R., Lawton M.P. Validation of the Cumulative Illness Rating Scale in a geriatric residential population. J Am Geriatr Soc. 1995; 43 (2): 130–137. DOI: 10.1111/j.15325415.1995.tb06377.x

19. Chaudhary R.K., Bhaduri D., Bhatia M., Hatti S., Ba R., Meva J. Influence of comorbidity in cancer surgery on treatment decisions, postoperative course and oncological outcome Asia Pac J Clin Oncol. 2013; 9 (1): 47–52. DOI: 10.1111/j.1743-7563.2012.01523.x

20. Chang Y.S., Huang J.S.,Yen C.L.,Wang C.H., Lai C.H.,Wu T.H., Lan Y.J., Chang P.H., Yeh K.Y. The Charlson сomorbidity index is an independent prognostic factor for treatment-naïve hepatocellular carcinoma patients with extrahepatic metastases hepatogastroenterology. 2015; 62 (140): 1011–1015.

21. Imamura K, McKinnon M, Middleton R, Black N. Reliability of a comorbidity measure: the Index of Co-Existent Disease (ICED), J Clin Epidemiol. 1997; 50 (9): 1011–1016. DOI: 10.1016/S0895-4356(97)00128-5

22. Попова Т.С., Шестопалов А.Е, Тамазашвили Т.Ш., Лейдерман И.Н. Нутритивная поддержка больных в критических ситуациях М., «М-Вести», 2002

23. Луфт В.М., Багненко С.Ф., Щербук Ю.А. (ред) Руководство по клиническому питанию. С-П. НИИ скорой помощи им. И. И. Джанелидзе, Санкт-Петербург, 2010

24. Соботка Л. Основы клинического питания» Материалы лекций для курсов Европейской ассоциации парентерального и энтерального питания, перевод с английского языка, «ИнтелТек», Петрозаводск, 2004.

25. Soeters P., Bozzetti F., Cynober L., Elia M., Shenkin A., Sobotka L. Metaanalysis is not enough: the critical role of pathophysiology in determining optimal care in clinical nutrition. Clin Nutr, 2016; 35: 748–757. DOI: 10.1016/j.clnu.2015.08.008

26. Yeh D.D., Fuentes E, QUrashi S.A., Cropano C., Kaafarani H., Lee J., King D.R., Demoya M.A., Fagenholz P.J., Butler K.L., Chang Y., Velmahos G. Adequate nutrition may get you home: effect of caloric/protein deficits on the discharge destination of critically ill surgical patients. J Parenter Enteral Nutr. 2016; 40: 37–44. DOI: DOI: 10.1177/0148607115585142

27. Grimble R.F. Basics in clinical nutrition: Main cytokines and their effect during injury and sepsis. e-SPEN. the European e-Journal of Clinical Nutrition and Metabolism. 2008; 3: 289–292. DOI: 10.1016/j.eclnm.2008.07.002

28. Gillis C., Carli F. Promoting perioperative metabolic and nutritional care. Anesthesiology, 2015; 123: 1455–1472. Alazawi W., Pirmadid N., Lahiri R., Bhattacharya S. Inflammatory and immune responses to surgery and their clinical impact. Ann Surg, 2016; 64: 73–80. DOI: 10.1097/ALN.0000000000000795

29. Рябов Г.А. Энергетический метаболизм при неотложныхсостояниях. Искусственное питание в неотложной хирургии и травматологии. М.: НИИ СП им. Н. В. Склифосовского. 2001: 21–82.

30. Тенедиева В.Д. Актуальные проблемы молекулярной медицины в нейрохирургии (лабораторная практика и перспективные научные исследования. Клиническая лабораторная диагностика. 2007; 9: 23–24.

31. Sobotka L., Soeters P.B. Basics in clinical nutrition: Metabolic response to injury and sepsis. e-SPEN, the European e-Journal of Clinical Nutrition and Metabolism. 2009; 4: 1–3. DOI: 10.1016/j.eclnm.2008.07.005

32. Yamazaki Y., Harada S., Tokuyama S. Post-ischemic hyperglycemia exacerbates the development of cerebral ischemic neuronal damage through the cerebral sodium-glucose transporter. Brain research. 2012; 1489: 113–120. DOI: 10.1016/j.brainres.2012.10.020

33. Gilmore R.M., Stead L.G. The role of hyperglycemia in acute ischemic stroke. Neurocrit Care. 2006; 5 (2): 153–158. DOI: 10.1001/archneur.58.8.1209

34. Takanashi Y., Shinonaga M., Nakajama F. Relationship between hyperglycemia following head injury and neurological outcome. No To Shinkei. 2001; 53 (1): 61–64.

35. Shi J., Dong B., Mao Y., Guan W., Cao J., Zhu R., Wang S. Review: Traumatic brain injury and hyperglycemia, a potentially modifiable risk factor. Oncotarget. 2016; 25; 7 (43): 71052–71061. DOI: 10.18632/oncotarget.11958

36. Soeters M.R., Soeters P.B., Schooneman M.G., Houten S.M., Rimijn J.A. Adaptive reciprocity of lipid and glucose metabolism in human short-term starvation. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012; 303: 1397–1407. DOI: 10.1152/ajpendo.00397.2012

37. Alipoor E., Mohammad Hosseinzadeh F., Hosseinzadeh-Attar M.J. Adipokines in critical illness: a review of the evidence and knowledge gaps. Biomed Pharmacother. 2018 Dec; 108: 1739–1750. DOI: 10.1016/j.biopha.2018.09.165

38. Парфенов А.Л., Петрова М.В., Степанюк Т.А., Саидов Ш.Х. Кли-нико-биохимические предикторы исхода у пациентов с постко-матозными нарушениями сознания. Журнал научных статей «Здоровье и образование в 21 веке». 2019, 21, 4: 44–50. DOI: 10.26787/nydha-2226-7425-2019-21-4.

39. Levy H., Hayes J., Boivin M., Tomba T. Transpyloric feeding tube placement in critically ill patients using electromyogram and ery-thromycin infusion. Chest. 2004; 125 (2): 587–591. PMID: 14769742 DOI: 10.1378/chest.125.2.587

40. Milla P.J. Inflammatory cells and the regulation of gut motility. J Pe-diatr Gastroenterol Nutr. 2004; 39 (3): 750. DOI: 10.1097/00005176-200406003-00017

41. Foster J.A., Lyte M., Meyer E., Cryan J.F. Gut microbiota and brain function: an evolving field in neuroscience. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2016; 19 (5): 114 DOI: 10.1093/ijnp/pyv114

42. Малхасян И.Э., Габриелян Л.М. Вторичные осложнения со сто-роны органов желудочно-кишечного тракта у травматологиче-ских больных. Медицинский Вестник Эребуни. 2010; 3 (43): 45–53.

43. Mutlu G.M., Mutlu E.A. Factor P. GI complications in patients receiving mechanical ventilation Chest. 2001; 119 (4): 1222–1241. DOI: 10.1378/chest.119.4.1222

44. .Lin C.C., Hsu Y.L., Chung C.S., Lee T.H. Stress ulcer prophylaxis in patients being weaned from the ventilator in a respiratory care center: A randomized control trial. J Formos Med Assoc. 2016; 115 (1): 19–24. DOI: 10.1016/j.jfma.2014.10.006

45. Abunnaja S., Cuviello A., Sanchez J.A. Enteral and parenteral nutrition in the perioperative period: state of the art. Nutrients. 2013; 5 (2): 608–23. DOI: 10.3390/nu5020608.

46. Del Guercio L.R.M. Factors for stress ulceration: sepsis, shock, hepatic failure. J. Crit. Illness. 2009; 73: 26–30.

47. Bartsch S., Bruning A., Reimann F.M. Ludwig D. Haemodynamic effects of dopamine on postprandial splanchnic hyperaemia. Eur J. Clin. Invest. 2004; 34 (4): 268–274.

48. Bouadma L., Schortgen F., Ricard J.D., Martet G., Dreyfuss D., Saumon G. Ventilation strategy affects cytokine release after mesenteric is-chemia-reperfusion in rats. Crit Care Med., 2004; 32 (7): 1563–1569. DOI: 10.1097/01.CCM.0000129674.25259.D4

49. Bala M., Kashuk J., Moore E.E., Kluger Y., Biffl W., Gomes C.A., Ben-Ishay O., Rubinstein C., Balogh Z.J., Civil I., Coccolini F., Leppaniemi A., Peitzman A., Ansaloni L., Sugrue M., Sartelli M., Di Saverio S., Fraga G.P., Catena F. Acute mesenteric ischemia: guidelines of the World Society of Emergency Surgery. World J Emerg Surg. 2017; 7; 12: 38. DOI: 10.1186/s13017-017-0150-5

50. Lex D., Uhlig S. One-hit models of ventilator-induced lung injury: benign inflammation versus inflammation as a by-product. Anesthesiology. 2017; 126 (5): 909-922. DOI: 10.1097/ALN.0000000000001605.

51. Jakob S.M. The effects of mechanical ventilation on hepato-splanch-nic perfusion. Curr Opin Crit Care. 2010 Apr; 16 (2): 165–168. DOI: 10.1097/MCC.0b013e3283374b1c

52. Schwarte L.A., Schwartges I., Scheeren T.W., Schober P., Picker O. The differential effects of recombinant brain natriuretic peptide, nitro-glycerine and dihydralazine on systemic oxygen delivery and gastric mucosal microvascular oxygenation in dogs. Anaesthesia. 2012; 67 (5): 501–507. DOI: 10.1111/j.1365-2044.2011.07047

53. Ospina-Tascón G.A., García Marin A.F., Echeverri G.J., Bermudez W.F., Madriñán-Navia H., Valencia J.D., Quiñones E., Rodríguez F., Maru-landa A., Arango-Dávila C.A., Bruhn A., Hernández G., De Backer D. Effects of dobutamine on intestinal microvascular blood flow heterogeneity and O2 extraction during septic shock. J Appl Physiol (1985). 2017; 1; 122 (6): 1406–1417. DOI: 10.1152/japplphysiol.00886.2016

54. Whelan Ch.T., Kaboli P., Zhang Qi,, Siddique J., Ye S.,, Meltzer D.O. Upper gastrointestinal hemorrhage: have new therapeutics made a difference? J Hosp Med. 2009; 4 (7): 6–10. DOI: 10.1002/jhm.443

55. .Herzig Sh J., Rothberg M.B., Feinbloom D.B., Howell M. D., Ho K. K. L., Ngo L.H., Marcantonio E. R. Risk factors for nosocomial gastrointestinal bleeding and use of acid-suppressive medication in non-critically ill patients. J Gen Intern Med. 2013; 28 (5): 683–690. DOI: 10.1007/s11606-012-2296-x

56. .Cook D.J., Griffith L.E., Walter S.D., Guyatt G.H., Meade M.O., Heyland D.K., Kirby A., Tryba M.l. The attributable mortality and length of intensive care unit stay of clinically important gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Crit Care. 2001; 5: 368–375. PMID: 11737927 PMCID: PMC83859 DOI: 10.1186/cc1071

57. Soto L.U, Ávila S.G., Alonso A.I.C., Mesones M.P.R., García A.M.A. De Lamadrid V.D. Clostridium difficile associated diarrhoea: An increased problem. Medicina Clínica (English Edition), 2016; 147 (12): 16: 543–546. DOI: 10.1016/j.medcli.2016.09.026

58. Lordani C.R.F., Eckert R.G., Tozetto A.G., Lordani T.V.A., Duarte P.A.D. The knowledge of intensive care professionals about diarrhea. Rev Bras Ter Intensiva. 2014; 26 (3): 299–304. DOI: 10.5935/0103-507X.20140042

59. Seron-Arbeloa C., Zamora-Elson M., Labarta-Monzon L., Mallor-Boneta T. Enteral Nutrition in Critical Care. J Clin Med Res. 2013; 5 (1): 1–11. DOI: 10.4021/jocmr1210w.

60. Atasever A. G., Ozcan P. E., Kasali K., Abdullah T., Orhun G., Senturk E. The frequency, risk factors, and complications of gastrointestinal dysfunction during enteral nutrition in critically ill patients. Ther Clin Risk Manag. 2018; 14: 385–391. DOI: 10.2147/TCRM.S158492

61. Chiang S-R., Lai C-C., Ho Ch.-H., Chen Ch-M., Chao Ch.-M., Wang JJ., Cheng K-Ch. Prolonged mechanical ventilation assistance interacts synergistically with carbapenem for clostridium difficile Infection in critically ill patients. J Clin Med. 2018; 7 (8): 224. DOI: 10.3390/jcm7080224

62. Archibald L.K., Banerjee S.N., Jarvis W.R. Secular trends in hospital-acquired Clostridium difficile disease in the United States, 1987–2001. J. Infect. Dis. 2004; 189 (9): 1585–1589. DOI: 10.1086/383045

63. Dickson R.P. The microbiome and critical illness. Lancet Respir Med. 2016; 4 (1): 72. Epub 2015 Dec 12. Review. DOI: 10.1016/S2213-2600(15)00427-0. PMID: 26700442

64. Sender R., Fuchs S., Milo R. Are we really vastly outnumbered? revisiting the ratio of bacterial to host cells in humans. Cell. 2016; 164 (3): 337–340. DOI: 10.1016/j.cell.2016.01.013.

65. Alverdy J.C., Krezalek M.A. Collapse of the microbiome, emergence of the pathobiome, and the immunopathology of sepsis. Crit Care Med. 2017; 45 (2): 337–347. DOI: 10.1097/CCM.0000000000002172.

66. Fay K.T., Ford M.L., Coopersmith C.M. The intestinal microenvironment in sepsis. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017; 1863 (10 Pt B): 2574–2583. DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.03.005

67. Klingensmith N.J., Coopersmith C.M. The gut as the motor of multiple organ dysfunction in critical illness. Crit Care Clin. 2016; 32 (2): 203–212. DOI: 10.1016/j.ccc.2015.11.004.

68. Adhikari N.K., Fowler R.A. Bhagwanjee S., Rubenfeld G.D. Critical care and the global burden of critical illness in adults. Lancet. 2010; 376 (9749): 1339–1346. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60446-1.

69. Winter S.E.,Winter M.G., Xavier M.N., Thiennimitr P., Poon V., Keestra A.M., Laughlin R.C., Gomez G.,Wu J., Lawhon S.D., Popova I.E., Parikh S.J., Adams L.G., Tsolis R.M., Stewart VJ, Bäumler AJ. Host-derived nitrate boosts growth of E. coli in theinflamed gut. Science. 2013; 339 (6120): 708–711. DOI: 10.1126/science.1232467

70. Albenberg L., Esipova T.V., Judge C.P., Bittinger K., Chen J., Laughlin A., Grunberg S., Baldassano R.N., Lewis J.D., Li H., Thom S.R., Bushman F.D., Vinogradov S.A.,Wu G.D. Correlation between intraluminal oxygen gradient and radial partitioning of intestinal microbiota. Gastroenterology. 2014; 147 (5): 1055–1063.e8. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.07.020.

71. Lupp C., Robertson M.L., Wickham M.E., Sekirov I., Champion O.L., Gaynor E.C., Finlay B.B. Host-mediated inflammation disrupts the intestinal microbiota and promotes the overgrowth of Enterobacteriaceae. Cell Host Microbe. 2007; 2 (2): 119–129. DOI: 10.1016/j.chom.2007.06.010

72. Honda K., Littman D.R. The microbiome in infectious disease and inflammation. Annu Rev Immunol. 2012; 30: 759–795. DOI: 10.1146/annurev-immunol-020711-074937

73. Grootjans J., Lenaerts K., Derikx J.P., Matthijsen R.A., de Bruïne A.P., van Bijnen A.A., van Dam R.M., Dejong C.H., Buurman W.A. Human intestinal ischemia-reperfusion-induced inflammation characterized: experiences from a new translational model. Am J Pathol. 2010; 176 (5): 2283–2291. DOI: 10.2353/ajpath.2010.091069.

74. David L.A., Maurice C.F., Carmody R.N., Gootenberg D.B., Button J.E., Wolfe B.E., Ling A.V., Devlin A.S., Varma Y., Fischbach M.A., Biddinger S.B., Dutton R.J., Turnbaugh P.J.. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2014; 505 (7484): 559–563. DOI: 10.1038/nature12820.

75. Johanson W.G., Pierce A.K., Sanford J.P. Changing pharyngeal bacterial flora of hospitalized patients. Emergence of gram-negative bacilli. NEngl J Med. 1969; 281 (21): 1137–1140. DOI: 10.1056/NEJM196911202812101

76. Bahrani-Mougeot F.K., Paster B.J., Coleman S., Barbuto S., Brennan M.T., Noll J., Kennedy T., Fox P.C., Lockhart P.B. Molecular analysis of oral and respiratory bacterial species associated with ventilator-associated pneumonia. J Clin Microbiol. 2007; 45 (5): 1588–1593. DOI: 10.1128/JCM.01963-06

77. Marshall J.C., Christou N.V., Meakins J.L. The gastrointestinal tract. The «undrained abscess» of multiple organ failure. Ann Surg. 1993; 218 (2): 111–119

78. Zaborin A., Smith D., Garfield K., Quensen J., Shakhsheer B., Kade M., Tirrell M., Tiedje J., Gilbert J.A., Zaborina O., Alverdy J.C. Membership and behavior of ultra-low-diversity pathogen communities present in the gut of humans during prolonged critical illness. MBio. 2014; 5 (5): e01361-14. doi: 10.1128/mBio.01361-14.

79. Shimizu K., Ogura H., Hamasaki T., Goto M., Tasaki O., Asahara T., Nomoto K., Morotomi M., Matsushima A., Kuwagata Y., Sugimoto H. Altered gut flora are associated with septic complications and death in critically ill patients with systemic inflammatory response syndrome. Dig Dis Sci. 2011; 56 (4): 1171–1177. DOI: 10.1007/s10620010-1418-8

80. Madan J.C., Salari R.C., Saxena D., Davidson L., O'Toole G.A., Moore J.H., Sogin M.L., Foster J.A., Edwards W.H., Palumbo P., Hibberd P.L. Gut microbial colonisation in premature neonates predicts neonatal sepsis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012; 97 (6): F456–462. DOI: 10.1136/fetalneonatal-2011-301373

81. Kelly B.J., Imai I., Bittinger K., Laughlin A., Fuchs B.D., Bushman F.D., Collman R.G. Composition and dynamics of the respiratory tract microbiome in intubated patients. Microbiome. 2016; 4: 7. DOI: 10.1186/s40168-016-0151-8

82. Dickson R.P., Erb-Downward J.R., Freeman C.M., McCloskey L., Beck J.M., Huffnagle G.B., Curtis J.L. Spatial Variation in the healthy human lungmicrobiome and the adapted island model of lung biogeogra phy. Ann Am Thorac Soc. 2015; 12 (6): 821–830. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201501-029OC

83. Venkataraman A., Bassis C.M., Beck J.M., Young V.B., Curtis J.L., Huffnagle G.B., Schmidt T.M. Application of a neutral community model to assess structuring of the human lung microbiome. MBio. 2015; 6 (1). pii: e02284-14. DOI: 10.1128/mBio.02284-14.

84. Otani S., Chihade D.B., Coopersmith C.M. Critical illness and the role of the microbiome Acute Med Surg. 2018; 6 (2): 91–94. DOI: 10.1002/ams2.383.eCollection 2019

85. Akrami K., Sweeney D.A. The microbiome of the critically ill patient. Curr Opin Crit Care. 2018; 24 (1): 49–54. DOI: 10.1097/MCC.0000000000000469.

86. Nakagawa N.K., Franchini M.L., Driusso P., de Oliveira L.R., Saldiva P.H., Lorenzi-Filho G. Mucociliary clearance is impaired in acutely ill patients. Chest. 2005; 128: 2772–2777. DOI: 10.1378/chest.128.4.2772

87. Lombardo L., Foti M., Ruggia O., Chiecchio A. Increased incidence of small intestinal bacterial overgrowth during proton pump inhibitor therapy. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010; 8 (6): 504–508. DOI: 10.1016/j.cgh.2009.12.022.

88. Herzig S.J., Howell M.D., Ngo L.H., Marcantonio E.R. Acid-suppressive medication use and the risk for hospital-acquired pneumonia. JAMA. 2009; 301: 2120–2128. DOI: 10.1001/jama.2009.722

89. Drakulovic M.B., Torres A., Bauer T.T., Nicolas J.M., Nogué S., Ferrer M. Supine body position as a risk factor for nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients: a randomised trial. Lancet. 1999; 354: 1851–1858. PMID: 10584721. DOI: 10.1016/S0140-6736(98)12251-1

90. Li Bassi G., Zanella A., Cressoni M., Stylianou M., Kolobow T. Following tracheal intubation, mucus flow is reversed in the semirecumbent position: possible role in the pathogenesis of ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med. 2008; 36: 518–525. DOI: 10.1097/01.CCM.0000299741.32078.E9

91. Schneider S.M., Le Gall P., Girard-Pipau F., Piche T., Pompei A., Nano J.L., Hébuterne X., Rampal P. Total artificial nutrition is associated with major changes in the fecal flora. Eur J Nutr. 2000; 39: 248–255. DOI: 10.1007/s003940070003

92. Zeng J., Wang C.T., Zhang F.S., Qi F., Wang S.F., Ma S., Wu T.J., Tian H., Tian Z.T., Zhang S.L., Qu Y., Liu L.Y., Li Y.Z., Cui S., Zhao H.L., Du Q.S., Ma Z., Li C.H., Li Y., Si M., Chu Y.F., Meng M., Ren H.S., Zhang J.C., Jiang J.J., Ding M., Wang Y.P. Effect of probiotics on the incidence of ventilator‐associated pneumonia in critically ill patients: a randomized controlled multicenter trial. Intensive Care Med. 2016; 42 (6): 1018–1028. DOI: 10.1007/s00134-016-4303-x

93. Weng H., Li J.G., Mao Z., Feng Y., Wang C.Y., Ren X.Q., Zeng X.T. Probiotics for preventing ventilator‐associated pneumonia in mechanically ventilated patients: a meta‐analysis with trial sequential analysis. Front Pharmacol. 2017; 8: 717. DOI: 10.3389/fphar.2017.00717.

94. Quraishi M.N., Widlak M., Bhala N., Moore D., Price M., Sharma N., Iqbal T.H. Systematic review with meta‐analysis: the efficacy of faecal microbiota transplantation for the treatment of recurrent and refractory Clostridium difficile infection. Aliment Pharmacol Ther. 2017; 46 (5): 479–493. DOI: 10.1111/apt.14201.

95. Price R., Maclennan G., Glen J. Selective digestive or oropharyngeal decontamination and topical oropharyngeal chlorhexidine for prevention of death in general intensive care: systematic review and network meta‐analysis. BMJ. 2014; 348: g2197. DOI: 10.1136/bmj.g2197.