Морфометрические изменения клеток коры головного мозга при острых отравлениях клозапином в сочетании с этиловым спиртом

Цель исследования — систематизировать гистоморфологические и морфометрические изменения нейронов коры головного мозга при острых отравлениях клозапином в сочетании с этиловым спиртом.

Материал и методы. Гистологически исследовали кору теменных областей головного мозга 26 умерших в результате острого отравления клозапином в сочетании с этиловым спиртом в течение первых суток, из них 23-х мужчин, 3-х женщин, в возрасте от 22 до 63 лет. Концентрация этилового спирта в крови составляла 1,4-4,1%о. Концентрация клозапина в крови колебалась от 0,24 до 5,8 мг%, в печени — от 0,097 до 6,5 мг%, почке — от 0,03 до 3,5 мг%. Кусочки коры головного мозга для морфометрического исследования фиксировали в 10% нейтральном параформальдегиде, изготавливали гистологические срезы, окрашивали их гематоксилином и эозином и по Нисслю. Анализ морфологических изменений проводили с помощью светового микроскопа с видеосистемой. Подсчитывали число нейронов с повреждениями, выделяли обратимые, промежуточные и необратимые повреждения. Статистическую обработку данных проводили непараметрическим методом.

Результаты. Выявили, что при остром отравлении клозапином в сочетании с этиловым алкоголем доминирующими признаками повреждения нейронов являлись: острое набухание, первичное раздражение, сморщивание, ишемическое изменение нервных клеток, тигролиз, нейронофагия, карио-лизис, клетки-тени, сателлитоз. Во всех наблюдениях обнаружили признаки отека головного мозга и нарушения гемодинамики.

Заключение. Признаки повреждения нейронов головного мозга при острых отравлениях клозапином и этиловым спиртом, наряду с результатами судебно-химического анализа, могут быть использованы в обосновании непосредственной причины смерти.

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 17-е изд. М.: Новая волна; 2019: 73-74.

2. Khokhar J.Y., Henricks A.M., Sullivan E.D.K., Green A.I. Unique Effects of Clozapine: A Pharmacological Perspective. Adv Pharmacol 2018; 82: 137-162. PMID: 29413518 DOI: 10.1016/

3. Бабкина А.С., Голубев А.М., Сундуков Д.В., Баширова А.Р., Голубев М.А. Клозапин: механизмы токсичности и побочных эффектов. Общая реаниматология. 2018; 14 (2): 35-45. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-2-3545

4. Nucifora F.C. Jr, Mihaljevic M., Lee B.J., Sawa A. Clozapine as a model for antipsychotic development. Neurotherapeutics. 2017; 14 (3): 750-761. DOI: 10.1001/archpsyc.1988.01800330013001. PMID: 3046553.

5. Lally J., MacCabe J.H. Antipsychotic medication in schizophrenia: a review. Br Med Bull. 2015; 114 (1): 169-179. DOI: 10.1093/bmb/ldv017

6. Reznik R, Chen RYY, Stanford P. Clozapine toxicity in a CYP2D6 poor metaboliser: Additive effects of haloperidol and valproate on clozapine metabolism. Australas Psychiatry. 2018; 26 (6): 608-611. DOI: 10.1177/1039856218771509.

7. Lundblad W., Azzam P.N., Gopalan P., Ross C.A. Medical management of patients on clozapine: A guide for internists. J. Hosp. Med. 2015; 10 (8): 537-543. DOI: 10.1002/jhm.2345.

8. Seeman P. Clozapine, a fast-off-D2 antipsychotic. ACS Chem. Neu-rosci. 2014; 5 (1): 24-29. DOI: 10.1021/cn400189s. PMID: 24219174

9. Hermann B., Wetzel C.H., Pestel E., Zieglgansberger W, Holsboer F, Rupprecht R. Functional antagonistic properties of clozapine at the 5-HT3 receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996; 225 (3): 957-960. DOI: 10.1006/bbrc.1996.1278. PMID: 8780717

10. Dziewczapolski G., Menalled L. B., Savino M. T., Mora M., Stefano F. J., Gershanik O. Mechanism of action of clozapine-induced modification of motor behavior in an animal model of the «suoer-off» phenomen. Mov. Disord. 1997; 12 (2): 159-166. DOI: 10.1002/mds.870120205. PMID: 9087973

11. Dong E., Grayson D.R., Guidotti A., Costa E. Antipsychotic subtypes can be characterized by differences in their ability to modify GABAer-gic promoter methylation. Epigenomics. 2009; 1 (1): 201-211. DOI: 10.2217/epi.09.2.

12. Guidotti A., Grayson D.R. DNA methylation and demethylation as targets for antipsychotic therapy. Dialogues Clin Neurosci. 2014; 16 (3): 419-429. PMID: 25364290 PMCID: PMC4214182 DOI:10.31887/DCNS.2014.16.3/aguidotti

13. Guidotti A., Dong E., Tueting P., Grayson D.R. Modeling the molecular epigenetic profile of psychosis in prenatally stressed mice. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2014; 128: 89-101. DOI: 10.1016/B978-0-12-800977-2.00004-8. PMID: 25410542

14. Seeman P. Clozapine, a fast-off-D2 antipsychotic. ACS Chem. Neu-rosci. 2014; 5 (1): 24-29. DOI: 10.1021/cn400189s. PMID: 24219174

15. Vauquelin G., Bostoen S., Vanderheyden P., Seeman P. Clozapine, atypical antipsychotics, and the benefits of fast-off D2 dopamine receptor antagonism. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2012; 385 (4): 337-372. DOI: 10.1007/s00210-012-0734-2

16. Gligorijevic N., Vasovic T,. Levic S., Miljevic C,. Nedic O., Nikolic M. Atypical antipsychotic clozapine binds fibrinogen and affects fibrin formation. Int J Biol Macromol. 2020, DOI: 10.1016/j.ijbiomac.

17. Wang Y., Gong Y., Liu Z., Fu Z., Xue Y., Huang G. Acute Bilateral Coronary Artery Thrombosis and Myocardial Infarction in a 25-Year-Old Man After Long-Term Oral Clozapine Treatment. J Clin Psychophar-macol. 2020; 40 (1): 84-86. DOI: 10.1097/JCP.0000000000001156

18. Poudyal R., Lohani S. Clozapine Associated Pulmonary Embolism: Systematic Review. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2019; 9 (4): 300-304 PMID: 31528276 PMCID: PMC6735295 DOI:10.1080/20009666.2019.1627848

19. Kim S.J., Gim M.S. Clozapine-related Paroxysmal Supraventricular Tachycardia: a Case Report. East Asian Arch Psychiatry. 2018; 28 (2): 68-70. PMID: 29921744

20. Akka§M., DemirM.C. Clozapine related Ogilvie syndrome with fatal outcome. Riv Psichiatr. 2020; 55 (1): 53-56. DOI: 10.1708/3301.32720.

21. Every-Palmer S, Inns S.J., Grant E., Ellis P.M. Effects f Clozapine on the Gut: Cross-Sectional Study of Delayed Gastric Emptying and Small and Large Intestinal Dysmotility.CNS Drugs. 2019; 33 (1): 81-91. DOI: 10.1007/s40263-018-0587-4.

22. Williams A.M., Park S.H. Seizure associated with clozapine: incidence, etiology, and management. CNS Drugs. 2015; 29 (2): 101-111 PMID: 25537107 DOI: 10.1007/s40263-014-0222-y

23. Bibily J., McCollum B., de Leon. Catatonia Secondary tu Sudden Clozapine Withdrawal: A Case with Three Repeated Episodes a Literature Rview. Case Rep. Psychiatre. 2017; 240: 27-31. DOI: 10.1155/2017/2402731

24. Reddy S.M., Khairkar P.H., Jajoo U. 70 hours of coma by clozapine intoxication. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2013; 25 (4): E22-23. DOI: 10.1176/appi.neuropsych.12090221.

25. Bellissima B.L.,Tingle M.D., Cicovic A.,Alawami M., Kenedi C. A systematic review of clozapine-induced myocarditis. Int. J. Cardiol. 2018; 259: 122-129. DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.03.091

26. Savvatis K., Mohiddin S.A. Clozapine-induced myocarditis: «Psycho-analysing» drug-induced myocarditis. Int. J. Cardiol. 2018; 259: 130-131. DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.02.071

27. Datta T., Solomon A.J. Clozapine-induced myocfrditis. Oxf. Med. Case Reports. 2018; 1: omx080. DOI: 10.1093/omcr/omx080

28. van Hevoort M., van Eijndhoven P., Schellekens A., Pop-Purceleanu M., Kramers C., Batalla A. Delayed complications after severe clozapine intoxication: a case report. The pharmacokinetic profile of clozapine and it’s important role in the course of symptoms. Int. Clin. Psychopharma-col. 2019; 34 (5): 269-272. DOI: 10.1097/YIC.0000000000000272.

29. Patteet L., Maudens K., Wille S., Blanckaert P., Neels H., Calle P. When clozapine appears at a dance event... Acta Clin. Belg. 2019; 14: 1-5. DOI: 10.1080/17843286.2019.1630068

30. Leung J.G., Nelson S., Takala C.R., Goren J.L. Infection and inflammation leading to clozapine toxicity and intensive case series. Ann. Pharmacother. 2014: 48 (6): 801-805. PMID: 24619948 DOI: 10.1177/1060028014526701

31. Ruan C.J., Zhen X.Y., Ge X.L., Wang C.Y., Guo W., Tang Y.L., LiW.B., de Leon J. Pneumonia Can Cause Clozapine Intoxication: A Case Report. Psychosomatics. 2017; 58 (6): 652-656. DOI: 10.1016/j.psym.2017.05.003

32. ten Bokum E.M., van de Oever H.L., Radstake D.W., Arbouw M.E. Clozapine intoxication due to cessation of smoking and infection. Neth. J. Med. 2015; 73 (7): 345-347. PMID: 26314718

33. Wicinski M., Welewicz M.M. Clozapine-induced agranulocytosis/gran-ulocytopenia: mechanisms and monitoring. Curr. Opin. Hematol. 2018; 25 (1): 22-28. DOI: 10.1097/MOH.0000000000000391

34. Точилов В.А., Кушнир О.Н. Клозапин — препарат выбора для лечения больных с острыми психозами. Социальная и клин. психиатрия. 2011; 21 (2): 37-42.

35. Шигеев С.В., Иванова Н.А, Иванов С.В. Отравления клозапином: теоретические аспекты и судебно-медицинская оценка. Судебно-медицинская экспертиза. 2013; 6: 41-46

36. Лужников Е.А. Медицинская токсикология. Национальное руководство. М.: ГэОтАр-Медиа; 2012: 528-530

37. Слюндин Д.Г., Ливанов А.С., Анучин В.В., Бобринская И.Г. Криминальные отравления азалептином. Анестезиология и реаниматология. 2007; 4: 61-63.

38. Слюндин Д.Г., Ливанов А.С., Анучин В.В., Меркин А.Г., Бобринская И.Т., Тутова Е.В. Особенности психопатологических проявлений при криминальных отравлениях клозапином. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2010; 3: 57-63

39. Clozaril (clozapine tablets) [product monograph] Dorval (QC): Novartis Pharmaceuticals Canada Inc; 2014. Aug 19.

40. Голубев А.М., Сундуков Д.В., Чурилов А.А., Ершов А.В., Романова О.Л., Телипов И.Н. Клетки Пуркинье мозжечка при отравлении клозапином в сочетании с алкоголем экспериментальное исследование. Судебная медицина. 2019; 5 (4): 9-14. DOI: 10.19048/2411-8729-2019-5-4-9-14.

41. Ермохин П.Н. Гистопатология центральной нервной системы (под ред. А. П. Авцына). М. Медицина. 1969: 245.