Интрамиокардиальное введение плазмиды, кодирующей фактор роста тромбоцитов, способствует увеличению эпикардопосредованной васкуляризации постинфарктного сердца (экспериментальное исследование)

Прогрессирующие темпы распространения заболеваний ишемической природы и ограниченность средств для лечения стимулирует рост интереса к изучению механизмов васкуляризации и поиску новых подходов, направленных на ее стимуляцию. Одним из таких подходов является генная терапия, направленная на активацию эпикарда, что обеспечивает образование васкулогенных клеток-предшественниц и секреторную поддержку «сборки» сосудов de novo.

Цель — изучить возможность активации клеток эпикарда и постинфарктной васкуляризации сердца путем введение генетической конструкции, кодирующей PDGFBB.

Материал и методы. В работе использована модель экспериментального инфаркта миокарда у крысы с последующим интрамиокардиальным введением физиологического раствора, контрольной плазмиды и плазмиды, кодирующей PDGFBB. Исследование влияния PDGF на активность клеток эпикарда выполнено на модели ex vivo, а также клеточной культуре мезотелия in vitro.

Результаты. Постинфарктное введение плазмиды, кодирующей PDGFBB, способствует увеличению плотности сосудистой сети в периинфарктной области, а также миграции перицитов в зону повреждения. PDGFBB способствует активации пула клеток эпикарда, повышению экспрессии в них маркеров гладкомышечных клеток (показано на модели ex vivo) и появлению признаков активации эпителиально-мезенхимального перехода (in vitro).

Заключение. Внутримиокардиальное введение генетической конструкции, кодирующей PDGF, после экспериментального инфаркта стимулировало васкуляризацию периинфарктной зоны, что могло быть отчасти обусловлено активацией эпикардиального пула клеток.

1. Heusch G. Myocardial ischaemia-reperfusion injury and cardioprotection in perspective. Nat Rev Cardiol. 2020; 3. DOI: 10.1038/s41569-020-0403-y.

2. Adams R., Alitalo K. Molecular regulation of angiogenesis and lym-phangiogenesis/ Nat Rev Mol Cell Biol. 2007; 8 (6): 464-478. DOI: 10.1038/nrm2183.

3. Bergers G., Song S. The role of pericytes in blood-vessel formation and maintenance. Neuro Oncol. 2005; 7 (4): 452-464. DOI: 10.1215/S1152851705000232.

4. Ross R., Glomset J., Kariya B., Harker L.A. Platelet-dependent serum factor that stimulates the proliferation of arterial smooth muscle cells in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A. 1974; 71 (4): 1207-1210. DOI: 10.1073/pnas.71.4.1207.

5. Guo P., Hu B., Gu W. Platelet-derived growth factor-B enhances glioma angiogenesis by stimulating vascular endothelial growth factor expression in tumor endothelia and by promoting pericyte recruitment. Am J Pathol. 2003; 162: 1083-1093. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)63905-3.

6. Affleck D.G., Bull D.A., Bailey S.H., Albanil A., Connors R., Stringham J.C., Karwande S.V. PDGF (BB) increases myocardial production of VEGF: shift in VEGF mRNA splice variants after direct injection of bFGF, PDGF (BB), and PDGF (AB). J Surg Res. 2002; 107: 203-209. DOI: 10.1006/jsre.2002.6510

7. Sato N., Beitz J., Kato J., Yamamoto M., Clark J., Calabresi P., Raymond A., Frackelton A. Platelet-derived growth factor indirectly stimulates angiogenesis in vitro. Am. J. Pathol. 1993; 142: 1119-1130. PMID: 7682762

8. Folestad E., Kunath A., Wagsdter D. PDGF-C and PDGF-D signaling in vascular diseases and animal models. Mol Aspects Med. 2018; 62: 1-11. DOI: 10.1016/j.mam.2018.01.005.

9. Medamana J., Clark R.A., Butler J. Platelet-Derived Growth Factor in Heart Failure. Handb Exp Pharmacol. 2017; 243: 355-369. DOI: 10.1007/164_2016_80.

10. Дергилев К., Комова А., Цоколаева З., Белоглазова И., Парфенова Е. Эпикард как новая мишень для регенеративных технологий в кардиологии. Гены & Клетки. 2020; 14 (2): 33-40.

11. Winter E.M., Gittenberger-de Groot A.C. Epicardium-derived cells in cardiogenesis and cardiac regeneration. Cell Mol Life Sci. 2007; 64: 692-703. DOI: 10.1007/s00018-007-6522-3

12. Olivey H.E., Svensson E.C. Epicardial-myocardial signaling directing coronary vasculogenesis. Circ Res. 2010; 106: 818-832. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.109.209197

13. Дергилев К., Цоколаева З., Белоглазова И., Ратнер Е., Молоко-тина Ю., Парфенова Е. Характеристика ангиогенных свойств C-KIT+ — клеток миокарда. Гены & Клетки. 2018: 13 (3): 82-88 DOI: 10.23868/201811038

14. Cao J., Poss K.D. The epicardium as a hub for heart regeneration. Nat Rev Cardiol. 2018; 15 (10): 631-647. DOI: 10.1038/s41569-018-0046-4

15. Edelberg J.M., Tang, L., Hattori, K., Lyden, D., Rafii S. Young adult bone marrow-derived endothelial precursor cells restore aging-impaired cardiac angiogenic function. Circ. Res. 2002 90: 89-93. DOI: 10.1161/01.res.0000020861.20064.7e

16. Wyler von Ballmoos M., YangZ., Volzmann J., Baumgartner I., Kalka C., Di Santo S. Endothelial progenitor cells induce a phenotype shift in differentiated endothelial cells towards PDGF/PDGFRe axis-mediated angiogenesis. PLoS One. 2010; 5 (11): 14107. DOI: 10.1371/journal.pone.0014107

17. Wilkinson-Berka J.L., Babic S., De Gooyer T. Inhibition of platelet-derived growth factor promotes pericyte loss and angiogenesis in ischemic retinopathy. Am J Pathol. 2004; 164: 1263-1273. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)63214-2

18. Lindahl P., Johansson B.R., Leveen P., Betsholtz C. Pericyte loss and microaneurysm formation in PDGF-B-deficient mice. Science. 1997; 277: 242-245. DOI: 10.1126/science.277.5323.242

19. Leveen P., Pekny M., Gebre-Medhin S., Swolin B., Larsson E., Betsholtz C. Mice deficient for PDGF B show renal, cardiovascular, and hematological abnormalities. Genes Dev. 1994; 8: 1875-1887. DOI: 10.1101/gad.8.16.1875

20. Soriano P. Abnormal kidney development and hematological disorders in PDGF beta-receptor mutant mice. Genes Dev. 1994; 8: 1888-1896. DOI: 10.1101/gad.8.16.1888

21. Sano H., Sudo T., Yokode M. Functional blockade of platelet derived growth factor receptor-beta but not of receptor-alpha prevents vascular smooth muscle cell accumulation in fibrous cap lesions inapolipoprotein E-deficient mice. Circulation 2001; 103: 2955-2960. DOI: 10.1161/01.cir.103.24.2955

22. Lavine K.J., Yu K., White A.C., Zhang X., Smith C., Partanen J., Ornitz D.M. Endocardial and epicardial derived FGF signals regulate myocardial proliferation and differentiation in vivo. Dev Cell. 2005; 8: 85-95. DOI: 10.1016/j.devcel.2004.12.002

23. Pennisi D.J., Mikawa T. Normal patterning of the coronary capillaryplexus is dependent on the correct transmural gradient of FGF expression in the myocardium. Dev Biol. 2005; 279: 378-390. DOI: 10.1016/j.ydbio.2004.12.028

24. Wang K., Shen H., Gan P., Cavallero S., Kumar S.R., Lien C.L., Sucov H.M. Differential roles of insulin like growth factor 1 receptor and insulin receptor during embryonic heart development. BMC Dev Biol. 2019; 19: 5. DOI: 10.1186/s12861-019-0186-8

25. Ramjee V., Li D., Manderfield L.J., Liu F., Engleka K.A., Aghajanian H., Rodell C.B., Lu W., Ho V., Wang T. Epicardial YAP/TAZ orchestrate an immunosuppressive response following myocardial infarction. J Clin Invest. 2017; 127: 899-911. DOI: 10.1172/JCI88759

26. Balmer G.M., Bollini S., DubeK.N., Martinez-Barbera J.P., Williams O., Riley P.R. Dynamic haematopoietic cell contribution to the developing and adult epicardium. Nat Commun. 2014; 5: 4054. DOI: 10.1038/ncomms5054