Характеристика общепатологических процессов в легких при отравлении баклофеном

Цель исследования. Качественная и количественная оценка гистоморфологических изменений в легких при острых отравлениях баклофеном и его комбинацией в той же дозе с этанолом через 3 часа после отравления.

Материалы и методы. Эксперимент проводили на 15 крысах-самцах линии Wistar массой 290-350 г. и возрастом 20 недель. Животных распределили на 3 группы по 5 животных: контрольная группа — интактные крысы; 1-я группа — крысы, получавшие баклофен в виде монопрепарата; 2-я группа — крысы, получавшие комбинацию баклофена и этанола.

Баклофен вводили перорально в дозе 85 мг/кг массы животного под наркозом (хлоролаза), 40% этанол в дозе 7 мл/кг массы животного вводили с той же дозой баклофена перорально. Животных всех групп выводили из эксперимента через 3 часа путем передозировки наркоза. Образцы ткани легких исследовали методом световой микроскопии с использованием видеосистемы при увеличении х400. Оценивали следующие гистологические признаки: нарушение кровообращения (полнокровие капилляров и венул, кровоизлияния в межальвеолярные перегородки, кровоизлияния в альвеолы, сладж), наличие ателектазов и дистелектазов, эмфиземы, клеточной реакции (увеличение числа лейкоцитов на территории межальвеолярных перегородок), утолщение межальвеолярных перегородок за счет отека, слущивание эпителия в просвет бронхов. Измеряли диаметр альвеол и толщину межальвеолярных перегородок.

Результаты. Через 3 часа после введения баклофена в легких выявили нарушение кровообращения (полнокровия венул и капилляров, кровоизлияния в межальвеолярные перегородки, сладж), появление эмфиземы, ателектазов и дистелектазов и клеточную реакцию (инфильтрация межальвеолярных перегородок лейкоцитами). Во 2-й группе животных через 3 часа обнаружили нарушение кровообращения (полнокровие венул и капилляров, сладжа), эмфизему, ателектазы и дистелектазы, клеточную реакцию (инфильтрация лейкоцитами), а также секрет в просвете бронхиол. В 1-й группе, диаметр альвеол был статистически значимо больше, чем в контрольной и 2-й группах, а толщина межальвеолярных перегородок, напротив, меньше. Во 2-й группе диаметр альвеол был статистически значимо меньше, чем в 1-й группе, но больше, чем в контрольной. Толщина межальвеолярных перегородок во 2-й группе была статистически значимо больше, чем в контрольной и 1-й группах.

Заключение. При введении баклофена и его комбинации с этанолом в легких развивается комплекс общепатологических процессов: расстройство кровообращения (венулярное и капиллярное полнокровие, сладж), повышение проницаемости сосудов в условиях развивающейся гипоксии, инфильтрация межальвеолярных перегородок лейкоцитами. Морфологические изменения могут быть использованы для оценки степени выраженности общепатологических процессов при отравлении баклофеном и его сочетанием с этанолом и установления условий его действия (монопрепарат, комбинация с этанолом).

1. Ливанов Г.А., Лодягин А.Н., Разина А.А., Глушков С.И., Иванова А.А., Волчкова Е.В., Батоцыренов Б.В. Благоприятный исход острого тяжелого отравления метадоном (клиническое наблюдение). Общая реаниматология. 2018; 14 (5): 25-31. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-5-25-31

2. Романова О.Л., Сундуков Д.В., Голубев М.А., Благонравов М.Л., Гошкоев В.В., Чурилов А.А. Патологические изменения в печени при острых отравлениях клозапином и его сочетанием с этанолом (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2019; 15 (2): 27-35. DOI: 10.15360/1813-9779-2019-2-27-35.

3. Кузнецов Б.В., Лодягин А.Н., Батоцыренов Б.В., Неженцева И.В., Баранов Д.В. Особенности клинического течения острых отравлений метадоном, осложненных развитием синдрома позиционного сдавления и системного рабдомиолиза. Токсиколог. вестник. 2015; 4: 38-43.

4. Ливанов Г.А., Лоладзе А.Т., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н., Глушков С.И., Харитонова Т.В., Иванова А.А., Баранов Д.В., Антонова А.М. Острые отравления метадоном (дольфином) (обзор). Общая реаниматология. 2017; 13 (3): 48-63. DOI: 10.15360/18139779-2017-3-48-63

5. Романова О.Л., Сундуков Д.В., Голубев А.М., Благонравов М.Л. Морфологические изменения в зависимости от содержания клозапина и его метаболитов в легких и сыворотке крови (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2018;14 (4): 44-51. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-4-44-51

6. Baclofen Monograph for Professionals. Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Retrieved 3 March 2019.

7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 17-е изд. М.: Новая волна; 2019: 73-74.

8. Product Information Clofen. TGA eBusiness Services. Millers Point, Australia: Alphapharm Pty Limited. 7 June 2017. Retrieved 15 August 2017

9. Дукова О. А., Покровский А. А., Мелентьев А. Б., Краснов Е. А., Суворова Е. В., Ефремов А. А. Смертельное отравление баклофеном. Судебно-медицинская экспертиза. 2015; 58 (1): 35-39. DOI: 10.17116/sudmed201558135-39

10. Charifou Y., Martinet O., Jabot J., Gauzere B.A., Allyn J., Vandroux D. Baclofen Intoxication Cases in an Intensive Care Unit. Anaesth Crit Care Pain Med, 2016; 35 (2): 169-170. PMID: 26667597. DOI: 10.1016/j.accpm.2015.10.003

11. Moffat A.C., Osselton M.D., Widdop B. (eds.) Clarke's analysis of drugs and poisons. London: Pharmac Press 2011.

12. Gablofen (Baclofen) FDA Full Prescribing Information. US Food and Drug Administration. Retrieved 2016-01-2

13. Reynaud M., Aubin H-J., Trinquet F., Zakine B., Dano C., Dematteis M., Trojak B., Paille F., Detilleux M. A randomized, placebo-controlled study of high-dose baclofen in alcohol-dependent patients— the ALPADIR study. Alcohol Alcohol. 2017; 52: 439-446. PMID: 28525555. DOI: 10.1093/alcalc/agx030

14. Rigal L., Legay Hoang L., Alexandre-Dubroeucq C., Pinot J., Le Jeunne C., Jaury P. Tolerability of high-dose baclofen in the treatment of patients with alcohol disorders: a retrospective study. Alcohol Alcohol. 2015; 50: 551-557. DOI: 10.1093/alcalc/agv052

15. Leger M, BrunetM, Le Roux G., Lerolle N., Boels D. Baclofen self-poisoning in the era of changing indication: multicentric reports to a French poison control centre. Alcohol Alcohol. 2017; 52: 665-670. DOI: 10.1093/alcalc/agx072

16. MUller C.A., Geisel O., Pelz P., Higl V., KrUger J., Stickel A., Beck A., Wer-necke K.D., Hellweg R., Heinz A. High-dose baclofen for the treatment of alcohol dependence (BACLAD study): a randomized, placebo-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol. 2015; 25: 1167-1177. PMID: 26048580. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2015.04.002

17. Franchitto N, De Haro L, Pelissier F. Focusing solely on the effect of the medication without taking a holistic view of the patient does not seem very constructive. Clin Toxicol. 2018; 56: 309. DOI: 10.1080/15563650.2017.1373781

18. Beck A., Pelz P., Lorenz R.C., Charlet K., Geisel O., Heinz A., WUsten-berg T.,MUller C.A. Effects of High-Dose Baclofen on Cue Reactivity in Alcohol Dependence: A Randomized, Placebo-Controlled phar-maco-fMRI Study. Eur Neuropsychopharmacol. 2018; 28 (11): 1206-1216. PMID: 30217552. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2018.08.507

19. Girish K., Vikram Reddy K., Pandit L.V., Pundarikaksha H.P., Vijendra R., Vasundara K., Manjunatha R., Nagraj M., Shruthi R. A randomized, open-label, standard controlled, parallel group study of efficacy and safety of baclofen, and chlordiazepoxide in uncomplicated alcohol withdrawal syndrome. Biomed J. 2016; 39 (1): 72-80. DOI: 10.1016/j.bj.2015.09.002. PMID: 27105601 PMCID: PMC6138810

20. Schiess M.C., Eldabe S., Konrad P., Molus L., Spencer R., Stromberg K., Weaver T., Punkett R. Intrathecal Baclofen for Severe Spasticity: Longitudinal Data From the Product Surveillance Registry. Neuromodulation. 2020 Jan 27. DOI: 10.1111/ner.13097. [Epub ahead of print]. PMID: 31989725

21. Simon N., Franchitto N., Rolland B. Pharmacokinetic Studies of Baclofen Are Not Sufficient to Establish an Optimized Dosage for Management of Alcohol Disorder. Front Psychiatry. 2018; 9: 485. PMID: 30349489 PMCID: PMC6186984. DOI: 10.3389/fpsyt.2018.00485

22. van den Brink W. Baclofen: A Game Changer in the Treatment of Alcohol Dependence. Alcohol Alcohol. 2020 Feb 7; 55 (1): 46-47. DOI: 10.1093/alcalc/agz085. PMID: 32031207

23. Крупицкий Е.М., Рыбакова К.В., Киселев А.С., Алексеева Ю.В., Бернцев В.А., Чехлатый Е.И., Зубова Е.Ю., Попов Ю.В., Незнанов Н.Г. Эффективность и безопасность применения баклофена в терапии алкогольной зависимости (двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое пилотное исследование). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015; 115 (6): 53-62. DOI: 10.17116/jnevro20151156153-62

24. McLaughlin M.J., He Y., Brunstrom-Hernandez J., Thio L.L., Carleton B.C., Ross C.J.D., Gaedigk A., Lewandowski A., Dai H., Jusko W.J., Leeder J.S. Response in Children With Cerebral Palsy. PM R. 2018; 10(3): 235-243. DOI: 10.1016/j.pmrj.2017.08.441.

25. Navarrete-Opazo A.A., Gonzalez W., Nahuelhual P. Effectiveness of Oral Baclofen in the Treatment of Spasticity in Children and Adolescents With Cerebral Palsy. Arch Phys Med Rehabil 2016; 97 (4): 604-618. DOI: 10.1016/j.apmr.2015.08.417. PMID: 26321489

26. Ostermann M.E., Young B., Sibbald W.J., Nicole M.W. Coma mimicking brain death following baclofen overdose. Intensive Care Med 2000; 26: 1144-1146. PMID: 11030173. DOI: 10.1007/s001340051330

27. Roberge R.J., Martin T.G., Hodgman M., Benitez J.G., Brunswick J.E. Supraventricular tachyarrhythmia associated with baclofen overdose. ClinToxil 1994; 32: 291-297. PMID: 8007036. DOI: 10.3109/15563659409017961

28. Rolland B., Deheul S., Danel T., Bordet R., Cottencin O. A case of de novo seizures following a probable interaction of high-dose baclofen with alcohol. Alcohol Alcohol. 2012; 47 (5): 577-580. PMID: 22753796. DOI: 10.1093/alcalc/ags076

29. Katyal R., Samkutty D., Muzammil S.M., Saucedo S. Baclofen toxicity presenting as myoclonic status epilepticus. Neurol Clin Pract. 2019 Dec; 9 (6): 516-518. DOI: 10.1212/CPJ.0000000000000686. PMID: 32042496

30. de Witte L.D., Dekker D., Veraart J., Kromkamp M., Kaasjager K. Aggression and Restlessness Following Baclofen Overdose: The Narrow Line Between Intoxication and Withdrawal Symptoms. Ned Tijdschr Geneeskd. 2016; 160: A9604 [Article in Dutch]. PMID: 27484417

31. Wolf M.E., Mosnaim A.D. Baclofen-induced manic symptoms: case report and systematic review. Psychosomatics (2017) 58: 94. DOI: 10.1016/j.psym.2016.08.004

32. Issa S.Y., Hafez E.M., El-Banna A.S.,Abdel Rahman S.M., AlMazroua M.K., El-Hamd M.A. Baclofen Systemic Toxicity: Experimental Histopathological and Biochemical Study. Hum Exp Toxicol. 2018; 37(4): 431-441. PMID: 28565970. DOI: 10.1177/0960327117712369

33. Chapman R.W., Hey J.A., Rizzo C.A., Bolser D.C. GABAB receptors in the lung. Trends in pharmacological sciences. 1993; 14 (1): 26-29. PMID: 8382886

34. Mizuta K., Xu D., Pan Y., Comas G., Sonett J.R., Zhang Y., Panettieri Jr. RA., Yang J, EmalaSr C.W. GABAA receptors are expressed and facilitate relaxation in airway smooth muscle. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008; 294 (6): L1206-16. PMID: 18408071

35. Denora N., Laquintana V., Lopedota A., Serra M., Dazzi L., Biggio G., Pal D., Mitra A.K., Latrofa A., Trapani G., Liso G. Novel L-Dopa and dopamine prodrugs containing a 2-phenyl-imidazopridine moiety. Pharm Res. 2007; 24 (7): 1309-24. PMID: 17404814