Морфологические изменения головного мозга при COVID-19

Цель исследования — выявить морфологические признаки повреждения головного мозга умерших от COVID-19.

Материал и методы. Провели анализ протоколов вскрытий и аутопсийного материала головного мозга 17 умерших пациентов с прижизненно подтвержденной инфекцией СOVID-19. В исследование включили случаи летального исхода, в которых COVID-19 явилась основной причиной смерти. У 5 человек диагностировали инфаркт головного мозга. Кусочки органов для гистологического исследования изымали в ходе патологоанатомического исследования. Для выявления морфологических изменений головного мозга срезы окрашивали гематоксилином и эозином и по методу Ниссля. Для исследования состояния базальных мембран сосудов применяли ШИК-реакцию, для выявления фибрина в сосудах использовали окраску гематоксилином Р.Т.А.Н. фосфовольфрамовым кислым, для выявления ДНК в ядрах срезы окрашивали по Фельгену, для выявления РНК в ядрах и цитоплазме нейронов срезы красили метиловым зеленым пиронином. Для оценки повреждения нейронов проводили иммуногистохимическое (ИГХ) исследование нейронального маркера — ядерного белка NeuN.  Результаты. Выявили признаки повреждения нейронов у умерших от COVID-19, заключающиеся в неспецифических изменениях нервных клеток (острое набухание, первичное раздражение, кариоцитолиз, клетки-тени, нейронофагия и саттелитоз) и признаках нарушения кровообращения (периваскулярный и перицеллюлярный отек, диапедезные кровоизлияния, стазы, полнокровие сосудов микроциркуляторного русла).

Заключение. Морфологические изменения головного мозга свидетельствуют о повреждении центральной нервной системы у больных COVID-19. Ишемический инсульт у пациентов с COVID-19 во многом обусловлен сочетанием гипоксии, развивающейся вследствие дыхательной недостаточности, и существующих у больного факторов риска — атеросклероза артерий основания головного мозга и гипертонической болезни.

1. World Health Organization. Coronavirus disease (COVID-19) pandemic. 2021. Feb. 8 [cited 2021 April.12]. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019

2. Самсонова М.В., Михалева Л.М., Зайратьянц О.В., Варясин В.В., Быканова А.В., Мишнев О.Д., Березовский Ю.С., Тишкевич О.А., Гомзикова Е.А., Черняев А.Л., Хованская Т.Н. Патология легких при COVID-19 в Москве. Архив патологии. 2020; 82(4):32–40. DOI: 10.17116/patol20208204132

3. Remmelink M., De Mendonça R., D'Haene N., De Clercq S., Verocq C., Lebrun L., Lavis P., Racu M. L., Trépant A. L., Maris C., Rorive S., Goffard J. C., De Witte O., Peluso L., Vincent J. L., Decaestecker C., Taccone F. S., & Salmon I. Unspecific post-mortem findings despite multiorgan viral spread in COVID-19 patients.. Critical care. 2020; 24(1): 495. DOI: 10.1186/s13054-020-03218-5

4. Sisniega D.C., Reynolds A.S. Severe Neurologic Complications of SARS-CoV-2. Curr Treat Options Neurol. 2021; 23(5):14. DOI: 10.1007/s11940-021-00669-1. PMID:33814894; PMCID: PMC8009931

5. Harrison S.L., Fazio-Eynullayeva E., Lane D.A., Underhill P., Lip G.Y.H. Higher Mortality of Ischaemic Stroke Patients Hospitalized with COVID-19 Compared to Historical Controls. Cerebrovasc Dis. 2021; 26:1-6. DOI: 10.1159/000514137. PMID: 33774618

6. Desforges M., Le Coupanec A., Dubeau P., Bourgouin A., Lajoie L., Dubé M., Talbot P.J. Human Coronaviruses and Other Respiratory Viruses: Underestimated Opportunistic Pathogens of the Central Nervous System? Viruses. 2019; 12(1):14. DOI: 10.3390/v12010014. PMID: 31861926; PMCID: PMC7020001

7. Hamming I., Timens W., Bulthuis M.L., Lely A.T., Navis G., van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J. Pathol. 2004; 203(2):631-637. DOI: 10.1002/path.1570. PMID: 15141377; PMCID: PMC7167720

8. Buzhdygan T.P., DeOre B.J., Baldwin-Leclair A., Bullock T.A., McGary H.M., Khan J.A., Razmpour R., Hale J.F., Galie P.A., Potula R., Andrews A.M., Ramirez S.H. The SARS-CoV-2 spike protein alters barrier function in 2D static and 3D microfluidic in-vitro models of the human blood-brain barrier. Neurobiol Dis. 2020; 146:105131. DOI: 10.1016/j.nbd.2020.105131. Epub 2020 Oct 11. PMID: 33053430; PMCID: PMC7547916.

9. Paniz-Mondolfi A., Bryce C., Grimes Z., Gordon R.E., Reidy J., Lednicky J., Sordillo E.M., Fowkes M. Central nervous system involvement by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2). J Med Virol. 2020; 92(7):699-702. DOI: 10.1002/jmv.25915. PMID: 32314810; PMCID: PMC7264598.

10. Rhea E.M., Logsdon A.F., Hansen K.M., Williams L.M., Reed M.J., Baumann K.K., Holden S.J., Raber J., Banks W.A., Erickson M.A. The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood-brain barrier in mice. Nat Neurosci. 2021; 24(3):368-378. DOI: 10.1038/s41593-020-00771-8. PMID: 33328624.

11. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (СOVID-19). Версия 9 (26.10.2020) https://static0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/052/548/original/%D0%9C%D0%A0_COVID-19_%28v.9%29.pdf

12. Maury A., Lyoubi A., Peiffer-Smadja N., de Broucker T., Meppiel E. Neurological manifestations associated with SARS-CoV-2 and other coronaviruses: A narrative review for clinicians. Rev Neurol. 2021; 177(1-2):51-64. DOI: 10.1016/j.neurol.2020.10.001. PMID: 33446327; PMCID: PMC7832485.

13. Mukerji S.S., Solomon I.H. What can we learn from brain autopsies in COVID-19? Neurosci Lett. 2021; 742:135528. DOI: 10.1016/j.neulet.2020.135528. PMID: 33248159; PMCID: PMC7687409

14. McIlwain D.L., Hoke V.B. The role of the cytoskeleton in cell body enlargement, increased nuclear eccentricity and chromatolysis in axotomized spinal motor neurons. BMC Neurosci. 2005; 6:19. DOI: 10.1186/1471-2202-6-19. PMID: 15774011; PMCID: PMC1079867.

15. Brown G.C., Neher J.J. Microglial phagocytosis of live neurons. Nat. Rev. Neurosci. 2014; 15:209–216. DOI: 10.1038/nrn3710.

16. Lively S., Schlichter L.C. Microglia responses to pro-inflammatory stimuli (LPS, IFNgamma + TNFalpha) and reprogramming by resolving cytokines (IL-4, IL-10) Front Cell Neurosci. 2018; 12:215. DOI: 10.3389/fncel.2018.00215.

17. Chen X., Zhao B., Qu Y., Chen Y., Xiong J., Feng Y., Men D., Huang Q., Liu Y., Yang B., Ding J., Li F. Detectable Serum Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Viral Load (RNAemia) Is Closely Correlated With Drastically Elevated Interleukin 6 Level in Critically Ill Patients With Coronavirus Disease 2019. Clin Infect Dis. 2020; 71(8):1937-1942. DOI: 10.1093/cid/ciaa449. PMID: 32301997; PMCID: PMC7184354..

18. Liu J., Li S., Liu J., Liang B., Wang X., Wang H., Li W., Tong Q., Yi J., Zhao L., et al. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients. EBioMedicine. 2020; 55:102763. DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102763.

19. Al-Dalahmah O., Thakur K.T., Nordvig A.S., Prust M.L., Roth W., Lignelli A., Uhlemann A.C., Miller E.H., Kunnath-Velayudhan S., Del Portillo A., Liu Y., Hargus G., Teich A.F., Hickman R.A., Tanji K., Goldman J.E., Faust P.L., Canoll P. Neuronophagia and microglial nodules in a SARS-CoV-2 patient with cerebellar hemorrhage. Acta Neuropathol Commun. 2020; 8(1):147. DOI: 10.1186/s40478-020-01024-2. PMID: 32847628; PMCID: PMC7447601.

20. Алексеева О. С., Гусельникова В. В., Безнин Г. В., Коржевский Д. Э. Перспективы использования ядерного белка NeuN в качестве показателя функционального состояния нервных клеток у позвоночных. Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2015; 51(5): 313-323. https://www.elibrary.ru/download/elibrary_28359537_60959756.pdf

21. Sommer C. Histology and Infarct Volume Determination in Rodent Models of Stroke. In: Dirnagl U. (ed.) Rodent models of stroke. New York, USA: Springer Science+Business Media LLC; 2016: 263-278.

22. Гусельникова В.В., Коржевский Д.Э. NeuN - нейрональный ядерный антиген и маркер дифференцировки нервных клеток. Acta Naturae (русскоязычная версия). 2015;7(2): 25: 46-51. https://www.elibrary.ru/download/elibrary_23555354_52689797.pdf

23. Ferrucci M, Biagioni F, Lenzi P, Gambardella S, Ferese R, Calierno MT, Falleni A, Grimaldi A, Frati A, Esposito V, Limatola C, Fornai F. Rapamycin promotes differentiation increasing βIII-tubulin, NeuN, and NeuroD while suppressing nestin expression in glioblastoma cells. Oncotarget. 2017; 8 (18): 29574-29599. DOI: 10.18632/oncotarget.15906. PMID: 28418837; PMCID: PMC5444688

24. Rauniyar S., Shen Zh., Wang Lei., Gu J., Pengjin M., Yu R. Primary granulosa cell tumor of cerebellum: A rare case report. Interdisciplinary Neurosurgery. 2021; 23: 100992. DOI: 10.1016/j.inat.2020.100992.

25. Yoshikawa T., Akiyoshi Y., Susumu T., Tokado H., Fukuzaki K., Nagata R., Samukawa K., Iwao H., Kito Go. Ginsenoside Rb1 Reduces Neurodegeneration in the Peri-infarct Area of a Thromboembolic Stroke Model in Non-human Primates. Journal of Pharmacological Sciences. 2008; 107 (1): 32-40. DOI: 10.1254/jphs.FP0071297.

26. Luo S.Y, Li R., Le Z.Y., Li Q.L., Chen Z.W. Anfibatide protects against rat cerebral ischemia/reperfusion injury via TLR4/JNK/caspase-3 pathway. Eur. J. Pharmacol. 2017; 807: 127-137. DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.04.002.. PMID: 28390871.