Первый опыт применения меглюмина натрия сукцината в коррекции COVID-19-ассоциированной коагулопатии

Цель исследования — оценить влияние меглюмина натрия сукцината на эффективность антикоагулянтной терапии у пациентов с тяжелой формой коронавирусной инфекции COVID-19, осложненной двусторонней внебольничной пневмонией.

Материалы и методы. Провели анализ эффективности терапии 12 пациентов, получивших лечение в условиях ОРИТ в связи с диагнозом: «Коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная), тяжелая форма U07.1. Осложнение: двусторонняя полисегментарная пневмония. Все пациенты получали профилактическую антикоагулянтную терапию нефракционированным гепарином. Пациентов разделили на две группы: 7 из них получили в составе терапии полиэлектролитный раствор, содержащий меглюмина натрия сукцинат в суточной дозе 5 мл/кг в течение всего срока нахождения в ОРИТ (3-10 дней); 5 пациентов получили аналогичный объем обычного полиэлектролитного раствора, не содержащего метаболически активных субстратов, и составили группу контроля. В артериальной и венозной крови всех пациентов измеряли показатели коагулограммы на этапах:1) при поступлении в ОРИТ; 2) через 2-4 часа после введения первой дозы гепарина; 3) через 8-12 часов после введения повторной дозы гепарина; 4) спустя 24 часа после начала интенсивной терапии. На 28-й день наблюдения оценивали летальность, длительность лечения в ОРИТ и частоту тромботических осложнений в группах. Для оценки внутригрупповой динамики и межгрупповых различий использовали непараметрические методы статистического анализа.

Результаты. В группе пациентов, получивших меглюмина натрия сукцинат, отмечали значимое снижение частоты тромбоэмболических событий в течение 28 суток лечения, а также сокращение сроков лечения в ОРИТ. Пациенты данной группы быстрее отвечали на проводимую антикоагулянтную терапию, что выражалось в более отчетливой динамике показателей коагулограммы: прирост АЧТВ, сохранение популяции тромбоцитов, снижение концентрации D-димеров и фибриногена.

Заключение. Метаболический эффект сукцината, возможно, повышает устойчивость эндотелия к действию повреждающих факторов и снижает его прокоагулянтную активность. Гипотеза требует проверки в расширенном клиническом исследовании с дизайном, включающем лабораторную оценку эффективности разных курсовых доз исследуемого препарата, а также дифференцирующим механизм воздействия антигипоксанта на конкретные звенья про- и антикоагуляционной систем.

1. Нарделли П., Ландони Д. COVID-19-ассоциированный тромбовоспалительный статус: гипотеза MicroCLOTS и ее перспективы. Общая реаниматология. 2020; 16 (3): 14-15. DOI: 10.15360/1813-9779-2020-3-0-2

2. Spiezia L., Boscolo A., Poletto F., Cerruti L., Tiberio I., Campello E., Na-valesi P, Simioni P COVID-19-Related Severe Hypercoagulability in Patients Admitted to Intensive Care Unit for Acute Respiratory Failure. Thromb Haemost. 2020; 120 (6): 998-1000. DOI: 10.1055/s-0040-1710018.

3. Lin J, Yan H, Chen H. COVID-19 and coagulation dysfunction in adults: A systematic review and meta-analysis. J Med Virol. 2020; 1-11. DOI: 10.1002/jmv.26346

4. Frazer J.S., Tyrynis Everden A.J. Emerging patterns of hypercoagulability associated with critical COVID-19: A review. Trends in Anaesthesia and Critical Care. 2020; 34: 4-13. DOI: 10.1016/j.tacc.2020.07.004

5. Ya.ng Y., Shen C, Li J., Yuan J., Yang M., Wang F, Li G., Li Y., Xing L., Peng L, Wei J., Cao M., ZhengH., Wu W., Zou R., Li D., Xu Z., WangH., Zhang M. , Zha.ngZ., Liu L., Liu Y. Exuberant elevation of IP-10, MCP-3 and IL-1ra during SARS-CoV-2 infection is associated with disease severity and fatal outcome. Preprint from medRxiv. 2020. DOI: 10.1101/2020.03.02.20029975

6. Gong J., Dong H., Xia S., Huang Y., Wang D., Zhao Y., Liu W., Tu Sh., ZhangM., Wa.ng Q., Lu F. Correlation analysis between disease severity and inflammation-related parameters in patients with COVID-19 pneumonia. medRxiv. 2020; 2020.2002.2025.20025643. DOI: 10.1101/2020.02.25.20025643

7. Merad M., Martin J.C. Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages. Nat. Rev. Immunol. 2020; 20: 355-362. PMID: 32376901 PMCID: PMC7201395 DOI: 10.1038/s41577-020-0331-4

8. Varga Z., Fla.mmer A.J., Steiger P, Haberecker M., Andermatt R., Zinkernagel A.S., Mehra M.R., Schuepbach R.A., Ruschitzka F, Moch H. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020; 395 (10234): 1417-1418. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5.

9. Helms J., Tacquard C., Severac F., Leonard-Lorant I., Ohana M., De-labranche X., Merdji H., Clere-Jehl R., Schenck M., Fagot Gandet F., Fafi-Kremer S., Castela.in V., Schneider F., Grunebaum L., Angles-Cano E, Sattler L., Mertes PM., Meziani F; CRICS TRIGGERSEP Group (Clinical Research in Intensive Care and Sepsis Trial Group for Global Evaluation and Research in Sepsis). High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med. 2020; 46 (6): 1089-1098. DOI: 10.1007/s00134-020-06062-x.

10. Escher R., Breakey N., LammleB. Severe COVID-19 infection associated with endothelial activation. Thromb. Res. 2020; 190: 62. PMID: 32305740 PMCID: PMC7156948 DOI: 10.1016/j.thromres.2020.04.014

11. McGonagle D., SharifK, O’Regan A., Bridgewood C. The Role of Cytokines including Interleukin-6 in COVID-19 induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease. Autoimmun Rev. 2020; 19 (6): 102537. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102537.

12. Liao M, Liu Y., Yuan J. Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients with COVID-19. Nat Med. 2020; 26: 842-844. DOI: 10.1038/s41591-020-0901-9Y

13. Zhou Y, Fu B, ZhengX., WangD., Zhao C., qi Y., Sun R., Tian Z., Xu X., Wei H. Pathogenic T cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storm in severe COVID-19 patients. Natl Sci Rev. 2020 Mar 13: nwaa041. DOI: 10.1093/nsr/nwaa041. PMCID: PMC7108005.

14. Wen W., Su W., TangH., Le W., ZhangX., Zheng Y., Liu X., Xie L., Li J., Ye J., Dong L., Cui X., Miao Y., Wang D., Dong J., Xiao C., Chen W., Wang H. Immune cell profiling of COVID-19 patients in the recovery stage by single-cell sequencing. Cell Discov. 2020; 6: 31. DOI: 10.1038/s41421-020-0168-9.

15. Liu J., Liu Y., Xiang P., Pu L., Xiong H., Li C., Zhang M., Tan J., Xu Y., SongR., Song M., Wa.ng L., Zhang W., Han B., YangL., WangX., Zhou G., Zha,ng T, Li B., Wang Y., Chen Z., WangX Neutrophil-to-lympho-cyte ratio predicts critical illness patients with 2019 coronavirus disease in the early stage. J Transl Med. 2020; 20; 18 (1): 206. DOI: 10.1186/s12967-020-02374-0.

16. Zuo Y., Yala,varthi S., Shi H., Gockman K., Zuo M., Madison J.A., Blair C., Weber A., Barnes B.J., Egeblad M, Woods RJ, Kanthi Y, Knight JS. Neutrophil extracellular traps in COVID-19. JCIInsight. 2020; 4; 5 (11): e138999. DOI: 10.1172/jci.insight.138999

17. Barnes B.J., Adrover J.M., Baxter-Stoltzfus A., Borczuk A., Cools-Lar-tigue J., Crawford J.M., Dafiler-Plenker J., Guerci P, Huynh C., Knight J.S., Loda M., Looney M.R., McAllister F., Rayes R., Renaud S., Rousseau S., Salvatore S., Schwartz R.E., Spicer J.D., Yost C.C., Weber A., Zuo Y., Egeblad M. Targeting potential drivers of COVID-19: Neutrophil extracellular traps. J Exp Med. 2020; 1; 217 (6): e20200652. DOI: 10.1084/jem.20200652

18. SongW.-C., FitzGerald G.A. COVID-19, microangiopathy, hemostatic activation, and complement. The Journal of Clinical Investigation. 2020; 3; 130 (8): 3950-3953. DOI: 10.1172/JCI140183 In press.

19. Ya.oXH., Li T.Y., HeZ.C., PingY.F, Liu H.W., Yu S.C., MouH.M., Wang L.H., ZhangH.R., Fu W.J., Luo T., Liu F, Guo Q.N., Chen C., Xiao H.L., Guo H.T., Lin S., XiangD.F, Shi Y., Pan G.Q., Li Q.R., HuangX., Cui Y., LiuX.Z., TangW, PanP.F., HuangX.Q., DingY.Q., BianX.W. [A pathological report of three COVID-19 cases by minimal invasive autopsies]. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2020; 8; 49 (5): 411-417. Chinese. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20200312-00193

20. Zha.ng H., Baker A. Recombinant human ACE2: acing out angiotensin II in ARDS therapy. Crit Care. 2017; 13; 21 (1): 305. DOI: 10.1186/s13054-017-1882-z.

21. Zores F., RebeaudM.E. COVID and the Renin-Angiotensin System: Are Hypertension or Its Treatments Deleterious? Front Cardiovasc Med. 2020; 23 (7): 71. DOI: 10.3389/fcvm.2020.00071

22. Bautista-Vargas M., Bonilla-Abadia F, Canas C.A. Potential role for tissue factor in the pathogenesis of hypercoagulability associated with in COVID-19. J Thromb Thrombolysis. 2020: 1-5. DOI: 10.1007/s11239-020-02172-x

23. DiNicolantonio J.J., McCarty M. Thrombotic complications of COVID-19 may reflect an upregulation of endothelial tissue factor expression that is contingent on activation of endosomal NADPH oxidase. Open Heart 2020; 7: 001337. DOI: 10.1136/openhrt-2020-001337

24. Tang N., Bai H., Chen X., Gong J., Li D., Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020; 18 (5): 1094-1099. DOI: 10.1111/jth.14817

25. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 9 (26.10.2020).

26. Abou-Isma.il M.Y., Diamond A., Kapoor S., Arafah Y., Nayak L. The hy-percoagulable state in COVID-19: Incidence, pathophysiology, and management [published online ahead of print, 2020 Jun 20]. Thromb Res. 2020; 194: 101-115. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.06.029

27. Хавкина Д А., Руженцова Т. А., Чухляев П. В., Гарбузов А. А., Шу-шакова Е. К. Роль дезинтоксикационной и антиоксидантной терапии в лечении COVID-19: теория и практика. COVID19-PRE-PRINTSMICROBE.RU. DOI: 10.21055/preprints-3111722

28. White D., MacDonald S., Bull T., Hayman M., de Monteverde-Robb R., Sapsford D., Lavinio A., Varley J., Johnston A., Besser M., Thomas W. Heparin resistance in COVID-19 patients in the intensive care unit. J Thromb Thrombolysis. 2020; 50 (2): 287-291. DOI: 10.1007/s11239-020-02145-0

29. Бояринов Г. А., Дерюгина А.В., Яковлева Е. И., Зайцев Р. Р, Шумилова А. В., Бугрова М. Л., Бояринова Л. В., Филиппенко Е. С., Соловьева О. Д Фармакологическая коррекция микроциркуляции у крыс, перенесших черепно-мозговую травму. Цитология. 2016; 58 (8): 610-617

30. ВоронковАВ., ПоздняковД.И. Сравнительная оценка влияния мек-сидола, тикотовой кислоты и соединения ATACL (4-гидрокси-3,5-дитретбутил коричная кислота) на вазодилатирующую функцию эндотелия сосудов головного мозга крыс на фоне его ишемического повреждения. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018; 81 (2): 21-24. DOI:10.30906/0869-2092-2018-81-2-21-24

31. Коновалова ЕА., Черноморцева Е.С., Покровский М.В.. Покровская Т.Г., Дудина Э.Н. Лопатин Д.В., Денисюк Т.А., Котельникова Л.В., Лесова.я Ж.С Коррекция эндотелиальной дисфункции комбинацией l-норвалина и мексидола Научные ведомости Серия Медицина. Фармация. 2012; 4 (123): 175-182

32. НовиковаЛ.Б., ШарафутдиноваЛ.Р., ШараповаК.М. Применение мексидола в остром периоде ишемического инсульта. Журнал неврологии и псхиа.трии им. С.С.Корсакова2013; 9 (Т.113): 83-85

33. Скоромец А.А., Никитина В.В. Барышев БА. Влияние реамбе-рина на сосудисто-тромбоцитарное и плазменно-коагуляционное время гомеостаза в плазме крови у доноров in vitro Вестник СПбГМА им И.И.Мечникова. 2003; 4 (4): 132-136

34. TangX., Liu J., Dong W., Li P, Li L., Lin C., Zheng Y., Hou J., Li D. The Cardioprotective Effects of Citric Acid and L-Malic Acid on myocardial Ischemia/Reperfusion Injury Hindawi Publishing Corporation Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2013, Article ID 820695, 11 pages DOI: 10.1155/2013/820695

35. Толкач А.Б., Долгих В.Т., Мороз В.В., Киреева Н.В., Носкова Н.М. Использование реамберина для коррекции нарушений гемостаза при абдоминальном сепсисе. Уральский медицинский журнал. 2012; 9 (101): 115-120

36. Шведова Н. М, Михайлова Е. В. Гемореологические нарушения при эпштеина-барр вирусном мононуклеозе у детей. методы коррекции Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011; 74 (4): 18-23

37. Михайлова Е. В., Чудакова Т. К. Грипп у детей: клиника, гематологические показатели интоксикации, детоксикационная терапия. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015; 5: 33-36.

38. Fei H, Berliner JA, Parhami F., Drake TA. Regulation of endothelial cell tissue factor expression by minimally oxidized LDL and lipopo-lysaccharide. Arterioscler Thromb. 1993; 13 (11): 1711-1717. DOI: 10.1161/01.atv.13.11.1711

39. Ma,tsumoto V., Ka,wa,i Y., Watanabe K., Sakai K., Murata M., Handa M., Nakamura S., Ikeda Y. Fluid shear stress attenuates tumor necrosis factor -alpha-induced tissue factor expression in cultured human endothelial cells. Blood. 1998; 91 (11): 4164-4172. DOI: 10.1182/blood.V91.11.4164

40. Скипетров В.П., Менькова М.Д. Значение тканевых гемокоагулирующих субстанций при воспалении легких. Клиническая медицина. 1977; 3: 113-119.

41. Скипетров В.П., Власов А.П., Голышенков С.П. Коагуляционнолитическая система тканей и тромбогеморрагический синдром в хирургии. Монография. Саранск: Тип. «Крас. Окт.». 1999.

42. Баранич А. И, Сычев А. А., Савин И. А., Полупан А. А., Ошоров А. В., Пота.пов А. А. Нарушения системы гемостаза у пациентов в остром периоде изолированной черепно-мозговой травмы (обзор). Общая реаниматология. 2018; 14 (5): 85-95. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-5-85-95

43. Решетняк В. И., Журавель С. В., Кузнецова Н. К., Писарев В. М., Клычникова Е. В, Сюткин В. Е., Решетняк Т. М. Система гемостаза в норме и при трансплантации печени (обзор). Общая реанима,тология. 2018; 14 (5): 58-84. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-5-58-84

44. Михин В.П., Григорьева ТА., Цуканова Ю.А. Дисфункция сосудистого эндотелия у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета и возможность ее коррекции мексико-ром. Фарма.тека. Кардиология/неврология. 2008; 169 (15): 92-97.

45. Трофимов А.О., Калетьев Г.В., Военнов О.В., Юрьев М.Ю., Трофимова С.Ю., АгарковаД.И. Нарушение церебральной микроциркуляции при черепномозговой травме. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2015; 14 (2): 4-15;

46. Бояринов Г. А., Бояринова Л. В., Дерюгина А.В., Соловьева О. Д., Зайцев Р Р, Военнов О.В., Мошнина Е.В., Шумилова А. В. Роль вторичных факторов повреждения мозга в активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при черепно-мозговой травме. Общая реаниматология. 2016; 12 (5): 42-51. DOI: 10.15360/1813-9779-2016-5-42-51

47. Бояринов РА., Дерюгина А.В., Зайцев Р .Р, Бояринова Л. В., Яковлева Е. И., Соловьева О. Д., Никольский В. О., Галкина М. В., Мартусевич А.А. Морфологические изменения в кровеносных микрососудах миокарда при экспериментальной черепно-мозговой травме. Общая реаниматология. 2016; 12 (2): 20-29. DOI: 10.15360/1813-9779-2016-2-20-29

48. Орлов Ю. П., Лукач В. Н., Филиппов С. И., Глущенко А. В. Эффективность инфузионных растворов янтарной кислоты в малообъемной хирургии. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013; 76 (5): 23-26. DOI: 10.30906/0869-2092-2013-76-5-23-26

49. Protti A., Carre J., Frost M.T., Taylor V., Stidwill R., Rudiger A., Singer M. Succinate recovers mitochondrial oxygen consumption in septic rat skeletal muscle. Crit Care Med. 2007; 35 (9): 2150-5. DOI: 10.1097/01.ccm.0000281448.00095.4d