Активность системы негативной регуляции Т-клеточного ответа PD-1/PD-L1/PD-L2 у больных пневмониями на фоне гриппа A/H1N1

Системное воспаление является неотъемлемой патофизиологической составляющей многих критических состояний. В основе системного воспалительного ответа лежит каскад взаимодействий, приводящий к гиперцитокинемии, и, как следствие, к полиорганной недостаточности, которая является одной из основных причин летальности в отделениях интенсивной терапии.

Цель работы. Оценить активность системы негативной регуляции Т-клеточного ответа, определив плазменную концентрацию молекул PD-1, PD-L1 и PD-L2 у больных пневмониями на фоне гриппа A/H1N1.

Материалы и методы. Обследовали 85 больных пневмонией на фоне гриппа A/H1N1. Из них 30 пациентов с тяжелой пневмонией, 55 — с нетяжелой пневмонией. Методом проточной цитофлуометрии определяли плазменную концентрацию молекул PD-1, PD-L1, PD-L2.

Результаты. Установили, что у больных тяжелой пневмонией на фоне гриппа A/H1N1 плазменная концентрация рецептора PD-1 повышалась в 4,6 раза, при этом концентрация его лигандов PD-L1 и PD-L2 увеличивалась в 10,6 и в 2,2 раза, соответственно.

Заключение. Статистически значимое увеличение концентрации PD-1 и его лигандов PD-L1 и PD-L2 у больных пневмонией на фоне гриппа A/H1N1 свидетельствует о вовлечении в каскад иммунологических реакций системы негативной регуляции Т-клеточного ответа и ассоциировано с тяжестью состояния. Возможная коррекция иммунных реакций, реализуемых через комплекс PD-1/PD-L1/PD-L2 у пациентов в критическом состоянии — это перспективное научное направление.

1. Гусев Е. Ю., Черешнев В.А. Иммунологические и патофизиологические механизмы системного воспаления. Медицинская иммунология. 2012; 1–2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/immunologicheskie-i-patofiziologicheskie-mehanizmy-sistemnogo-vospaleniya (дата обращения: 02.04.2021)

2. Гусев Е.Ю., Зотова Н.В., Лазарева М.А. Цитокиновый ответ и другие отличительные особенности критических фаз системного воспаления при сепсисе. Медицинская иммунология. 2014. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/tsitokinovyy-otvet-i-drugie-otlichitelnye-osobennosti-kriticheskih-faz-sistemnogovospaleniya-pri-sepsise (дата обращения: 02.04.2021)

3. Ханова М.Ю., Григорьев Е.В. Роль рецепторов PD-1 и PD-L1 в развитии системного воспалительного ответа и методы иммуноадъювантной терапии. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2019; 23 (3): 76-83. DOI: 10.21688/1681-3472-2019-3-76-83

4. Huang X., Venet F., Wang Y.L., Lepape A., Yuan Z., Chen Y., Swan R., Kherouf H., Monneret G., Chung C.S., Ayala A. PD-1 expression by macrophages plays a pathologic role in altering microbial clearance and the innate inflammatory response to sepsis. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106 (15): 6303–8. PMID: 19332785. DOI: 10.1073/pnas.0809422106

5. Qin W., Hu L., Zhang X., Jiang S., Li J., Zhang Z., Wang X. The Diverse Function of PD-1/PD-L Pathway Beyond Cancer. Front Immunol. 2019; 10: 2298. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02298. PMID: 31636634; PMCID: PMC6787287

6. Jubel J.M., Barbati Z.R., Burger C., Wirtz D.C., Schildberg F.A. The Role of PD-1 in Acute and Chronic Infection. Front Immunol. 2020; 11: 487. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00487. PMID: 32265932; PMCID: PMC7105608

7. Саяпина М.С. Иммунорегуляторные функции ингибиторов PD1/PD-L1 и развитие к ним резистентности. Злокачественные опухоли. 2017; (2): 94–99. DOI: 10.18027/2224-5057-2017-2-94-99

8. Zitvogel L., Kroemer G. Targeting PD-1 / PD-L1 interactions for cancer immunotherapy. OncoImmunology. 2012; 1 (8): 1223–1225. PMID: 23243584 PMCID: PMC3518493 DOI: 10.4161/onci.21335

9. Ключагина Ю.И., Соколова З.А., Барышникова М.А. Роль рецептора PD-1 и его лигандов PD-L1 и PD-L2 в иммунотерапии опухолей. Онкопедиатрия. 2017; 4 (1): 49–55. DOI: 10.15690/onco.v4i1.1684

10. Wilson J.K., Zhao Y., Singer M., Spencer J., Shankar-Hari M. Lymphocyte subset expression and serum concentrations of PD-1/ PD-L1 in sepsis pilot study. Crit Care. 2018; 22 (1): 95. DOI: 10.1186/s13054-018-2020-2

11. Yu X., Pan Y., Fei Q., Lin X., Chen Z., Huang H. Serum soluble PD-1 plays a role in predicting infection complications in patients with acute pancreatitis. Immun Inflamm Dis. 2021; 9 (1): 310-318. Epub 2021 Jan 8. DOI: 10.1002/iid3.394. PMID: 33417300; PMCID: PMC7860599

12. Zhao Y., Jia Y., Li C., Shao R., Fang Y. Predictive Value of Soluble Programmed Death-1 for Severe Sepsis and Septic Shock During the First Week in an Intensive Care Unit. Shock. 2019; 51 (3): 289-297. DOI: 10.1097/SHK.0000000000001171. PMID: 29702526

13. Терехов И.В., Хадарцев А.А., Бондарь С.С., Воеводин А.А. Экспрессия toll- и nod-подобных рецепторов, уровень в мононуклеарных клетках цельной крови регуляторных факторов противовирусной защиты и продукция интерферона под влиянием низкоинтенсивного микроволнового излучения частотой 1 ГГц. Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2016; 3: 2–22. URL: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2016-3/2-22.pdf (дата обращения: 17.09.2016). DOI: 12737/21557

14. Wang H., Wei Y., Zeng Y., Qin Y., Xiong B., Qin G., Li J., Hu D., Qiu X., Sooranna S.R., Pinhu L. The association of polymorphisms of TLR4 and CD14 genes with susceptibility to sepsis in a Chinese population. BMC Medical Genetics. 2014; 15: 123. PMID: 25394369 PMCID: PMC4411696 DOI: 10.1186/s12881-014-0123-4

15. Матвеев В.Б., Киричек А.А., Сафронова В.М., Кокосадзе Н.В., Халмурзаев О.А., Камолов Б.Ш., Любченко Л.Н. Прогностическое значение PD-L1-статуса опухоли у больных метастатическим раком предстательной железы. Онкоурология. 2019; 15 (1): 57–65. DOI: 10.17650/1726-9776-2019-15-1-57-65

16. Boomer J.S., To K., Chang K.C., Takasu O., Osborne D.F., Walton A.H., Bricker T.L., Jarman S.D. 2nd, Kreisel D., Krupnick A.S., Srivastava A., Jin HT, Ahmed R, Okazaki T. Role of PD-1 in regulating T-cell immunity. Curr Top Microbiol Immunol. 2011; 350: 17–37. DOI: 10.1007/82_2010_116. PMID: 21061197

17. Chen J., Chen R., Huang S., Zu B., Zhang S. Atezolizumab alleviates the immunosuppression induced by PD-L1-positive neutrophils and improves the survival of mice during sepsis. Mol Med Rep. 2021; 23 (2): 1. DOI: 10.3892/mmr.2020.11783. Epub 2020 Dec 15. PMID: 33655320; PMCID: PMC7751480

18. Li J., Tang Z., Xie M., Hang C., Yu Y., Li C. Association between elevation of plasma biomarkers and monocyte dysfunction and their combination in predicting sepsis: An observational single-centre cohort study. Innate Immun. 2020; 26 (6): 514–527. DOI: 10.1177/1753425920926602. Epub 2020 May 26. PMID: 32456597; PMCID: PMC7491234

19. Shao R., Fang Y., Yu H., Zhao L., Jiang Z., Li C.S. Monocyte programmed death ligand-1 expression after 3-4 days of sepsis is associated with risk stratification and mortality in septic patients: a prospective cohort study. Crit Care. 2016; 20 (1): 124. PMID: 27156867. DOI: 10.1186/s13054-016-1301-x

20. Tomino A., Tsuda M., Aoki R., Kajita Y., Hashiba M., Terajima T., Kano H., Takeyama N. Increased PD-1 expression and altered T cell repertoire diversity predict mortality in patients with septic shock: a preliminary study. PLoS One. 2017; 12 (1): e0169653. PMID: 28072859. DOI: 10.1371/journal.pone.0169653

21. Swanson P.E., Green J.M., Hotchkiss R.S. Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA. 2011; 306 (23): 2594–2605. PMID: 22187279. DOI: 10.1001/jama.2011.1829

22. Chang K., Svabek C., Vazquez-Guillamet C., Sato B., Rasche D., Wilson S., Robbins P., Ulbrandt N., Suzich J.A., Green J., Patera A.C., Blair W., Krishnan S.,. Hotchkiss R. Targeting the programmed cell death 1: programmed cell death ligand 1 pathway reverses T cell exhaustion in patients with sepsis. Crit Care. 2014; 18 (1): R3. PMID: 24387680. DOI: 10.1186/cc13176

23. Huang X., Chen Y., Chung C.S., Yuan Z., Monaghan S.F., Wang F., Ayala A. Identification of B7-H1 as a novel mediator of the innate immune/proinflammatory response as well as a possible myeloid cell prognostic biomarker in sepsis. J Immunol. 2014; 192 (3): 1091–1099. PMID: 24379123. DOI: 10.4049/jimmunol.1302252

24. Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/054/669/original/%D0%98%D0%BD%D1%84%D0%BE%D0%B3%D1%80%D0%B0%D1%84%D0%B8%D0%BA%D0%B0_COVID-19_v10.pdf

25. Смирнов В.С., Тотолян А.А. Некоторые возможности иммунотерапии при коронавирусной инфекции. Инфекция и иммунитет. 2020; 10 (3): 446–458.

26. Насонов Е.Л. Коронавирусная болезнь-2019 (COVID-19): значение ингибиторов IL-6. Пульмонология. 2020; 30 (5): 629–644. DOI: 10.18093/0869-0189-2020-30-5-629-644

27. Сташкив В.И., Замятина К.А., Шантаревич М.Ю., Никитина И. В., Кармазановский Г.Г., Ревишвили А.Ш. КТ-семиотика пневмонии у пациентов с COVID-19, получающих терапию тоцилизумабом: обзор зарубежной литературы. Медицинская визуализация. 2020; 24 (2): 96–97. DOI: 10.24835/1607-0763-2020-2-96-97

28. Безопасность применения ремдесивира и тоцилизумаба при лечении COVID-19. Безопасность и риск фармакотерапии. 2020; 8 (3): 160–162. DOI: 10.30895/2312-7821-2020-8-3-160-162

29. Андрусова Н.Н., Колганова М.А., Алешина А.В., Шохин И.Е. PD-L1 как потенциальная мишень в противораковой терапии (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021; 10 (1): 31–36. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-1-31-36