Сравнительная характеристика содержания кандидатных молекулярных маркеров при ишемическом и геморрагическом инсульте

По данным эпидемиологических исследований ведущей причиной заболеваемости, инвалидности и смертности являются цереброваскулярные заболевания, в частности ишемический и геморрагический инсульты. В последние годы большое внимание уделяется исследованию молекулярных маркеров ишемического и геморрагического инсультов. Актуальность подобных исследований обусловлена тем, что специфические для мозга белковые биомаркеры нейронов, глиальных клеток могут предоставить ценную и своевременную диагностическую информацию, необходимую для принятия клинических решений.

Цель исследования — выявление различий содержания молекулярных маркеров в сыворотке крови в остром, подостром и периоде раннего восстановления при ишемическом и геморрагическом инсультах.

Материал и методы. В исследование включили 59 пациентов. У 20 человек диагностировали геморрагический и у 39 человек — ишемический инсульт. В контрольную группу включили 20 добровольцев. Молекулярные маркеры ЦНС в сыворотке крови определяли в острой стадии инсульта, в подострой стадии и стадии раннего восстановительного периода. Количественную оценку содержания молекулярных маркеров ЦНС в сыворотке крови пациентов с ишемическим и геморрагическим инсультом осуществляли методом иммуноферментного анализа. Статистический анализ проводили непараметрическим методом Манна-Уитни.

Результаты. Содержание нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) у добровольцев контрольной группы составляло 574,5 [455,5; 615] pg/ml. Значимые статистические различия выявили для острого и подострого периодов геморрагического инсультов: 674 [560; 749] и 664 [616; 762 pg/ml (p=0,003 и p=0,0001).

Содержание нейрон-специфической енолазы, значимо увеличено во всех периодах исследования: контрольная группа 4,15 [3,53; 4,8] ng/ml, острый период ишемического инсульта 5,4 [4,4; 6,4] ng/ml, ранний восстановительный период ишемического инсульта 5,4 [4,4; 6,4] ng/ml, острый период геморрагического инсульта 5,1 [4,6; 6,4] ng/ml, подострый период геморрагического инсульта 664 [616; 762] ng/ml. Соответственно p<0,001, 0,001, 0,014, 0,003.

В контрольной группе содержание белка S-100 в сыворотке крови составило 4,5 [3,8; 5,4] ng/ml. В остром периоде и периоде раннего восстановления при ишемическом инсульте содержание белка S-100 статистически значимо снижалось: 4,1 [3,4; 4,6] и 3,9 [3,4; 6], р<0,031 и 0,014. Глиальный нейротрофический фактор был увеличен в остром и подостром периодах геморрагического инсульта: контроль 1,98 [1,64; 2,1], острый период 2,4 [2,2, 5], подострый период 2,4 [2,3; 2,6]. Соотвтственно р=0,002 и <0,001.

Рецептор-1 фактора роста эндотелия (VEGFR-1) статистически значимо снижался в подостром периоде геморрагического инсульта: контроль 903,5 [626;1115], подострый период 485 [211; 945], (p=0,001),

Заключение. Выявили различия содержания молекулярных маркеров в сыворотке крови пациентов при ишемическом и геморрагическом инсульте. В остром периоде, периоде раннего восстановления при ишемическом инсульте, подостром периоде геморрагического инсульта отметили возрастание содержания в сыворотке крови нейрон специфической енолазы. Содержание мозгового нейротрофического фактора значимо возрастало в остром и подостром периодах геморрагического инсульта. В остром и периоде раннего восстановления при ишемическом инсульте снижалось содержание белка S-100. Содержание глиального нейротрофического фактора в остром и подостром периодах геморрагического инсульта возрастало. В подостром периоде геморрагического инсульта статистически значимо снижалось содержание рецептора-1 фактора роста эндотелия. Причем, его значение статистически значимо отличалось от значений в периоде раннего восстановления при ишемическом инсульте.

1. Hall E. W., Vaughan A. S., Ritchey M. D., Schieb L., Casper M. Stagnating National Declines in Stroke Mortality Mask Widespread County Level Increases, 2010-2016. Stroke. 2019; 50 (12): 3355-3359. DOI: 10.1161/STRKEAHA.119.026695

2. Morris S., Ramsay A., Boaden R.J., Hunter R.M., McKevitt C., Paley L., Perry C., Rudd A.G., Turner S.J., Tyrrell P.J., Wolfe C., Fulop N.J. Impact and sustainability of centralising acute stroke services in English metropolitan areas: retrospective analysis of hospital episode statistics and stroke national audit data. BMJ (Clinical research ed.). 2019; 364: l1. DOI: 10.1136/bmj.l1

3. Lekander I., Willers C., Ekstrand E., von Euler M., Fagervall-Yttling B., Henricson L., Kostulas K., Lilja M., Sunnerhagen K.S., Teichert J., Pessah-Rasmussen H. Hospital comparison of stroke care in Sweden: a register-based study. BMJ open. 2017; 7 (9): e015244. DOI: 10.1136/bmjopen-2016-015244

4. Li L., Scott C.A., Rothwell P.M., Oxford Vascular Study. Trends in Stroke Incidence in High-Income Countries in the 21st Century: Population Based Study and Systematic Review. Stroke. 2020; 51 (5): 1372-1380. DOI: 10.1161/STROKEAHA.119.028484

5. Kim J.Y., Kang K., Kang J., Koo J., Kim D.H., Kim B.J., Kim W.J., Kim E.G., Kim J.G., Kim J.M., Kim J.T., Kim C., Nah H.W., Park K.Y., Park M.S., Park J.M., Park J.H., Park T.H., Park H.K., Seo W.K., Bae H.J. Executive Summary of Stroke Statistics in Korea 2018: A Report from the Epidemiology Research Council of the Korean Stroke Society. Journal of stroke. 2019; 21 (1): 42-59. DOI: 10.5853/jos.2018.03125

6. Glushakova O.Y., Glushakov A.V., Miller E.R., Valadka A.B., Hayes R.L. Biomarkers for acute diagnosis and management of stroke in neurointensive care units. Brain circulation. 2016; 2 (1), 28-47. DOI: 10.4103/2394-8108.178546

7. Eng L.F., Ghirnikar R.S., Lee Y.L. Glial fibrillary acidic protein: GFAP-thirty-one years (1969-2000). Neurochemical research. 2000; 25 (9-10): 1439-1451. DOI: 10.1023/a:1007677003387

8. Missler U., Wiesmann M., Wittmann G., Magerkurth O., Hagenstrom H. Measurement of glial fibrillary acidic protein in human blood: analytical method and preliminary clinical results. Clinical chemistry. 1999; 45 (1): 138-141.

9. Brunkhorst R., Pfeilschifter W., Foerch C. Astroglial proteins as diagnostic markers of acute intracerebral hemorrhage-pathophysiological background and clinical findings. Translational stroke research. 2010; 1 (4): 246-251. DOI: 10.1007/s12975-010-0040-6

10. Kamtchum-Tatuene J., Jickling G.C. Blood Biomarkers for Stroke Diagnosis and Management. Neuromolecular medicine. 2019; 21 (4): 344-368. DOI: 10.1007/s12017-019-08530-0

11. Luo W., Liu T., Li S., Wen H., Zhou F., Zafonte R., Luo X., Xu M., Black-Schaffer R., Wood L.J., Wang Y., Wang Q.M. The Serum BDNF Level Offers Minimum Predictive Value for Motor Function Recovery After Stroke. Translational stroke research. 2019; 10 (4): 342-351. DOI: 10.1007/s12975-018-0648-5

12. Chaturvedi P., Singh A.K., Tiwari V., Thacker A.K. Brain-derived neurotrophic factor levels in acute stroke and its clinical implications. Brain circulation. 2020; 6 (3): 185-190. DOI: 10.4103/bc.bc_23_20

13. Koroleva E.S., Tolmachev I.V., Alifirova V.M., Boiko A.S., Levchuk L.A., Loonen A., Ivanova S.A. Serum BDNF's Role as a Biomarker for Motor Training in the Context of AR-Based Rehabilitation after Ischemic Stroke. Brain sciences. 2020; 10 (9): 623. DOI: 10.3390/brainsci10090623

14. Lasek-Bal A., Jędrzejowska-Szypułka H., Różycka J., Bal W., Holecki M., Duława J., Lewin-Kowalik J. Low Concentration of BDNF in the Acute Phase of Ischemic Stroke as a Factor in Poor Prognosis in Terms of Functional Status of Patients. Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research. 2015; 21: 3900-3905. DOI; 10.12659/msm.895358

15. Li K., Jia J., Wang Z., Zhang S. Elevated Serum Levels of NSE and S-100p Correlate with Increased Risk of Acute Cerebral Infarction in Asian Populations. Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research. 2015; 21: 1879-1888. DOI: 10.12659/msm.893615

16. Onatsu J, Vanninen R., Jakala P, Mustonen P, Pulkki K., Korhonen M., Hedman M., Hoglund K., Blennow K., Zetterberg H., Herukka S.K., Taina M. Tau, S100B and NSE as Blood Biomarkers in Acute Cerebrovascular Events. In vivo (Athens, Greece): 2020; 34 (5): 2577-2586. DOI: 10.21873/invivo.12075

17. Haupt W.F., Chopan G., Sobesky J., Liu W.C., Dohmen C. Prognostic value of somatosensory evoked potentials, neuron-specific enolase, and S100 for short-term outcome in ischemic stroke. Journal of neurophysiology. 2016; 115 (3): 1273-1278. DOI: 10.1152/jn.01012.2015

18. MitroshinaE.V., Mishchenko TA., Shirokova O.M., Astrakhanova T.A., Loginova M.M., Epifanova E.A., Babaev A.A., Tarabykin V.S., Vedunova M.V. Intracellular Neuroprotective Mechanisms in Neuron-Glial Networks Mediated by Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor. Oxidative medicine and cellular longevity. 2019; 2019: 1036907. DOI: 10.1155/2019/1036907

19. Poyhonen S., Er S., Domanskyi A., Airavaara M. Effects of Neurotrophic Factors in Glial Cells in the Central Nervous System: Expression and Properties in Neurodegeneration and Injury. Frontiers in physiology. 2019; 10: 486. DOI: 10.3389/fphys.2019.00486

20. Prodjohardjono A., Vidyanti A.N., Susianti N.A., Sudarmanta- Sutarni S., Setyopranoto I. Higher level of acute serum VEGF and larger infarct volume are more frequently associated with post-stroke cognitive impairment. PloS one. 2020; 15 (10): e0239370. DOI: 10.1371/journal.pone.0239370

21. Shim J.W., Madsen J.R. VEGF Signaling in Neurological Disorders. International journal of molecular sciences. 2018; 19 (1): 275. DOI: 10.3390/ijms19010275

22. Ren L., Wei C., Li K., Lu Z. LncRNA MALAT1 up-regulates VEGF-A and ANGPT2 to promote angiogenesis in brain microvascular endothelial cells against oxygen-glucose deprivation via targetting miR-145. Bioscience reports. 2019; 39 (3): BSR20180226. DOI: 10.1042/BSR20180226 (Retraction published Biosci Rep. 2020 Jul 31; 40 (7).

23. Egervari K., Potter G., Guzman-Hernandez M.L., Salmon P., Soto-Ribeiro M., Kastberger B., Balla T., Wehrle-Haller B., Kiss J.Z. Astrocytes spatially restrict VEGF signaling by polarized secretion and incorporation of VEGF into the actively assembling extracellular matrix. Glia. 2016; 64 (3): 440-456. DOI: 10.1002/glia.22939

24. Matsuo R., Ago T., Kamouchi M., Kuroda J., Kuwashiro T., Hata J., Su-gimori,H., Fukuda K., Gotoh S., Makihara N., Fukuhara M., Awano H., Isomura T., Suzuki K., Yasaka M., Okada Y., Kiyohara Y., Kitazono T. Clinical significance of plasma VEGF value in ischemic stroke — research for biomarkers in ischemic stroke (REBIOS) study. BMC neurology. 2013; 13: 32. DOI: 10.1186/1471-2377-13-32

25. Wittko-Schneider I.M., Schneider F.T., Plate K.H. Brain homeostasis: VEGF receptor 1 and 2 — two unequal brothers in mind. Cell Mol Life Sci. 2013; 70 (10): 1705-1725. DOI: 10.1007/s00018-013-1279-3. PMCID: PMC3632714

26. Marginean I.C., Stanca D.M., Vacaras V., Soritau O., Margiean M., Muresanu D.F. Plasmatic markers in hemorrhagic stroke. Journal of medicine and life. 2011; 4 (2): 148-150.

27. Miao Y., Liao J.K. Potential serum biomarkers in the pathophysiological processes of stroke. Expert review of neurotherapeutics. 2014; 14 (2): 173-185. DOI: 10.1586/14737175.2014.875471

28. Jickling G.C., Sharp F.R. Biomarker panels in ischemic stroke. Stroke. 2015; 46 (3): 915-920. DOI: 10.1161/STROKEAHA.114.005604

29. Simpkins A. N., Janowski M., Oz H. S., Roberts J., Bix G., Dore S., Stowe A.M. Biomarker Application for Precision Medicine in Stroke. Translational stroke research. 2020; 11 (4): 615-627. DOI: 10.1007/s12975-019-00762-3