Влияние концентрации хлорида лития на его нейропротекторные свойства при ишемическом инсульте у крыс

На сегодняшний день ряд экспериментальных исследований убедительно доказал наличие нейро-, кардио- и нефропротективных свойств у препаратов на основе лития хлорида.
Цель исследования. Оценить влияние различных концентраций хлорида лития на объем ишемического инсульта и перифокального отека у крыс после перенесенной ишемии головного мозга.
Методы исследования. В работе использовали беспородных крыс самцов массой 315±13,5 г. За основу взяли модель фокальной ишемии Лонга. Животных (n=35) разделили на 5 групп: ложно-оперированные, контрольная группа (модель ишемического инсульта с введением NaCl 0,9%) и три группы с введением хлорида лития в различных концентрациях (4,2 мг/кг, 21 мг/кг и 63 мг/кг). Хлорид лития вводили сразу после прекращения окклюзии средней мозговой артерии и далее каждые 24 ч до момента эвтаназии. Для оценки степени повреждения головного мозга на 2-е сутки животным выполнили магнитно-резонансную томографию (МРТ), а на 7-е сутки после эвтаназии произвели оценку срезов головного мозга, окрашенных 2,3,5-трифенилтетразолия хлоридом. Межгрупповые различия показателей оценивали при помощи критерия Манна-Уитни.
Результаты. По данным МРТ, хлорид лития в дозе 4,2 мг/кг значимо не влиял на объем ишемического инсульта и перифокального отека по отношению к контрольной группе через 2 суток (p=0,9). При использовании дозы 21 мг/кг объем инсульта (p=0,04) и перифокального отека был статистически значимо ниже (p=0,03), чем в контрольной группе (на 25 и 18% соответственно). Хлорид лития в дозе 63 мг/кг в большей степени уменьшал объем инсульта (на 45%, p=0,004) и перифокального отека (на 35%, p=0,007). При определении объема поражения на 7-е сутки данные были сопоставимы с результатами, полученными на 2-е сутки. При использовании дозы 21 мг/кг объем инсульта был ниже на 20% (p=0,04), чем в контрольной группе. Хлорид лития в дозе 63 мг/кг на 40% уменьшал объем инсульта (p=0,004).
Заключение. Таким образом, дозировка хлорида лития влияет на формирование некротического очага и проявления перифокального отека головного мозга после закупорки средней мозговой артерии. Максимальное уменьшение объема ишемического инсульта и перифокального отека отмечали при использовании концентрации 63 мг/кг.

1. Thrift A.G., Thayabaranathan T., Howard G., Howard V.J., Rothwell P.M., Feigin V.L., Norrving B., Donnan G.A., Cadilhac D.A. Global stroke statistics. Int J Stroke. 2017; 12 (1): 13-32. DOI: 10.1177/1747493016676285 PMID: 27794138

2. Cai W., Mueller C., Li Y.J., Shen W.D., Stewart R. Post stroke depression and risk of stroke recurrence and mortality: A systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev. 2019; 50: 102-109. DOI: 10.1016/j.arr.2019.01.013 PMID: 30711712

3. Парфенов А.Л., Петрова М.В., Пичугина И.М., Лугинина Е.В. Формирование коморбидности у пациентов с тяжелым повреждением мозга и исходом в хроническое критическое состояние (обзор). Общая реаниматология. 2020; 16 (4): 72-89. DOI 10.15360/1813-9779-2020-4-72-89

4. Hall E.W., Vaughan A.S., Ritchey M.D., Schieb L., Casper M. Stagnating National Declines in Stroke Mortality Mask Widespread County-Level Increases, 2010-2016. Stroke. 2019; 50 (12): 3355-3359. DOI: 10.1161/STROKEAHA.119.026695 PMID: 31694505

5. Sharrief A., Grotta J.C. Stroke in the elderly. Handb Clin Neurol. 2019; 167: 393-418. DOI: 10.1016/B978-0-12-804766-8.00021-2 PMID: 31753145

6. Hathidara M.Y., Saini V., Malik A.M. Stroke in the Young: a Global Update. Curr Neurol Neurosci Rep. 2019; 19 (11): 91. DOI: 10.1007/s11910-019-1004-1 PMID: 31768660

7. Голубев А.М. Модели ишемического инсульта (обзор). Общая Реаниматология. 2020; 16 (1): 59-72 DOI: 10.15360/1813-97792020-1-59-72

8. Wu Q., Tang A.J., Zeng L., Niu S.Z., Tian M.M., Jin A.P., Yang H.Y., Chen J.J., Xiao-Ping Z., Shi Y. Prognosis of Neurological Improvement in Inpatient Acute Ischemic Stroke Survivors: A Propensity Score Matching Analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021; 30 (1): 105437. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105437 PMID: 33197800

9. Sennfalt S., PihlsgardM., NorrvingB., Ullberg T., Petersson J. Ischemic stroke patients with prestroke dependency: Characteristics and longterm prognosis. Acta Neurol Scand. 2021; 143 (1): 78-88. DOI: 10.1111/ane.13328 PMID: 32738814

10. Голубев А.М., Петрова М.В., Гречко А.В., Захарченко В.Е., Кузовлев А.Н., Ершов А.В. Молекулярные маркеры ишемического инсульта. Общая Реаниматология. 2019; 15 (5): 11-22. DOI 10.15360/1813-9779-2019-5-11-22

11. D'Alton M., Coughlan T., Cogan N., Greene S., McCabe D.J.H., McCarthy A., Murphy S., Walsh R., O'Neill D., Kennelly S., Ryan D., Collins R. Patterns of mortality in modern stroke care. Ir Med J. 2018; 111 (5): 750. PMID: 30489045

12. Baldessarini R.J., Tondo L., Davis P., Pompili M., Goodwin F.K., Hennen J. Decreased risk of suicides and attempts during long-term lithium treatment: a meta-analytic review. Bipolar Disord. 2006; 8: 625-629. DOI: 10.1111/j.1399-5618.2006.00344.x PMID: 17042835

13. Плотников Е.Ю., Силачев Д.Н., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Янкаускас С.С., Зоров С.Д., Бабенко В.А., Скулачев М.В., Зоров Д.Б. Соли лития — простые, но магические (обзор). Биохимия. 2014; 79 (8): 932-943.DOI: 10.1134/S0006297914080021 PMID: 25365484

14. Kerr F., Bjedov I., Sofola-Adesakin O. Molecular mechanisms of lithium action: switching the light on multiple targets for dementia using animal models. Frontiers in Molecular Neuroscience. 2018; 11: 297. DOI: 10.3389/fnmol.2018.00297 PMID: 30210290

15. Wang Y., An X., Zhang X., Liu J., Wang J., Yang Z. Lithium chloride ameliorates cognition dysfunction induced by sevoflurane anesthesia in rats. FEBS Open Bio. 2019; 10 (2): 251-258. DOI: 10.1002/2211-5463.12779. PMID: 31867790

16. Ren M., Senatorov V.V., Chen R.W., Chuang D.M. Postinsult treatment with lithium reduces brain damage and facilitates neurological recovery in a rat ischemia/reperfusion model. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100 (10): 6210-6215. DOI: 10.1073/pnas.0937423100 PMID: 12732732

17. Yan X.B., Wang S.S., Hou H.L., Ji R., Zhou J.N. Lithium improves the behavioral disorder in rats subjected to transient global cerebral ischemia. Behav Brain Res. 2007; 177 (2): 282-289. DOI: 10.1016/j.bbr.2006.11.021 PMID: 17210190

18. Liu Z., Li R., Jiang C., Zhao S., Li W., Tang X. The neuroprotective effect of lithium chloride on cognitive impairment through glycogen synthasekinase-Зв inhibition in intracerebral hemorrhage rats. Eur. J.Pharmacol. 2018; 840: 50-59. DOI: 10.1016/j.ejphar.2018.10.019 PMID: 30336136

19. McKnight R.F., Adida M., Budge K., Stockton S., Goodwin G.M., Geddes J.R. Lithium toxicity profile: a systematic review and metaanalysis. Lancet. 2012; 379 (9817): 721-728. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61516-X PMID: 22265699

20. Longa E.Z., Weinstein P.R., Carlson S., Cummins R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke. 1989; 20 (1): 84-91. DOI: 10.1161/01.str.20.1.84 PMID: 2643202

21. Juhaszova M., Zorov D.B., Yaniv Y. Role of glycogen synthase kinase-3beta in cardioprotection. Circ Res. 2009; 104 (11): 1240-1252. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.109.197996 PMID: 19498210

22. Острова И.В., Гребенчиков О.А., Голубева Н.В. Нейропротективное действие хлорида лития на модели остановки сердца у крыс. Общая реаниматология. 2019; 15 (3): 73-82. DOI: 10.15360/1813-9779-2019-3-73-82

23. Santos C.O., Caeiro L., Ferro J.M., Figueira M.L. Mania and stroke: a systematic review. Cerebrovasc Dis. 2011; 32 (1): 11-21. DOI: 10.1159/000327032 PMID: 21576938

24. Lan C.C., Liu C.C., Lin C.H., Lan T.Y., McInnis M.G., Chan C.H., Lan T.H. A reduced risk of stroke with lithium exposure in bipolar disorder: a population-based retrospective cohort study. Bipolar Disord. 2015; 17: 705-714. DOI: 10.1111/bdi.12336 PMID: 26394555

25. Bosche B., Molcanyi M, Rej S., Doeppner T.R., Obermann M., MUller D.J., Das A., Hescheler J., Macdonald R.L., Noll T., Hartel F.V. Low-Dose Lithium Stabilizes Human Endothelial Barrier by Decreasing MLC Phosphorylation and Universally Augments Cholinergic Vasorelaxation Capacity in a Direct Manner. Front Physiol. 2016; 7: 593. DOI: 10.3389/fphys.2016.00593 PMID: 27999548

26. Mohammadianinejad S.E., Majdinasab N., Sajedi S.A., Abdollahi F., Moqaddam M., Sadr F. The effect of lithium in post-stroke motor recovery: A double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Clin. Neuropharmacol. 2014; 37: 73-78. DOI: 10.1097/WNF.0000000000000028 PMID: 24824661

27. Sun Y.R., Herrmann N., Scott C.J.M., Black S.E., Swartz R.H., Hopyan J., LanctdtK.L. Lithium carbonate in a poststroke population: exploratory analyses of neuroanatomical and cognitive outcomes. Journal of Clinical Psychopharmacology. 2019; 39 (1): 67-71. DOI: 10.1097/JCP.0000000000000981 PMID: 30566418

28. Гребенчиков О.А., Лобанов А.В., Шайхутдинова Э.Р., Кузовлев А.Н., Ершов А.В., Лихванцев В.В. Кардиопротекторные свойства хлорида лития на модели инфаркта миокарда у крыс. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2019; 23 (2): 43-49. DOI: 10.21688/1681-3472-2019-2-43-49

29. Черпаков Р.А., Гребенчиков О.А., Плотников Е.Ю., Лихванцев В.В. Сравнительная эффективность фармакологического прекондиционирования на основе даларгина и лития на модели гентамициновой нефротоксичности. Анестезиология и реаниматология. 2015; 60 (1): 58-63. PMID: 26027228