Вклад полиморфизма промоторной области гена AGTR 1 в течение и исход сепсиса у пациентов с различной коморбидностью

Значительный вклад в течение сепсиса и особенно септического шока вносят дисрегуляция артериального давления и развитие циркуляторной недостаточности. Одним из генов, влияющих на состояние эндотелия сосудистой стенки и тонуса артериол, является ген рецептора 1 к ангиотензину II (AGTR1). Однонуклеотидный полиморфизм AGTR1 rs275651 ассоциирован с развитием стенокардии, отека легких в условиях высокогорья, гипертензии. Значение полиморфизма AGTR1 rs275651 при сепсисе, в том числе — в группах пациентов в сочетании с выраженной коморбидностью, ранее исследовано не было.
Цель исследования — определение вклада функционального полиморфизма AGTR1 в исход сепсиса у пациентов с различной коморбидностью, включая сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет второго типа.
Материалы и методы. В проспективное исследование включили 144 пациента ОРИТ двух клинических больниц г. Москвы в возрасте 18-75 лет с клиническими признаками сепсиса (СЕПСИС-3, 2016).
Результаты. В группе пациентов с сердечно-сосудистой патологией носители генотипа TT AGTR1 rs275651 характеризовались меньшим уровнем летальности по сравнению с носителями аллеля A (25 летальных исходов из 33 против 16 из 16, соответственно, p=0,041, ТМФ; p=0,0019, log rank тест). В группе пациентов с сахарным диабетом (n=62), также обнаружили значимые различия в исходе сепсиса — в зависимости от варианта генотипа AGTR1 rs275651. В подгруппе носителей генотипа TT AGTR1 rs275651 выявили значимо меньшую летальность по сравнению с носителями генотипов ТА, AA (27 летальных исхода из 41 и 20 из 21 соответственно, p=0,012, ТМФ; OR=10,37; 95% CI: 1,26-85,5; p<0,0001, log rank тест).
Заключение. Выявили связь функционального полиморфизма AGTR1 -777 T>A (rs275651) с исходом сепсиса у пациентов ОРИТ с высоким уровнем исходной коморбидности: у носителей более распространенного генотипа TT летальность ниже по сравнению с носителями минорной аллели A.

1. Кавайон Ж. Новые методы лечения при сепсисе: модели на животных «не работают» (обзор). Общая реаниматология. 2018; 14 (3): 46-53. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-3-46-53

2. Мороз В.В., Смелая Т.В., Голубев А.М., Сальникова Л.Е. Генетика и медицина критических состояний: от теории к практике. Общая реаниматология. 2012; 8 (4): 5. DOI: 10.15360/1813-97792012-4-5

3. Писарев В.М., Чумаченко А.Г., Филев А.Д., Ершова Е.С., Костюк С.В., Вейко Н.Н., Григорьев Е.К., Елисина У.В., Черпаков Р.А., Тутельян А.В. Комбинация молекулярных биомаркеров ДНК в прогнозе исхода критических состояний. Общая реаниматология. 2019; 15 (3): 31-47. DOI: 10.15360/1813-9779-2019-3-31-47

4. Писарев В.М., Чумаченко А.Г., Тюрин И.Н., Черпаков Р.А., Елисина Е.В., Григорьев Е.К., Александров И.А., Тутельян А.В. Прогностическое значение генетического полиморфизма промоторной области AQP5 при сепсисе с различными очагами. Общая реаниматология. 2020; 16 (3): 16-33. DOI: 10.15360/1813-9779-20203-16-33

5. Nakada T.-A., Takahashi W., Nakada E., Shimada T., Russell J.A., Walley K. R. Genetic Polymorphisms in Sepsisrdiovascular Disease: Do Similar Risk Genes Suggest Similar Drug Targets? Chest. 2019 Jun; 155 (6): 1260-1271. DOI: 10.1016/j.chest.2019.01.003

6. Bronkhorst M.W.G.A., Patka P., Van Lieshout E.M.M. Effects of Sequence Variations in Innate Immune Response Genes on Infectious Outcome in Trauma Patients: A Comprehensive Review. Shock. 2015; 44 (5): 390-396. DOI: 10.1097/SHK.0000000000000450

7. Qian X., Guo D., Zhou H., Qiu J., Wang J., Shen C., Guo Z., Xu Y., Dong C. Interactions Between PPARG and AGTR1 Gene Polymorphisms on the Risk of Hypertension in Chinese Han Population. Genet Test Mol Biomarkers. 2018; 22 (2): 90-97. DOI: 10.1089/gtmb.2017.0141

8. Smyth L. J., Cañadas-Garre M., Cappa R.C., Maxwell A.P., McKnight A.J. Genetic associations between genes in the renin-angiotensin-aldosterone system and renal disease: a systematic review and metaanalysis. BMJ Open. 2019; 9 (4): e026777. DOI: 10.1136/bmjopen-2018-026777

9. Rivard K., Grandy S. A., Douillette A., Paradis P., Nemer M., Allen B.G., Fiset C. Overexpression of type 1 angiotensin II receptors impairs excitation-contraction coupling in the mouse heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011; 301 (5): H2018-27. DOI: 10.1152/ajphe-art.01092.2010

10. Dimitrijevic I., Ekelund U., Edvinsson M-L., Edvinsson L. Increased expression of endothelin ET (B) and angiotensin AT (1) receptors in peripheral resistance arteries of patients with suspected acute coronary syndrome. Heart Vessels. 2009; 24 (6): 393-398. DOI: 10.1007/s00380-008-1136-8

11. Ghafil F.A., Mohammad B.I., Al-Janabi H. S., Hadi N.R., Al-Aubaidy H.A. Genetic Polymorphism of Angiotensin II Type 1 Receptors and Their Effect on the Clinical Outcome of Captopril Treatment in Arab Iraqi Patients with Acute Coronary Syndrome (Mid Euphrates). Indian J Clin Biochem. 2021; 36 (1): 81-87. DOI: 10.1007/s12291-019-00860-x

12. Jin T, Ren Y., Zhu X., Li X., Ouyang Y., He X, Zhang Z., Zhang Y. Kang L., Yuan D. Angiotensin II receptor 1 gene variants are associated with high-altitude pulmonary edema risk. Oncotarget. 2016; 7 (47): 77117-77123. DOI: 10.18632/oncotarget.12489

13. Martmez-Rodriguez N., Posadas-Romero C., Cardoso G., Perez-Rodriguez J. M, Perez-Hernandez N., Vallejo M., Vargas-Alarcon G. Association of angiotensin II type 1-receptor gene polymorphisms with the risk of developing hypertension in Mexican individuals. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2012; 13 (1): 133-140. DOI: 10.1177/1470320311419175

14. Mottl A.K., Shoham D.A., North K. E. Angiotensin II type 1 receptor polymorphisms and susceptibility to hypertension: a HuGE review. Genet Med. 2008; 10 (8): 560-574. DOI: 10.1097/gim.0b013e3181809613;

15. Jain S., Prater A., Pandey V., Rana A., Puri N., Kumar A. A haplotype of Angiotensin receptor type 1 associated with human hypertension increases blood pressure in transgenic mice. Journal of biological chemistry. 2013; 288 (52): 37048-37056. DOI: 10.1074/jbc.M113.520023. Epub 2013 Nov 7

16. Bucher M., Ittner K-P., Hobbhahn J., Taeger K., Kurtz A. Downregulation of angiotensin II type 1 receptors during sepsis. HyPertension 2001; 38: 177-182. DOI: 10.1161/01.hyp.38.2.177

17. Zhuang Y., Niu F., Liu D., Sun J.,Zhang X., Zhang J., Guom S. Association between AGTR1 A1166C polymorphism and the susceptibility to diabetic nephropathy: Evidence from a meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018; 97 (41): e07689. DOI: 10.1097/MD.0000000000007689

18. Shah V.N., Cheema B.S., Sharma R., Khullar M., Kohli H. S., Ahluwalia T. S., Mohan V, Bhansali A. ACACe gene (rs2268388) and AGTR1 gene (rs5186) polymorphism and the risk of nephropathy in Asian Indian patients with type 2 diabetes. Mol Cell Biochem. 2013; 372 (1-2): 191-198. DOI: 10.1007/s11010-012-1460-2. Epub 2012 Oct 19

19. Смелая Т.В., Кузовлев А.Н., Мороз В.В., Голубев А.М., Белопольская О.Б., Сальникова Л.Е. Молекулярно-генетические маркеры нозокомиальной пневмонии острого респираторного дистресс-синдрома. Общая реаниматология. 2015; 11 (3): 24-38. DOI: 10.15360/1813-9779-2015-3-24-38

20. Sun Y., Liao Y., Yuan Y., Feng L., Ma S., Wei F., Wang M., Zhu F. Influence of autoantibodies against АП receptor and AGTR1 polymorphisms on candesartan-based antihypertensive regimen. Journal of the American Society of Hypertension, 2014; 8 (1): 21-27. DOI: 10.1016/j.jash.2013.08.002

21. Padro-Miquel A., Alía-Ramos P, Gonzalez-Alvarez M. T., Navarro-Moreno M. A. Survival in type 2 diabetic patients in dialysis and the number of risk alleles in polymorphisms of the renin-angiotensin system genes. Clin Biochem. 2009; 42 (1-2): 5-11. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2008.10.011.2009 Jan; 42 (1-2): 5-11

22. Наркевич А.Н., Виноградов К.А. Методы определения минимально необходимого объема выборки в медицинских исследованиях. Социальные аспекты здоровья населения. 2019; 65 (6): 10. DOI: 10.21045/2071-5021-2019-65-6-10

23. Лихванцев В.В., Ядгаров М.Я., Берикашвили Л.Б., Каданцева К.К., Кузовлев А.Н. Определение объема выборки. Анестезиология и реаниматология. 2020; 6: 77-87 DOI: 10.17116/anaesthesiology202006177

24. Tiwari S., Pratyush D.D., Gahlot A., Surya K Singh S.K. Sepsis in diabetes: А bad duo. Diabetes Metab Syndr. 2011; 5 (4): 222-227. DOI: 10.1016/j.dsx.2012.02.026. Epub 2012 Apr 4;

25. Doerschug K.C., Delsing A.S., Schmidt G.A., Ashare A. Renin-angiotensin system activation correlates with microvascular dysfunction in a prospective cohort study of clinical sepsis. Crit Care 2010; 14: R24-32. DOI: 10.1186/cc8887

26. Ganter M.T., Cohen M.J., Brohi K., Chesebro B. B., Staudenmayer K. L., Rahn P, ChristiaansS. C., Bir N. D., Pittet J.-F. Angiopoietin-2, marker and mediator of endothelial activation with prognostic significance early after trauma? Ann. Surg. 2008; 247: 320-326. DOI 10.1097/SLA.0b013e318162d616

27. Sander C.S., Chang H., Salzmann S., Müller C.S.L., Ekanayake-Mudiyanselage S., Elsner P., Thiele J.J. Photoaging is associated with protein oxidation in human skin in vivo. J Invest Dermatol. 2002; 118 (4): 618-625. DOI: 10.1046/j.1523-1747.2002.01708.x

28. Bissell B.D., Browder K., McKenzie M., Flannery A.H. А Blast From the Past: Revival of Aпgiotensin II for Vasodilatory Shock. Ann Pharmacother. 2018; 52 (9): 920-927. DOI: 10.1177/1060028018767899

29. Russell J.A. Vasopressor therapy in critically ill patients with shock. Intensive Care Med. 2019; 45 (11): 1503-1517. DOI: 10.1007/s00134-019-05801-z

30. Russell J.A., Gordon A.C., Williams M.D., Boyd J.H., Walley K.R., Kissoon N. Vasopressor Therapy in the Intensive Care Unit. Semin Respir Crit Care Med. 2021; 42 (1): 59-77. DOI: 10.1055/s-0040-1710320. Epub 2020 Aug 20. PMID: 32820475

31. Senatore F., Jagadeesh G., Rose M., Pillai V.C., Hariharan S., Liu Q., McDowell T.Y., Sapru M.K., Southworth M.R., Stockbridge N. FDA Approval of Aпgiotensin II for the Treatment of Hypotension in Adults with Distributive Shock. Am J Cardiovasc Drugs. 2019; 19 (1): 11-20. DOI: 10.1007/s40256-018-0297-9

32. Jadhav A.P, Sadaka F.G. Angiotensin II in septic shock. Ата J Emerg Med. 2019; 37 (6): 1169-1174. DOI: 10.1016/j.ajem.2019.03.026. Epub 2019 Mar 19

33. Bellomo R., Forni L.G., Busse L.W., McCurdy M.T., Ham K.R., Boldt D.W., Hastbacka J., Khanna A.K., Albertson T.E., Tumlin J., Storey K., Handisides D., Tidmarsh G.F., Chawla L.S., Ostermann M. Renin and Survival in Patients Given Angiotensin II for Catecholamine-Resistant Vasodilatory Shock. А Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2020; 202 (9): 1253-1261. DOI: 10.1164/rccm.201911-2172OC

34. Schmidt C., Hocherl K., Kurt B., Moritz S., Kurtz A., Bucher M. Blockade of multiple but not single cytokines abrogates downregulation of angiotensin II type-I receptors and anticipates septic shock. Cytokine. 2010; 49 (1): 30-38. DOI: 10.1016/j.cyto.2009.10.006

35. Zhang W., Chen X., Huang L., Zhou L. N., Wu G., Chen Y. Severe sepsis: Low expression of the renin-angiotensin system is associated with poor prognosi. Exp. Ther. Med. 2014; 7 (5): 1342-1348. DOI: 10.3892/etm.2014.1566

36. Antonucci E., Gleeson P.J., Annoni F., Agosta S., Orlando S., Taccone F. S., Velissaris D., Scolletta S. Angiotensin II in Refractory Septic Shock. Shock. 2017; 47 (5): 560-566. DOI: 10.1097/SHK.0000000000000807

37. Кочкин А.А., Яворовский А.Г., Берикашвили Л.Б., Лихванцев В.В. Современная вазопрессорная терапия септического шока (обзор). Общая реаниматология. 2020; 16 (2): 77-93. DOI: 10.15360/1813-9779-2020-2-77-93

38. Aouizerat B.E., Vittinghoff E., Musone S.L., Pawlikowska L., Kwok P.-Y., Jeffrey E Olginand Tseng Z.H.; GWAS for discovery and replication of genetic loci associated with sudden cardiac arrest in patients with coronary artery disease. BMC Cardiovasc Disord. 2011; 11: 29. DOI: 10.1186/1471-2261-11-29

39. Zhang K, Zhou B., Zhang L. Association study of angiotensin II type 1 receptor: A1166C (rs5186) polymorphism with coronary heart disease using systematic meta-analysis. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2013; 14 (2): 181-188. DOI: 10.1177/1470320312447652

40. Martin M.M., Buckenberger J.A., Jiang J., Geraldine E. Malana G.E. Nuovo G.J., Chotani M., Feldman D.S., Schmittgen T.D., Elton T.S. The human angiotensin II type 1 receptor +1166 A/C polymorphism attenuates microRNA-155 binding. Journal of Biological Chemistry. 2007; 282 (33): 24262-24269. DOI: 10.1074/jbc.M701050200

41. Shah V. N., Cheema B. S,, Rajni Sharma, Khullar M., Kohli H.S., Ahluwalia T.S., Mohan V., Bhansali A. ACACb gene (rs2268388) and AGTR1 gene (rs5186) polymorphism and the risk of nephropathy in Asian Indian patients with type 2 diabetes. Mol Cell Biochem. 2013; 372 (1-2): 191-198. DOI: 10.1007/s11010-012-1460-2

42. Hou L., Quan X., Li X., Su X. Correlation between gene polymorphism in angiotensin II type 1 receptor and type 2 diabetes mellitus complicated by hypertension in a population of Inner Mongolia. BMC Med Genet. 2020; 21 (1): 83. DOI: 10.1186/s12881-020-01021-1

43. Benigni A., Orisio S., Noris M., Iatropoulos P., Castaldi D., Kamide K., Rakugi H., Arai Y., Todeschini M., Giulia Ogliari, Imai E., Gondo Y., Hirose N., Mari D., Remuzzi G. Variations of the angiotensin II type 1 receptor gene are associated with extreme human longevity. Age (Dordr). 2013; 35 (3): 993-1005. DOI: 10.1007/s11357-012-9408-8. Epub 2012 May 9

44. Li Y., Peng Y., Yao S., Chen L., Li S., Wang M., Chen S, Chen X., Deng F., Hu W., Zhu P., Zhao B., Zhong W., Ma G. Association of miR-155 and Angiotensin Receptor Type 1 Polymorphisms with the Risk of Ischemic Stroke in a Chinese Population. DNA Cell Biol. 2020; 39 (1): 92-104. DOI: 10.1089/dna.2019.4948. Epub 2019 Nov 13

45. Rodriguez-Reynan T.S., Nunez-Alvarez C., Cruz-Lagunas A., Posadas-Sanchez R., Perez-Hernandez N., Jimenez-Alvarez L., Ramrrez-Martfnez G, Granados J., Vargas-Alarcon G., Zuniga J. Angiotensin II Type 1 receptor (AGTR1) gene polymorphisms are associated with vascular manifestations in patients with systemic sclerosis (SSc). J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2016; 17 (3): 1470320316659954. DOI: 10.1177/1470320316659954

46. LuftF.C., DechendR, MullerD.N. Immune mechanisms in angiotensin II-induced target-organ damage. Ann Med. 2012 Jun; 44 Suppl 1: S49-54. DOI: 10.3109/07853890.2011.653396.

47. Chang Y., Wei W. Angiotensin II in inflammation, immunity and rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol. 2015; 179 (2): 137-145. DOI: 10.1111/cei.12467

48. Biancardi V.C., Bomfim G.F., Reis W.L., Al-Gassimi S., Nunes K.P. The interplay between Angiotensin II, TLR4 and hypertension. Pharmacol Res. 2017; 120: 88-96. DOI: 10.1016/j.phrs.2017.03.017.

49. Shah K.H., Shi P., Giani J.F., Janjulia T., Bernstein E.A,. Li Y., Zhao T, Harrison D.G., Bernstein K.E., Shen X.Z. Myeloid Suppressor Cells Accumulate and Regulate Blood Pressure in Hypertension. Circ Res. 2015; 117 (10): 858-869. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306539

50. Cuenca A.G., Delano M.J, Kelly-Scumpia K.M, Moreno C., Scumpia P.O., Laface D.M., Heyworth P.G., Efron P.A, Moldawer L.L. A paradoxical role for myeloid-derived suppressor cells in sepsis and trauma. Mol Med. 2011; 17 (3-4): 281-292. DOI: 10.2119/molmed.2010.00178

51. Schrijver I.T., Theroude C., Roger T. Myeloid-Derived Suppressor Cells in Sepsis. Front Immunol. 2019; 10: 327. DOI: 10.3389/fimmu. 2019.00327

52. Гапонов М.А., Хайдуков С.В., Писарев В.М., Гребенчиков О.А., Гапонов А.М., Тутельян А.В. Субпопуляционная гетерогенность миелоидных иммуносупрессорных клеток у пациентов с септическими состояниями. Российский иммунологический журнал. 2015; 9 (18): 11-14

53. Гапонов М.А., Писарев В.М., Тутельян А.В., Лихванцев В.В., Гре-бенчиков О.А. Прогностическое значение содержания моноцитарных миелоидных иммуносупрессорных клеток при сепсисе. Инфекционные болезни. 2015; 13 (4): 72-74