Адаптивная фаготерапия пациентов с рецидивирующими пневмониями (пилотное исследование)

Цель. Оценка безопасности и эффективности технологии адаптивной фаготерапии в лечении пациентов с рецидивирующими пневмониями в нейрореаниматологии.
Материал и методы. В клиническое исследование включили 83 пациента в хроническом критическом состоянии с тяжелым повреждением головного мозга. У 43 пациентов ингаляционно применили комплексный препарат бактериофагов, адаптированный к госпитальным штаммам данного учреждения. Группу сравнения сравнения составили пациенты (n=40), получавшие традиционную антибактериальную терапию. Оценивали динамику клинико-лабораторных, инструментальных показателей, биомаркеров, результаты микробиологических и ПЦР-исследований бронхо-альвеолярного лаважа, в том числе — раздельно в подгруппах «фаготерапия с антибиотиками» (n=29) и «фаготерапия без антибиотиков» (n=14).
Результаты. Группы были сопоставимы по основным показателям (возраст, пол, диагноз, степень органных дисфункций по APACHE II, применение вазоактивных препаратов) и уровню бактериальной колонизации дыхательных путей антибиотикорезистентными штаммами. При ингаляционном введении комплексного препарата бактериофагов наблюдали хорошую переносимость, отсутствие клинически значимых побочных эффектов. По данным компьютерной томографии, к 21-му дню выявили значимое снижение степени повреждения легких. У пациентов, получавших лечение бактериофагами без антибиотиков, значимо снизилась потребность в проведении искусственной вентиляции легких. Летальность к 28-м сут. значимо не различалась: при фаготерапии — 2/43 (4,7%), в группе сравнения — 2/40 (5%).
Заключение. Первый опыт применения технологии адаптивной фаготерапии в лечении хронических реанимационных пациентов в нейрореаниматологии продемонстрировал безопасность ингаляционного введения комплексного препарата бактериофагов. Эффективность технологии подтверждена результатами лечения, полученными в группе фаготерапии, которые не уступали таковым в группе с традиционной антибиотикотерапией, а ряд клинико-лабораторных показателей имел тенденцию к улучшению даже в случаях полного отказа от антибиотиков в пользу бактериофагов.

1. Rello J., Kalwaje Eshwara V., Conway-Morris A., Lagunes L., Alves J., Alp E., Zhang Z., Mer M., TOTEM Study Investigators. Perceived differences between intensivists and infectious diseases consultants facing antimicrobial resistance: a global cross-sectional survey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019; 38: 1235–1240. DOI: 10.1007/s10096-019-03530-1. PMID: 30900056

2. Kutter E. Phage therapy: Bacteriophages as natural, self-replicating antimicrobials. Practical Handbook of Microbiology, Third Edition. CRC Press; 2015. pp. 883–908.

3. Merabishvili M., Pirnay J-P., Verbeken G., Chanishvili N., Tediashvili M., Lashkhi N., Glonti T., Krylov V., Mast J., Parys L.V., Lavigne R., Volckaert G., Mattheus W., Verween G., De Corte P., Rose T., Jennes S., Zizi M., De Vos D., Vaneechoutte M. Quality-controlled small-scale production of a well-defined bacteriophage cocktail for use in human clinical trials. PLoS One. 2009; 4: e4944. DOI: 10.1371/journal.pone.0004944. PMID: 19300511

4. Перепанова Т.С., Меринов Д.С., Казаченко А.В., Хазан П.Л., Малова Ю.А. Бактериофаготерапия урологической инфекции. Урология. 2020; 106–114.

5. Ooi M.L., Drilling A.J., Morales S., Fong S., Moraitis S., Macias-Valle L., Vreugde S., Psaltis A.J., Wormald P.-J. Safety and Tolerability of Bacteriophage Therapy for Chronic Rhinosinusitis Due to Staphylococcus aureus. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2019; 145: 723–729. DOI: 10.1001/jamaoto.2019.1191. PMID: 31219531

6. Liu D., Van Belleghem J.D., de Vries C.R., Burgener E., Chen Q., Manasherob R., Aronson J.R., Amanatullah D.F., Tamma P.D., Suh G.A. The Safety and Toxicity of Phage Therapy: A Review of Animal and Clinical Studies. Viruses. 2021; 13. DOI: 10.3390/v13071268. PMID: 34209836

7. Saperkin N.V., Kovalishena O.V., Kvashnina D.V., Ruizendaal E., Scholten R. Efficiency of phage therapy in humans: systematic review. J Infectology. 2019; 11: 19–30.

8. Cheng M., Liang J., Zhang Y., Hu L., Gong P., Cai R., Zhang L., Zhang H., Ge J., Ji Y., Guo Z., Feng X., Sun Ch., Yang Y., Lei L., Han W., Gu J. The Bacteriophage EF-P29 Efficiently Protects against Lethal Vancomycin-Resistant Enterococcus faecalis and Alleviates Gut Microbiota Imbalance in a Murine Bacteremia Model. Frontiers in Microbiology. 2017. DOI: 10.3389/fmicb.2017.00837. PMID: 2853657.

9. Yang X., Haque A., Matsuzaki S., Matsumoto T., Nakamura S. The Efficacy of Phage Therapy in a Murine Model of Pseudomonas aeruginosa Pneumonia and Sepsis. Frontiers in Microbiology. 2021. DOI: 10.3389/fmicb.2021.682255. PMID: 34290683

10. Takemura-Uchiyama I., Uchiyama J., Osanai M., Morimoto N., Asagiri T., Ujihara T., Daibata M., Sugiura T., Matsuzaki S. Experimental phage therapy against lethal lung-derived septicemia caused by Staphylococcus aureus in mice. Microbes Infect. 2014; 16: 512–517. DOI: 10.1016/j.micinf.2014.02.011. PMID: 24631574

11. Anand T., Virmani N., Kumar S., Mohanty A.K., Pavulraj S., Bera B.C., Vaid R.K., Ahlawat U., Tripathi B.N. Phage therapy for treatment of virulent Klebsiella pneumoniae infection in a mouse model. J Glob Antimicrob Resist. 2020; 21: 34–41. DOI: 10.1016/j.jgar.2019.09.018. PMID: 31604128

12. Petrovic Fabijan A., Lin R.C.Y., Ho J., Maddocks S., Ben Zakour N.L., Iredell J.R., Westmead Bacteriophage Therapy Team. Safety of bacteriophage therapy in severe Staphylococcus aureus infection. Nat Microbiol. 2020; 5: 465–472. DOI: 10.1038/s41564-019-0634-z. PMID: 32066959

13. Парфенов А.Л., Петрова М.В., Пичугина И.М., Лугинина Е.В. Формирование коморбидности у пациентов с тяжелым повреждением мозга и исходом в хроническое критическое состояние (обзор). Общая реаниматология. 2020; 16 (4): 72–89. DOI: 10.15360/1813-9779-2020-4-72-89

14. Zurabov F., Zhilenkov E. Characterization of four virulent Klebsiella pneumoniae bacteriophages, and evaluation of their potential use in complex phage preparation. Virol J. 2021; 18: 9. DOI: 10.1186/s12985-020-01485-w. PMID: 33407669

15. Slopek S., Weber-Dabrowska B., Dabrowski M., KucharewiczKrukowska A. Results of bacteriophage treatment of suppurative bacterial infections in the years 1981–1986. Arch Immunol Ther Exp. 1987; 35: 569–583.

16. Черневская Е.А., Меглей А.Ю., Буякова И.В., Ковалева Н.Ю., Горшков К.М., Захарченко В.Е., Белобородова Н.В. Таксономический дисбиоз микробиоты и сывороточные биомаркеры как отражение тяжести поражения центральной нервной системы. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2020; 5: 58–63. DOI: 10.24075/vrgmu.2020.053

17. Miedzybrodzki R., Fortuna W., Weber-Dabrowska B., Górski A. A retrospective analysis of changes in inflammatory markers in patients treated with bacterial viruses. Clin Exp Med. 2009; 9: 303–312. DOI: 10.1007/s10238-009-0044-2. PMID: 19350363

18. van Hecke O., Wang K., Lee J.J., Roberts N.W., Butler C.C. Implications of Antibiotic Resistance for Patients’ Recovery From Common Infections in the Community: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical Infectious Diseases. Clin Infect Dis. 2017; 65 (3): 371–382. DOI: 10.1093/cid/cix233. PMID: 28369247

19. Popov D.A., Bakulev A. N. National Medical Research Center of Cardiovascular Surgery. Comparative review of the modern methods for carbapenemases detection. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2019; 21 (2): 125–133 DOI: 10.36488/cmac.2019.2.125-133

20. Meletis G. Carbapenem resistance: overview of the problem and future perspectives. Ther Adv Infect Dis. 2016; 3: 15–21. DOI: 10.1177/2049936115621709. PMID: 26862399

21. Górski A., Międzybrodzki R., Żaczek M., Borysowski J. Phages in the fight against COVID-19? Future Microbiol. 2020; 15: 1095–1100. DOI: 10.2217/fmb-2020-0082. PMID: 32845164.