Роль эндотелинергических и нитроксидергических реакций в прогнозировании функционального исхода пациентов с различной степенью тяжести ишемического инсульта

Цель исследования — оценка возможности использования показателей сывороточных концентраций оксида азота (NO) и эндотелина-1 (ET-1) в качестве биомаркеров функционального исхода острого ишемического инсульта.

Материалы и методы. Обследовали 37 пациентов многопрофильного сосудистого центра с диагнозом ишемический инсульт. В зависимости от степени неврологического дефицита по NIHSS, пациентов разделили на две группы: 1-я группа – 20 пациентов с NIHSS 15 баллов; 2-я группа — 17 пациентов с NIHSS15 баллов. В качестве критериев функционального исхода выбрали абсолютные значения NIHSS и степень инвалидизации по Модифицированной шкале Рэнкина (mRS) путем вычисления разницы между показателями до и после базисного лечения. Лабораторное исследование включало количественное определение стабильных метаболитов NO и ET-1 в сыворотке крови пациентов при поступлении и на 10-й день госпитализации. Для статистический обработки данных использовали пакет программ SPSS Statistics V23.0 for Windows, язык программирования Python, библиотеки Pandas и SciPy.

Результаты. У пациентов 1-й группы выявили статистически значимое снижение показателей NIHSS (p=0,0013) и mRS (p0,0001), что характеризовало благоприятный функциональный исход. Во 2-й группе наблюдали регресс только неврологического дефицита по NIHSS (p=0,0012). Изменения степени инвалидизации по mRS у пациентов этой группы были статистически незначимы. Выявили клинически значимое увеличение содержания ET-1 и незначительное изменение концентрации NO на 10-й день госпитализации у пациентов обеих групп. Для показателя NIHSS выявили значимую отрицательную корреляцию с первоначальными концентрациями ET-1: в 1-й группе — r=–0,82, p=0,00023; во 2-й группе — r=–0,55, p=0,00075. Для показателя mRS у пациентов 1-й группы выявили отрицательную корреляцию с NO (r=–0,50, p=0,00044) и с ET-1 (r=–1,0, p=0,0074); у пациентов 2-й группы — положительную корреляцию с NO (r=0,55, p=0,0023) и ET-1 (r=0,33, p=0,04).

Заключение. Мониторинг динамики показателей NO и ET-1 может быть использован для персонифицированной оценки функционального исхода пациента с церебральной ишемией. Необходимо дальнейшее исследование и разработка прогностических математических моделей, направленных на верификацию маркеров эндотелиальной функции в качестве предиктивных показателей возможности восстановления пациента в остром периоде ишемического инсульта.

1. Timmis A., Vardas P., Townsend N., Torbica A., Katus H., De Smedt D., Gale C. P., et al. European Society of Cardiology: cardiovascular disease statistics 2021: Executive Summary. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes. 2022; 8(4): 377-382. DOI: 10.1093/ehjqcco/qcac014. PMID: 35488372

2. Owolabi M. O., Thrift A. G., Mahal A., Ishida M., Martins S., Johnson W. D., Pandian J., et al. Primary stroke prevention worldwide: translating evidence into action. Lancet Public Health. 2022;7(1):e74-e85. DOI: 10.1016/S2468-2667(21)00230-9. PMID: 34756176

3. Shaheryar Z.A., Khan M.A., Adnan C.S., Zaidi A.A., Hanggi D., Muhammad S. Neuroinflammatory triangle presenting novel pharmacological targets for ischemic brain injury. Front Immunol. 2021;12:748663. DOI: 10.3389/fimmu.2021.748663. PMID: 34691061

4. Barton M., Yanagisawa M. Endothelin: 30 years from discovery to therapy. Hypertension. 2019;74(6):1232-1265. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.12105. PMID: 31679425

5. Голубев А.М. Модели ишемического инсульта (обзор). Общая реаниматология. 2020;16(1):59-72. DOI:10.15360/1813-9779-2020-1-59-72

6. Mikhailova L.V., Belousova Y.D., Moiseeva E.M., Tsapkova A.A., Gazatova N.D., Plotnikova A.R., Rudev D.G., et al. Dynamics of endothelial function indexes in patients with post-Covid syndrome using a combination drug of ethylmethylhydroxyperidine succinate/vitamin B6. Research Results in Pharmacology. 2023;9(2):21-26. DOI: 10.18413/rrpharmacology.9.10023

7. Cheng Y.-W., Li W.-J., Dou X.-J., Jia R., Yang H., Liu X.-G., Xu C.-B., et al. Role of endothelin 1 and its receptors in cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage. Mol Med Rep. 2018; 18(6): 5229-5236. DOI: 10.3892/mmr.2018.9513. PMID: 30272323

8. Nishiyama S.K., Zhao J., Wray D.W., Richardson R.S. Vascular function and endothelin-1: tipping the balance between vasodilation and vasoconstriction. J Appl Physiol (1985). 2017; 122(2): 354-360. DOI: 10.1152/japplphysiol.00772.2016 PMID: 27909229

9. Cyr A.R., Huckaby L.V., Shiva S.S., Zuckerbraun B.S. Nitric oxide and endothelial dysfunction. Crit Care Clin. 2020; 36(2): 307-21. DOI: 10.1016/j.ccc.2019.12.009. PMID: 32172815

10. Tewari D., Sah A.N., Bawari S., Nabavi S.F., Dehpour A.R., Shirooie S., Braidy N., et al. Role of nitric oxide in neurodegeneration: function, regulation, and inhibition. Curr Neuropharmacol. 2021; 19(2): 114-126. DOI: 10.2174/1570159X18666200429001549. PMID: 32348225

11. Gupta R.M., Libby P., Barton M. Linking regulation of nitric oxide to endothelin-1: the Yin and Yang of vascular tone in the atherosclerotic plaque. Atherosclerosis. 2020; 292: 201-203. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.11.001 PMID: 31810569

12. Tran N., Garcia T., Aniqa M., Ali S., Ally A., Nauli S.M. Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and the cardiovascular system: in physiology and in disease states. Am J Biomed Sci Res. 2022; 15(2): 153-177. PMID: 35072089

13. Ryabchenko A.Yu., Dolgov A.M., Denisov E.N., Kolosova N.I. [Application of mathematical modeling methods in the evaluation of severity of ischemic stroke in patients with arterial hypertension]. [article in Russian]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2019; 119(12. Vyp. 2): 13-18. DOI: 10.17116/jnevro201911912213. PMID: 32207713

14. Adams H. P. Jr., Bendixen B.H., Kappelle L.J., Biller J., Love B.B., Gordon D.L., Marsh E.E. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke. 1993; 24(1): 35-41. DOI: 10.1161/01.str.24.1.35. PMID: 7678184

15. Кузовлев А.Н., Ядгаров М.Я., Берикашвили Л.Б., Рябова Е.В., Гончарова Д.Д., Переходов С.Н., Лихванцев В.В. Выбор метода статистического анализа. Анестезиология и реаниматология. 2021;(3):88 93. DOI: 10.17116/anaesthesiology202103188

16. Akoglu H. User's guide to correlation coefficients. Turk J Emerg Med. 2018; 18(3): 91-93. DOI: 10.1016/j.tjem.2018.08.001. PMID: 30191186

17. Shin S., Lee Y., Chang W.H., Sohn M.K., Lee J., Kim D.Y., Shin Y.-I., et al. Multifaceted assessment of functional outcomes in survivors of first-time stroke. JAMA Netw Open. 2022; 5(9): e2233094. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2022.33094. PMID: 36149652

18. Alaka S.A., Menon B.K., Brobbey A., Williamson T., Goyal M., Demchuk A.M., Hill M. D., et al. Functional outcome prediction in ischemic stroke: a comparison of machine learning algorithms and regression models. Front Neurol. 2020; 11: 889. DOI: 10.3389/fneur.2020.00889. PMID: 32982920

19. Alawneh K.Z., Qawasmeh M.A., Raffee L.A., Al-Mistarehi A.H. Ischemic stroke demographics, clinical features and scales and their correlations: an exploratory study from Jordan. Future Sci OA. 2022; 8(7): FSO809. DOI: 10.2144/fsoa-2022-0017. PMID: 36248068

20. Chen W.-C., Hsiao M.-Y., Wang T.-G. Prognostic factors of functional outcome in post-acute stroke in the rehabilitation unit. J Formos Med Assoc. 2022; 121(3): 670-678. DOI: 10.1016/j.jfma.2021.07.009. PMID: 34303583

21. Андрейченко С.А., Бычинин М.В., Клыпа Т.В. Оценка и выявление предикторов эффективности ранней реабилитации пациентов в многопрофильном отделении реанимации и интенсивной терапии. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2020;1:33–40. DOI:10.21320/1818-474X-2020-1-33-40

22. Koyama Y. Endothelin systems in the brain: involvement in pathophysiological responses of damaged nerve tissues. Biomol Concepts. 2013; 4(4): 335-347. DOI: 10.1515/bmc-2013-0004. PMID: 25436584

23. Westphal L.P., Schweizer J., Fluri F., De Marchis G.M., Christ-Crain M., Luft A.R., Katan M. C-terminal-pro-endothelin-1 adds incremental prognostic value for risk stratification after ischemic stroke. Front Neurol. 2020; 11: 629151. DOI: 10.3389/fneur.2020.629151. PMID: 33584523

24. Sapira V., Cojocaru I.M., Lilios G., Grigorian M., Cojocaru M. Study of endothelin-1 in acute ischemic stroke. Rom J Intern Med. 2010; 48(4): 329-332. PMID: 21528761

25. Пизов А.В., Пизов Н.А., Скачкова О.А., Пизова Н.В. Эндотелиальная дисфункция как ранний предиктор атеросклероза. Медицинский алфавит. 2019;4(35):28-33. DOI: 10.33667/2078-5631-2019-4-35(410)-28-33

26. Попыхова Э.Б., Степанова Т.В., Лагутина Д.Д., Кириязи Т.С., Иванов А.Н. Роль сахарного диабета в возникновении и развитии эндотелиальной дисфункции. Проблемы Эндокринологии. 2020;66(1):47-55. DOI: 10.14341/probl12212. PMID: 33351312

27. Nash K.M., Schiefer I.T., Shah Z.A. Development of a reactive oxygen speciessensitive nitric oxide synthase inhibitor for the treatment of ischemic stroke. Free Radic Biol Med. 2018; 115: 395-404. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.12.027. PMID: 29275014

28. Chen Z.-Q., Mou R.-T., Feng D.-X., Wang Z., Chen G. The role of nitric oxide in stroke. Med Gas Res. 2017; 7(3): 194-203. DOI: 10.4103/2045-9912.215750. PMID: 29152213

29. Wieronska J.M., Cieslik P., Kalinowski L. Nitric oxide-dependent pathways as critical factors in the consequences and recovery after brain ischemic hypoxia. Biomolecules. 2021; 11(8): 1097. DOI: 10.3390/biom11081097. PMID: 34439764

30. Patel S.D., Topiwala K., Oliver F.O., Saber H., Panza G., Mui G., Liebeskind D.S., et al. Outcomes among patients with Rreversible cerebral vasoconstriction ayndrome: a nationwide United States analysis. Stroke. 2021; 52(12): 3970-3977. DOI: 10.1161/STROKEAHA.121.034424. PMID: 34470494

31. Дремина Н., Шурыгин М., Шурыгина И. Эндотелины в норме и патологии. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016; (10-2): 210-214. eLIBRARY ID: 26699325. EDN: WMGULD

32. Rapoport R.M., Merkus D. Endothelin-1 regulation of exercise-induced changes in flow: dynamic regulation of vascular tone. Front Pharmacol. 2017; 8: 517. DOI: 10.3389/fphar.2017.00517. PMID: 29114220

33. Drawnel F.M., Archer C.R., Roderick H.L. The role of the paracrine/autocrine mediator endothelin-1 in regulation of cardiac contractility and growth. Br J Pharmacol. 2013; 168(2): 296-317. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2012.02195.x. PMID: 22946456

34. Ranjan A.K., Gulati A. Sovateltide mediated endothelin B receptors agonism and curbing neurological disorders. Int J Mol Sci. 2022; 23(6): 3146. DOI: 10.3390/ijms23063146. PMID: 35328566

35. Garry P.S., Ezra M., Rowland M.J., Westbrook J., Pattinson K.T. The role of the nitric oxide pathway in brain injury and its treatment--from bench to bedside. Exp Neurol. 2015; 263: 235-243. DOI: 10.1016/j.expneurol.2014.10.017. PMID: 25447937

36. Narne P., Pandey V., Phanithi P.B. Role of nitric oxide and hydrogen sulfide in ischemic stroke and the emergent epigenetic underpinnings. Mol Neurobiol. 2019; 56(3): 1749-1769. DOI: 10.1007/s12035-018-1141-6. PMID: 29926377