Зависимость течения и исхода сепсиса от генетического варианта 3`-области гена аквапорина 4 (AQP4) и коморбидности

Аквапорины 4 и 5 — белки, образующие водный канал в мембране клетки, участвующие в движении и миграции иммунных клеток и выявляющиеся на поверхности астроцитов ЦНС, клеток почек, легких, иммунной системы. Ранее мы показали, что генетический полиморфизм AQP5 ассоциируется с различными исходами абдоминального сепсиса. Поскольку другой распространенный аквапорин — белок AQP4 тоже экспрессируется на поверхности иммунокомпетентных клеток, определяя клеточную подвижность, предположили, что и он может иметь значение в патогенезе сепсиса, а полиморфизм AQP4 — определять тяжесть течения и исход сепсиса. Ранее генетический полиморфизм AQP4 rs1058427 при сепсисе не исследовали. 

Цель исследования — определение вклада полиморфизма 3`-области гена AQP4 в течение и исход сепсиса.

Материалы и методы. В проспективное исследование включили 290 пациентов ОРИТ трех клинических больниц г. Москвы в возрасте 18–75 лет с клиническими признаками сепсиса (СЕПСИС-3, 2016). 

Результаты. Обнаружили, что минорный аллель T гена AQP4 rs1058427 защищает от развития септического шока при сепсисе. Среди пациентов-носителей генотипа GG септический шок развился у 66%, у пациентов с минорной аллелью T — только в половине случаев (p=0,009, ТМФ, ОШ=1,99, 95% ДИ: 1,12–3,55, n=290). В группе пациентов с более тяжелыми органными нарушениями и высокой частотой коморбидных состояний (сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет второго типа), нуждающихся в экстракорпоральных методах лечения и находившихся на ИВЛ 5 и более суток (n=66), была обнаружена значимая ассоциация генетического полиморфизма AQP4 rs1058427 и 30-дневной госпитальной летальности. Носители минорного аллеля T выживали чаще по сравнению с пациентами генотипа AQP4 rs1058427 GG (5 летальных исходов из 10 и 47 летальных исходов из 56, соответственно, p=0,003, ТМФ, n=66, ОШ=5,22, 95% ДИ: 1,25–21,82, p=0,009, лог-ранговый критерий).

Заключение. Минорный аллель AQP4 rs1058427 T ассоциируется с защитой от развития септического шока и лучшей выживаемостью при сепсисе в группе пациентов ОРИТ с выраженной коморбидностью и нуждающихся в экстракорпоральных методах жизнеобеспечения. 

1. Магомедов М.А., Ким Т.Г., Масолитин С.В., Яралян А.В., Калинин Е.Ю., Писарев В.М. Использование сорбента на основе сверхсшитого стирол-дивинилбензольного сополимера с иммобилизованным ЛПС-селективным лигандом при гемоперфузии для лечения пациентов с септическим шоком. Общая реаниматология. 2020; 16(6): 31-53. DOI: 10.15360/1813-9779-2020-6-31-53

2. Мороз В.В., Смелая Т.В., Голубев А.М., Сальникова Л.Е. Генетика и медицина критических состояний: от теории к практике. Общая реаниматология. 2012; 8(4): 5. DOI: 10.15360/1813-9779-2012-4-5.

3. Писарев В.М., Чумаченко А.Г., Филев А.Д., Ершова Е.С., Костюк С.В., Вейко Н.Н., Григорьев Е.К. с соавт. Комбинация молекулярных биомаркеров ДНК в прогнозе исхода критических состояний. Общая реаниматология. 2019; 15(3): 31-47. DOI:10.15360/1813-9779-2019-3-31-47

4. Bronkhorst M.W.G.A., Patka P., Van Lieshout E.M.M. Effects of sequence variations in innate immune response genes on infectious outcome in trauma patients: a comprehensive review. Shock. 2015; 44(5): 390-6. DOI: 10.1097/SHK.0000000000000450. PMID: 26473437

5. Кавайон Ж. Новые методы лечения при сепсисе: модели на животных «не работают» (обзор). Общая реаниматология. 2018; 14(3): 46-53. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-3-46-53

6. Писарев В.М., Чумаченко А.Г., Тюрин И.Н., Черпаков Р.А., Елисина Е.В., Григорьев Е.К., Александров И.А., с соавт. Прогностическое значение генетического полиморфизма промоторной области AQP5 при сепсисе с различными очагами. Общая реаниматология. 2020; 16(3): 16-33. DOI: 10.15360/1813-9779-2020-3-16-33.

7. Чумаченко А.Г., Григорьев Е.К., Писарев В.М. Вклад полиморфизма промоторной области гена AGTR 1 в течение и исход сепсиса у пациентов с различной коморбидностью. Общая реаниматология. 2021; 17(5): 35-51. DOI: 10.15360/1813-9779-2021-5-35-51.

8. Чумаченко А.Г., Мязин А.Е., Кузовлев А.Н., Гапонов А.М., Тутельян А.В., Пороховник Л.Н., Голубев А.Н. с соавт. Аллельные варианты генов NRF2 и TLR9 при критических состояниях. Общая реаниматология. 2016; 12(4): 8-23. DOI:10.15360/1813-9779-2016-4-8-23;

9. Previch L.E., Ma L., Wright J.C., Singh S., Geng X., Ding Y. Progress in AQP research and new developments in therapeutic approaches to ischemic and hemorrhagic stroke. Int. J. Mol. Sci. 2016 ; 17(7) : 1146; DOI:10.3390/ijms17071146. PMID: 27438832

10. Ayasoufi K., Kohei N., Nicosia M., Fan R., Farr G.W., McGuirk P.R., Pelletier M. F.et al. Aquaporin 4 blockade improves survival of murine heart allografts subjected to prolonged cold ischemia. Am J Transplant. 2018; 18(5): 1238–1246. DOI: 10.1111/ajt.14624. PMID: 29243390

11. Jeon H., Kim M., Park W., Lim J.S., Lee E., Cha H., Ahn J.S., et al. Upregulation of AQP4 improves blood-brain barrier integrity and perihematomal edema following intracerebral hemorrhage. Neurotherapeutics. .2021;18(4): 2692-2706. DOI: 10.1007/s13311-021-01126-2. PMID: 34545550.

12. Nicosia M., Miyairi S., Beavers A., Farr G.W., McGuirk P.R., Pelletier M.F., Valujskikh A. Aquaporin 4 inhibition alters chemokine receptor expression and T cell trafficking. Sci Rep. 2019; 9(1): 7417. DOI: 10.1038/s41598-019-43884-2. PMID: 31092872.

13. Kong H., Fan Y. , Xie J., Ding J., Sha L., Shi X., Sun X., et al. AQP4 knockout impairs proliferation, migration and neuronal differentiation of adult neural stem cells. J Cell Sci. 2008; 121(Pt 24): 4029-36. DOI: 10.1242/jcs.035758. PMID: 19033383.

14. Tang Y., Wu P., Su J,, Xiang J., Cai D., Dong Q. Effects of Aquaporin-4 on edema formation following intracerebral hemorrhage. Exp Neurol. 2010; 223(2): 485-95. DOI: 10.1016/j.expneurol.2010.01.015. PMID: 20132816

15. Jiang Q., Dong X., Hu D., Chen L., Luo Y. Aquaporin 4 inhibition alleviates myocardial ischemia-reperfusion injury by restraining cardiomyocyte pyroptosis. Bioengineered. 2021; 12(1): 9021-9030. DOI: 10.1080/21655979.2021.1992332. PMID: 34657556

16. Rutkovskiy A., Stensløkken K.-O., Mariero L.H., Skrbic B., Amiry-Moghaddam M., Hillestad V., Valen G., et al. Aquaporin-4 in the heart: expression, regulation and functional role in ischemia. Basic Res Cardiol. 2012; 107(5): 280. DOI: 10.1007/s00395-012-0280-6. PMID: 22777185

17. Rump K., Adamzik M. Function of aquaporins in sepsis: a systematic review. Cell Biosci. 2018; 8:10. DOI: 10.1186/s13578-018-0211-9. PMID: 29449936

18. Chi Y., Fan Y., He L., Liu W., Wen X., Zhou S., Wang X., et al. Novel role of aquaporin-4 in CD4+ CD25+ T regulatory cell development and severity of Parkinson’s disease. Aging Cell. 2011; 10(3): 368–82. DOI: 10.1111/j.1474-9726.2011.00677.x. PMID: 21255222

19. Alexander J.J., Jacob A., Cunningham P., Hensley L., Quigg R.J. TNF is a key mediator of septic encephalopathy acting through its receptor, TNF receptor-1. Neurochem Int. 2008; 52(3): 447–56. DOI: 10.1016/j.neuint.2007.08.006. PMID: 17884256

20. Rama Rao K.V., Jayakumar A.R., Norenberg M.D. Brain edema in acute liver failure: mechanisms and concepts. Metab Brain Dis. 2014; 29(4): 927–36. DOI: 10.1007/s11011-014-9502-y. PMID: 24567229

21. Sfera A., Price A.I., Gradini R., Cummings M., Osorio C. Proteomic and epigenomic markers of sepsis-induced delirium (SID). Front Mol Biosci. 2015; 2: 59. DOI: 10.3389/fmolb.2015.00059. PMID: 26579527

22. Dardiotis E., Paterakis K., Tsivgoulis G., Tsintou M., Hadjigeorgiou G.F., Dardioti M., Grigoriadis S., et al. AQP4 tag single nucleotide polymorphisms in patients with traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2014; 31(23): 1920-6. DOI: 10.1089/neu.2014.3347. PMID: 24999750

23. Appelboom G., Bruce S., Duren A., Piazza M., Monahan A., Christophe B., Zoller S., et al. Aquaporin-4 gene variant independently associated with oedema after intracerebral haemorrhage. Neurol Res. 2015; 37(8): 657-61. DOI: 10.1179/1743132815Y.0000000047. PMID: 26000774

24. Dardiotis E., Siokas V., Marogianni C., Aloizou A.-M., Sokratous M., Paterakis K., Dardioti M., et al. AQP4 tag SNPs in patients with intracerebral hemorrhage in Greek and Polish population. Neurosci Lett. 2019; 696:156-161. DOI: 10.1016/j.neulet.2018.12.025. PMID: 30578930

25. Наркевич А.Н., Виноградов К.А. Методы определения минимально необходимого объема выборки в медицинских исследованиях. Социальные аспекты здоровья населения. 2019; 65(6): 10. DOI: 10.21045/2071-5021-2019-65-6-10.

26. Лихванцев В.В., Ядгаров М.Я., Берикашвили Л.Б., Каданцева К.К., Кузовлев А.Н. Определение объема выборки. Анестезиология и реаниматология. 2020; 6: 77-87. DOI: 10.17116/anesthesiologia202006177.

27. Hotchkiss R.S., Swanson P.E., Knudson C.M., Chang K.C., Cobb J.P., Osborne D.F., Zollner K.M., et al. Overexpression of Bcl-2 in transgenic mice decreases apoptosis and improves survival in sepsis. J Immunol. 1999; 162(7): 4148-56. PMID: 10201940.

28. Shelley O., Murphy T., Paterson H., Mannick J.A., Lederer J.A. Interaction between the innate and adaptive immune systems is required to survive sepsis and control inflammation after injury. Shock. 2003; 20(2): 123-9. DOI: 10.1097/01.shk.0000079426.52617.00. PMID: 12865655

29. Condotta S.A., Cabrera-Perez J., Badovinac V.P., Griffith T.S. T-cell-mediated immunity and the role of TRAIL in sepsis-induced immunosuppression. Crit Rev Immunol. 2013; 33(1): 23-40. DOI:10.1615/critrevimmunol.2013006721. PMID: 23510024

30. Li X., Zhu J., Zhong Y., Liu C., Yao M., Sun Y., Yao W., et al. Targeting long noncoding RNA-AQP4-AS1 for the treatment of retinal neurovascular dysfunction in diabetes mellitus. EBioMedicine. 2022; 77: 103857. DOI: 10.1016/j.ebiom.2022.103857. PMID: 35172268

31. Marchi R.D., Mathias C., Reiter G. A.K., de Lima R. S. , Kuroda F., Urban C.A., de Souza R.L.R., et al. Association between SNP rs527616 in lncRNA AQP4-AS1 and susceptibility to breast cancer in a southern Brazilian population. Genet Mol Biol. 2021; 44(1): e20200216. DOI: 10.1590/1678-4685-GMB-2020-0216. PMID: 33721012

32. Cipolla G.A., de Oliveira J.C., Salviano-Silva A., Lobo-Alves S.C. Lemos D.S., Oliveira L.C., Jucoski T.S., et al. Long non-coding RNAs in multifactorial diseases: another layer of complexity. Noncoding RNA. 2018; 4(2): 13. DOI: 10.3390/ncrna4020013. PMID: 29751665

33. Wang W., Yang N., Wen R., Liu С.-F., Zhang T.-N. Long noncoding RNA: regulatory mechanisms and therapeutic potential in sepsis. Front Cell Infect Microbiol. 2021; 11: 563126. DOI: 10.3389/fcimb.2021.563126. PMID: 34055659

34. Nicosia M., Lee J., Beavers A., Kish D., Farr G.W., McGuirk P.R., Pelletier M.F., et al. Water channel aquaporin 4 is required for T cell receptor mediated lymphocyte activation. J Leukoc Biol. 2023:qiad010. DOI: 10.1093/jleuko/qiad010. PMID: 36805947

35. Da Silva I.V., Soveral G. Aquaporins in immune cells and inflammation: new targets for drug development. Int J Mol Sci. 2021; 22(4): 1845. DOI: 10.3390/ijms22041845. PMID: 33673336