Генетический, метаболомный, протеомный полиморфизм и клинические фенотипы сепсиса

   Гетерогенность групп пациентов с сепсисом является нерешенной проблемой, не позволяющей выработать оптимальную стратегию терапии и предложить инструменты прогноза течения заболевания. Классификация гетерогенной популяции пациентов с сепсисом по молекулярным эндотипам, а также мультиомиксное профилирование пациентов с сепсисом определяет возможность вплотную подойти к вопросам персонализированного лечения. Изучение геномики иммунного ответа, метаболомного и протеомного профиля пациентов с сепсисом позволяет провести клиническое фенотипирование гетерогенной популяции, а также выработать прецизионный подход при диагностике, прогнозировании и терапии пациентов с сепсисом и септическим шоком.

   Цель обзора: показать комбинации подтипов сепсиса на основании анализа геномного, метаболического и протеомного профиля пациентов и представить новейшие подходы к преодолению гетерогенности групп пациентов с сепсисом: мультиомиксное эндотипирование и клиническое фенотипирование, позволяющие улучшить возможности таргетной терапии и оптимизировать диагностические и терапевтические подходы.

   Поиск информации проводили с использованием баз данных PubMed, по ключевым словам: «sepsis omics», «sepsis endotypes», «sepsis heterogeneity» без языковых ограничений. Из более чем 300 источников для анализа отобрали 120, которые в наибольшей степени соответствовали цели обзора. Из них более 50 % были опубликованы в течение последних пяти лет. Критерием исключения источников служило их несоответствие задачам обзора и малая информативность. В обзоре представили различные категории иммунного ответа, значимость фактора гетерогенности популяции пациентов на терапевтические воздействия, современные взгляды на фенотипирование пациентов с сепсисом. Несмотря на ограничения, связанные с организацией централизованного сбора клинической информации, кластерного анализа большого массива данных, роль геномики, метаболомики и протеомики иммунного ответа при сепсисе в прогнозе и лечении заболевания постепенно становится доминирующей. Установление связей между всеми этими элементами и попытка клинического фенотипирования сепсиса, в том числе с анализом подтипов, по-видимому, в ближайшее время будет определяющим фактором в поиске персонализированных подходов к лечению.

  Заключение. В настоящее время общепризнанной целью лечения пациентов с сепсисом является его раннее выявление и начало терапии для предотвращения развития необратимого септического шока и синдрома полиорганной недостаточности. Персонализированная оценка генетического, метаболомного и протеомного профиля пациента представляется интересным и перспективным направлением поиска новых стратегий лечения при сепсисе.

1. Bone R. C., Balk R. A., Cerra F. B., Dellinger R. P., Fein A. M., Khaus W. A., Schein R. M., et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest. 1992; 101 (6): 1644–1655. DOI: 10.1378/chest.101.6.1644. PMID: 1303622.

2. Levy M. M., Fink M. P., Marshall J. C., Abraham E., Angus D., Cook D., Cohen J., et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med. 2003; 31 (4): 1250–1256. DOI: 10.1097/01.CCM.0000050454.01978.3B. PMID: 12682500.

3. Singer M., Deutschman C. S., Seymour C. W., Shankar-Hari M., Annane D., Bauer M., Bellomo R., et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315 (8): 801–810. DOI: 10.1001/jama.2016.0287. PMID: 26903338.

4. Vincent J. L., van der Poll T., Marshall J. C. The end of «one size fits all» sepsis therapies: toward an Individualized approach. Biomedicines. 2022; 10 (9): 2260. DOI: 10.3390/biomedicines10092260. PMID: 36140361.

5. Wong H. R., Cvijanovich N. Z., Anas N., Allen G. L., Thomas N. J., Bigham M. T., Weiss S. I., et al. Developing a clinically feasible personalized medicine approach to pediatric septic shock. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 191 (3): 309–315. DOI: 10.1164/rccm.201410-1864OC. PMID: 25489881.

6. Wong H. R., Cvijanovich N., Lin R., Allen G. L., Thomas N.J, Willson D. F., Freishtat R. J., et al. Identification of pediatric septic shock subclasses based on genome-wide expression profiling. BMC Med. 2009; 7: 34. DOI: 10.1186/1741-7015-7-34. PMID: 19624809.

7. Vincent J. L. Individual gene expression and personalised medicine in sepsis. Lancet Respir Med. 2016; 4 (4): 242–243. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)00068-0. PMID: 26928384.

8. Davenport E. E., Burnham K. L., Radhakrishnan J., Humburg P., Hutton P., Mills T. C., Rautanen A., et al. Genomic landscape of the individual host response and outcomes in sepsis: a prospective cohort study. Lancet Respir Med. 2016; 4 (4): 259–271. DOI: 10.1016/S2213-2600 (16)00046-1. PMID: 26917434.

9. Burnham K. L., Davenport E. E., Radhakrishnan J., Humburg P., Gordon A. C., Hutton P., Svoren-Jabalera E., et al. Shared and distinct aspects of the sepsis transcriptomic response to fecal peritonitis and pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 196 (3): 328–339. DOI: 10.1164/rccm.201608-1685OC. PMID: 28036233.

10. van Vught L. A., Scicluna B. P., Wiewel M. A., Hoogendijk A. J., Klouwenberg P. M. C. K., Franitza M., Toliat M. R., et al. Comparative analysis of the host response to community-acquired and hospital-acquired pneumonia in critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med. 2016; 194 (11): 1366–1374. DOI: 10.1164/rccm.201602-0368OC. PMID: 27267747

11. Xiao W., Mindrinos M. N., Seok J., Cuschieri J., Cuenca A. G., Gao H., Hayden D. I., et al. A genomic storm in critically injured humans. J Exp Med. 2011; 208 (13): 2581–2590. DOI: 10.1084/jem.20111354. PMID: 22110166.

12. Scicluna B. P., Klein Klouwenberg P. M. C., van Vught L. A., Wiewel M. A., Ong D. S.Y., Zwinderman A. H., Franitza M., et al. A molecular biomarker to diagnose community-acquired pneumonia on intensive care unit admission. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 192 (7): 826–835. DOI: 10.1164/rccm.201502-0355OC. PMID: 26121490.

13. Scicluna B. P., van Vught L. A., Zwinderman A. H., Wiewel M. A., Davenport E. E., Burnham K. L., Nürnberg P., et al. Classification of patients with sepsis according to blood genomic endotype: a prospective cohort study. Lancet Respir Med. 2017; 5 (10): 816–826. DOI: 10.1016/S2213-2600 (17)30294-1. PMID: 28864056.

14. Kernan K. F., Ghaloul-Gonzalez L., Shakoory B., Kellum J. A., Angus D. C., Carcillo J. A. Adults with septic shock and extreme hyperferritinemia exhibit pathogenic immune variation. Genes Immun. 2019; 20 (6): 520–526. DOI: 10.1038/s41435-018-0030-3. PMID: 29977033.

15. Palmer C., Diehn M., Alizadeh A. A., Brown P. O. Cell-type specific gene expression profiles of leukocytes in human peripheral blood. BMC Genomics. 2006; 7: 115. DOI: 10.1186/1471-2164-7-115. PMID: 16704732.

16. Spielman R. S., Bastone L. A., Burdick J. T., Morley M., Ewens W. J., Cheung V. G. Common genetic variants account for differences in gene expression among ethnic groups. Nat Genet. 2007; 39 (2): 226–231. DOI: 10.1038/ng1955. PMID: 17206142.

17. Huang X., Zhao M. High expression of long non-coding RNA MALAT1 correlates with raised acute respiratory distress syndrome risk, disease severity, and increased mortality in septic patients. Int J Clin Exp Pathol. 2019; 12 (5): 1877–1887. PMID: 31934011.

18. Barichello T., Generoso J. S., Singer M., Dal-Pizzol F. Biomarkers for sepsis: more than just fever and leukocytosis — a narrative review. Crit Care. 2022; 26 (1): 14. DOI: 10.1186/s13054-021-03862-5. PMID: 34991675.

19. Писарев В. М., Чумаченко А. Г., Филев А. Д., Ершова Е. С., Костюк С. В., Вейко Н. Н., Григорьев Е. К., с соавт. Комбинация молекулярных биомаркеров ДНК в прогнозе исхода критических состояний. Общая Реаниматология. 2019; 15 (3): 31–47. DOI: 10.15360/1813-9779-2019-3-31-47.

20. Chen K.-H., Zeng L., Gu W., Zhou J., Du D.-Y., Jiang J.-X. Polymorphisms in the toll-like receptor 9 gene associated with sepsis and multiple organ dysfunction after major blunt trauma. Br J Surg. 2011; 98 (9): 1252-1259. DOI: 10.1002/bjs.7532. PMID: 21633947.

21. Писарев В. М., Чумаченко А. Г., Тюрин И. Н., Черпаков Р. А., Елисина Е. В., Григорьев Е. К., Александров И. А., с соавт. Прогностическое значение генетического полиморфизма промоторной области AQP5 при сепсисе с различными очагами. Общая Реаниматология. 2020; 16 (3): 16–33. DOI: 10.15360/1813-9779-2020-3-16-33.

22. Чумаченко А. Г., Григорьев Е. К., Черпаков Р. А., Тюрин И. Н., Писарев В. М. Зависимость течения и исхода сепсиса от генетического варианта 3`-области гена аквапорина 4 (AQP4) и коморбидности. Общая Реаниматология. 2023; 19 (5): 4–12. DOI: 10.15360/1813-9779-2023-5-2291.

23. Чумаченко А. Г., Григорьев Е. К., Писарев В. М. Вклад полиморфизма промоторной области гена AGTR 1 в течение и исход сепсиса у пациентов с различной коморбидностью. Общая Реаниматология. 2021; 17 (5): 35–51. DOI: 10.15360/1813-9779-2021-5-35-51.

24. Leligdowicz A., Matthay M. A. Heterogeneity in sepsis: new biological evidence with clinical applications. Crit Care. 2019; 23 (1): 80. DOI: 10.1186/s13054-019-2372-2. PMID: 30850013.

25. Carson W. F., Cavassani K. A., Dou Y., Kunkel S. L. Epigenetic regulation of immune cell functions during post-septic immunosuppression. Epigenetics. 2011; 6 (3): 273–283. DOI: 10.4161/epi.6.3.14017. PMID: 21048427.

26. O’Neill L. A. J., Kishton R. J., Rathmell J. A guide to immunometabolism for immunologists. Nat Rev Immunol. 2016; 16 (9): 553–565. DOI: 10.1038/nri.2016.70. PMID: 27396447.

27. Tannahill G. M., Curtis A. M., Adamik J., Palsson-McDermott E. M., McGettrick A .F., Goel G., Frezza C., et al. Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1β through HIF-1α. Nature. 2013; 496 (7444): 238–242. DOI: 10.1038/nature11986. PMID: 23535595.

28. Mills E. L., Kelly B., Logan A., Costa A. S. H., Varma M., Bryant C. E., Tourlomousis P., et al. Succinate dehydrogenase supports metabolic repurposing of mitochondria to drive inflammatory macrophages. Cell. 2016; 167 (2): 457–470.e13. DOI: 10.1016/j.cell.2016.08.064. PMID: 27667687.

29. Liu T. F., Vachharajani V. T., Yoza B. K., McCall C. E. NAD+-dependent sirtuin 1 and 6 proteins coordinate a switch from glucose to fatty acid oxidation during the acute inflammatory response. J Biol Chem. 2012; 287 (31): 25758–25769. DOI: 10.1074/jbc.M112.362343. PMID: 22700961.

30. Andersson U., Tracey K. J. Reflex principles of immunological homeostasis. Annu Rev Immunol. 2012; 30: 313–335. DOI: 10.1146/annurev-immunol-020711-075015. PMID: 22224768.

31. Kellum J. A. Metabolic acidosis in patients with sepsis: epiphenomenon or part of the pathophysiology? Crit Care Resusc J Australas Acad Crit Care Med. 2004; 6 (3): 197–203. PMID: 16556122.

32. Schmerler D., Neugebauer S., Ludewig K., Bremer-Streck S., Brunkhorst F. M., Kiehntopf M. Targeted metabolomics for discrimination of systemic inflammatory disorders in critically ill patients. J Lipid Res. 2012; 53 (7): 1369–1375. DOI: 10.1194/jlr.P023309. PMID: 22581935.

33. Su L., Huang Y., Zhu Y., Xia L., Wang R., Xiao K., Wang H., et al. Discrimination of sepsis stage metabolic profiles with an LC/MS-MS-based metabolomics approach. BMJ Open Respir Res. 2014; 1 (1): e000056. DOI: 10.1136/bmjresp-2014-000056. PMID: 25553245.

34. Белобородова Н. В. Интеграция метаболизма человека и его микробиома при критических состояниях. Общая реаниматология. 2012; 8 (4): 42. DOI: 10.15360/1813-9779-2012-4-42.

35. Мороз В. В., Белобородова Н. В., Осипов А. А., Власенко А. В., Бедова А. Ю., Паутова А. К. Фенилкарбоновые кислоты в оценке тяжести состояния и эффективности лечения больных в реаниматологии. Общая реаниматология. 2016; 12 (4): 37–48. DOI: 10.15360/1813-9779-2016-4-37-48.

36. Черневская Е. А., Белобородова Н. В. Микробиота кишечника при критических состояниях (обзор). Общая реаниматология. 2018; 14 (5): 96–119. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-5-96-119.

37. Белобородова Н. В. Метаболизм микробиоты при критических состояниях (обзор и постулаты). Общая реаниматология. 2019; 15 (6): 62–79. DOI: 10.15360/1813-9779-2019-6-62-79.

38. Hou P. C., Filbin M. R., Wang H., Ngo L., Huang D. T., Aird W. C., Yealy D. M., et al. Endothelial permeability and hemostasis in septic shock: results from the ProCESS trial. Chest. 2017; 152 (1): 22–31. PMID: 28109962.

39. van Vught L. A., Wiewel M. A., Hoogendijk A. J., Frencken J. F., Scicluna B. P., Klein Klouwenberg P. M. C., Zwinderman A. H., et al. The host response in patients with sepsis developing intensive care unit-acquired secondary infections. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 196 (4): 458–470. DOI: 10.1164/rccm.201606-1225OC. PMID: 28107024.

40. Wong H. R., Salisbury S., Xiao Q., Cvijanovich N. Z., Hall M., Allen G. L., Thomas N. J., et al. The pediatric sepsis biomarker risk model. Crit Care. 2012; 16 (5): R174. DOI: 10.1186/cc11652. PMID: 23025259.

41. Wong H. R., Cvijanovich N. Z., Anas N., Allen G. L., Thomas N. J., Bigham M. T., Weiss S. L., et al. Improved risk stratification in pediatric septic shock using both protein and mRNA biomarkers. PERSEVERE-XP. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 196 (4): 494–501. DOI: 10.1164/rccm.201701-0066OC. PMID: 28324661.

42. Kalenka A., Feldmann R. E., Otero K., Maurer M. H., Waschke K. F., Fiedler F. Changes in the serum proteome of patients with sepsis and septic shock. Anesth Analg. 2006; 103 (6): 1522–1526. DOI: 10.1213/01.ane.0000242533.59457.70. PMID: 17122233.

43. Raju M. S., Jahnavi V., Kamaraju R. S., Sritharan V., Rajkumar K., Natarajan S., Kumar A. D., et al. Continuous evaluation of changes in the serum proteome from early to late stages of sepsis caused by Klebsiella pneumoniae. Mol Med Rep. 2016; 13 (6): 4835–4844. DOI: 10.3892/mmr.2016.5112. PMID: 27082932.

44. Sharma N. K., Tashima A. K., Brunialti M. K. C., Ferreira E. R., Torquato R. J. S., Mortara R. A., Machado F. R., et al. Proteomic study revealed cellular assembly and lipid metabolism dysregulation in sepsis secondary to community-acquired pneumonia. Sci Rep. 2017; 7 (1): 15606. DOI: 10.1038/s41598-017-15755-1. PMID: 29142235.

45. Sharma N. K., Ferreira B. L., Tashima A. K., Brunialti M. K. C., Torquato R. J. S., Bafi A., Assuncao M., et al. Lipid metabolism impairment in patients with sepsis secondary to hospital acquired pneumonia, a proteomic analysis. Clin Proteomics. 2019; 16: 29. DOI: 10.1186/s12014-019-9252-2. PMID: 31341447.

46. Su L., Zhou R., Liu C., Wen B., Xiao K., Kong W., Tan F., et al. Urinary proteomics analysis for sepsis biomarkers with iTRAQ labeling and two-dimensional liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Trauma Acute Care Surg. 2013; 74 (3): 940–945. DOI: 10.1097/TA.0b013e31828272c5. PMID: 23425763.

47. Su L., Cao L., Zhou R., Jiang Z., Xiao K., Kong W., Wang H., et al. Identification of novel biomarkers for sepsis prognosis via urinary proteomic analysis using iTRAQ labeling and 2D-LC-MS/MS. PloS One. 2013; 8 (1): e54237. DOI: 10.1371/journal.pone.0054237. PMID: 23372690.

48. Liu J., Li J., Deng X. Proteomic analysis of differential protein expression in platelets of septic patients. Mol Biol Rep. 2014; 41 (5): 3179–3185. DOI: 10.1007/s11033-014-3177-7. PMID: 24562620.

49. Zhang H., Zhao C., Li X., Zhu Y., Gan C. S., Wang Y., Ravasi T., et al. Study of monocyte membrane proteome perturbation during lipopolysaccharide-induced tolerance using iTRAQ-based quantitative proteomic approach. Proteomics. 2010; 10 (15): 2780–2789. DOI: 10.1002/pmic.201000066. PMID: 20486119.

50. de Azambuja Rodrigues P. M., Valente R. H., Brunoro G. V. F., Nakaya H. T. I., Araújo-Pereira M., Bozza P. T., Bozza F. A., et al. Proteomics reveals disturbances in the immune response and energy metabolism of monocytes from patients with septic shock. Sci Rep. 2021; 11 (1): 15149. DOI: 10.1038/s41598-021-94474-0. PMID: 34312428.

51. Hall R. E., Blaese R. M., Davis 3rd A.E., Decker J. M., Tack B. F., Colten H. R., Muchmore A. V. Cooperative interaction of factor B and other complement components with mononuclear cells in the antibody-independent lysis of xenogeneic erythrocytes. J Exp Med. 1982; 156 (3): 834–843. DOI: 10.1084/jem.156.3.834. PMID: 7108444.

52. Sundsmo J. S., Götze O. Human monocyte spreading induced by factor Bb of the alternative pathway of complement activation. A possible role for C5 in monocyte spreading. J Exp Med. 1981; 154 (3): 763–777. DOI: 10.1084/jem.154.3.763. PMID: 6912276.

53. Dobryszycka W. Biological functions of haptoglobin — new pieces to an old puzzle. Eur J Clin Chem Clin Biochem. 1997; 35 (9): 647–654. PMID: 9352226.

54. Нарыжный С. Н., Легина О. К. Гаптоглобин как биомаркер. Биомедицинская Химия. 2021; 67 (2): 105–118. DOI: 10.18097/PBMC20216702105. PMID: 33860767.

55. Kohansal-Nodehi M., Swiatek-de Lange M., Tabarés G., Busskamp H. Haptoglobin polymorphism affects its N-glycosylation pattern in serum. J Mass Spectrom Adv Clin Lab. 2022; 25: 61–70. DOI: 10.1016/j.jmsacl.2022.07.001. PMID: 35938056.

56. Melamed-Frank M., Lache O., Enav B. I., Szafranek T., Levy N. S., Ricklis R. M., Levy A. P. Structure-function analysis of the antioxidant properties of haptoglobin. Blood. 2001; 98 (13): 3693–3698. DOI: 10.1182/blood.v98.13.3693. PMID: 11739174.

57. Arredouani M. S., Kasran A., Vanoirbeek J. A., Berger F. G., Baumann H., Ceuppens J. L. Haptoglobin dampens endotoxin-induced inflammatory effects both in vitro and in vivo. Immunology. 2005; 114 (2): 263–271. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2004.02071.x. PMID: 15667571.

58. Jones S. E., Jomary C. Clusterin. Int J Biochem Cell Biol. 2002; 34 (5): 427–431. DOI: 10.1016/s1357-2725 (01)00155-8. PMID: 11906815.

59. Iba T., Levy J. H. Inflammation and thrombosis: roles of neutrophils, platelets and endothelial cells and their interactions in thrombus formation during sepsis. J Thromb Haemost JTH. 2018; 16 (2): 231–241. DOI: 10.1111/jth.13911. PMID: 29193703.

60. Erikson K., Tuominen H., Vakkala M., Liisanantti J. H., Karttunen T., Syrjälä H., Ala-Kokko T. I. Brain tight junction protein expression in sepsis in an autopsy series. Crit Care. 2020; 24 (1): 385. DOI: 10.1186/s13054-020-03101-3. PMID: 32600371.

61. Yin W.-P., Li J.-B., Zheng X.-F., An L., Shao H., Li C.-S. Effect of neutrophil CD64 for diagnosing sepsis in emergency department. World J Emerg Med. 2020; 11 (2): 79–86. DOI: 10.5847/wjem.j.1920-8642.2020.02.003. PMID: 32076472.

62. Bonaventura A., Carbone F., Vecchié A., Meessen J., Ferraris S., Beck E., Keim R., et al. The role of resistin and myeloperoxidase in severe sepsis and septic shock: results from the ALBIOS trial. Eur J Clin Invest. 2020; 50 (10): e13333. DOI: 10.1111/eci.13333. PMID: 32585739.

63. Cao C., Gu J., Zhang J. Soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1 (sTREM-1): a potential biomarker for the diagnosis of infectious diseases. Front Med. 2017; 11 (2): 169–177. DOI: 10.1007/s11684-017-0505-z. PMID: 28425045.

64. Wright S. W., Lovelace-Macon L., Hantrakun V., Rudd K. E., Teparrukkul P., Kosamo S., Liles W. C., et al. sTREM-1 predicts mortality in hospitalized patients with infection in a tropical, middle-income country. BMC Med. 2020; 18 (1): 159. DOI: 10.1186/s12916-020-01627-5. PMID: 32605575.

65. Anderson B. J., Calfee C. S., Liu K. D., Reilly J. P., Kangelaris K. N., Shashaty M. G.S., Lazaar A. L., et al. Plasma sTNFR1 and IL8 for prognostic enrichment in sepsis trials: a prospective cohort study. Crit Care. 2019; 23 (1): 400. DOI: 10.1186/s13054-019-2684-2. PMID: 31818332.

66. Li L., Huang L., Huang C., Xu J., Huang Y., Luo H., Lu X., et al. The multiomics landscape of serum exosomes during the development of sepsis. J Adv Res. 2022; 39: 203–223. DOI: 10.1016/j.jare.2021.11.005. PMID: 35777909.

67. Gao K., Jin J., Huang C., Li J., Luo H., Li L., Huang Y., et al. Exosomes derived from septic mouse serum modulate immune responses via exosome-associated cytokines. Front Immunol. 2019; 10: 1560. DOI: 10.3389/fimmu.2019.01560. PMID: 31354717.

68. Zhang X., Liu D., Wang Y., Yan J., Yang X. Clinical significance on serum intestinal fatty acid binding protein and D-lactic acid levels in early intestinal injury of patients with sepsis. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2019; 31 (5): 545–550. (Chinese). DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2019.05.005. PMID: 31198137.

69. Klaus D. A., Motal M. C., Burger-Klepp U., Marschalek C., Schmidt E. M., Lebherz-Eichinger D., Krenn C. G., et al. Increased plasma zonulin in patients with sepsis. Biochem Med (Zagreb). 2013; 23 (1): 107–111. DOI: 10.11613/BM.2013.013. PMID: 23457771.

70. Wiewel M. A., Harmon M. B., van Vught L. A., Scicluna B. P., Hoogendijk A. J., Horn J., Zwinderman A. H., et al. Risk factors, host response and outcome of hypothermic sepsis. Crit Care Lond Engl. 2016; 20 (1): 328. DOI: 10.1186/s13054-016-1510-3. PMID: 27737683.

71. Rumbus Z., Matics R., Hegyi P., Zsiboras C., Szabo I., Illes A., Petervari E., et al. Fever is associated with reduced, hypothermia with increased mortality in septic patients: a meta-analysis of clinical trials. PLoS ONE. 2017; 12 (1): e0170152. DOI: 10.1371/journal.pone. 0170152. PMID: 28081244.

72. Sundén-Cullberg J., Rylance R., Svefors J., Norrby-Teglund A., Björk J., Inghammar M. Fever in the emergency department predicts survival of patients with severe sepsis and septic shock admitted to the ICU. Crit Care Med. 2017; 45 (4): 591–599. DOI: 10.1097/CCM.0000000000002249. PMID: 28141683.

73. Henning D. J., Carey J. R., Oedorf K., Day D. E., Redfield C. S., Huguenel C. J., Roberts J. C., et al. The absence of fever is associated with higher mortality and decreased antibiotic and IV fluid administration in emergency department patients with suspected septic shock. Crit Care Med. 2017; 45 (6): e575–e582. DOI: 10.1097/CCM.0000000000002311. PMID: 28333759.

74. Bhavani S. V., Carey K. A., Gilbert E. R., Afshar M., Verhoef P. A., Churpek M. M. Identifying novel sepsis subphenotypes using temperature trajectories. Am J Respir Crit Care Med. 2019; 200 (3): 327–335. DOI: 10.1164/rccm.201806-1197OC. PMID: 30789749.

75. Leijte G. P., Kox M., Pickkers P. Fever in sepsis: still a hot topic. Am J Respir Crit Care Med. 2019; 200 (2): 263. DOI: 10.1164/rccm.201903-0484LE. PMID: 30908926.

76. Honore P. M., Gutierrez LB., Kugener L, Redant S., Attou R., Gallerani A., De Bels A., et al. Mortality in non-elderly septic patients was increased with hypothermia and decreased with fever while mortality in elderly patients was not associated with body temperature: beware of some confounders! Crit Care. 2020; 24 (1): 606. DOI: 10.1186/s13054-020-03316-4. PMID: 33050916.

77. Wu D.-Y., Lu S-Q. The Effects of abnormal body temperature on the prognosis of patients with septic shock. Ther Hypothermia Temp Manag. 2020; 10 (3): 148–152. DOI: 10.1089/ther.2019.0012. PMID: 31895653.

78. Bhavani S. V., Wolfe K. S., Hrusch C. L., Greenberg J. A., Krishack P. A., Lin J., Lecompte-Osorio P., et al. Temperature trajectory subphenotypes correlate with immune responses in patients with sepsis. Crit Care Med. 2020; 48 (11): 1645–1653. DOI: 10.1097/CCM.0000000000004610. PMID: 32947475.

79. Shimazui T., Nakada T.-A., Walley K. R., Oshima T., Abe T., Ogura H., Shiraishi A.et al. Significance of body temperature in elderly patients with sepsis. Crit Care. 2020; 24 (1): 387. DOI: 10.1186/s13054-020-02976-6. PMID: 32605659.

80. Thomas-Rüddel D. O., Hoffmann P., Schwarzkopf D., Scheer C., Bach E., Komann M., Gerlach H., et al. Fever and hypothermia represent two populations of sepsis patients and are associated with outside temperature. Crit Care. 2021; 25 (1): 368. DOI: 10.1186/s13054-021-03776-2. PMID: 34674733.

81. Ito Y., Kudo D., Kushimoto S. Association between low body temperature on admission and in-hospital mortality according to body mass index categories of patients with sepsis. Medicine (Baltimore). 2022; 101 (44): e31657. DOI: 10.1097/MD.0000000000031657. PMID: 36343089.

82. Bhavani S. V., Verhoef P. A., Maier C. L., Robichaux C., Parker W. F., Holder A., Kamaleswaran R., et al. Coronavirus disease 2019 temperature trajectories correlate with hyperinflammatory and hypercoagulable subphenotypes. Crit Care Med. 2022; 50 (2): 212–223. DOI: 10.1097/CCM.0000000000005397. PMID: 35100194.

83. Drewry A. M., Mohr N. M., Ablordeppey E. A., Dalton C. M., Doctor R. J., Fuller B. M., Kollef M. H., et al. Therapeutic hyperthermia is associated with improved survival in afebrile critically ill patients with sepsis: a pilot randomized trial. Crit Care Med. 2022; 50 (6): 924–934. DOI: 10.1097/CCM.0000000000005470. PMID: 35120040.

84. Drewry A. M., Mohr N. M., Ablordeppey E. A., Dalton C. M., Doctor R. J., Fuller B. M., Kollef M. H., et al. Therapeutic hyperthermia Is associated with improved survival in afebrile critically ill patients with sepsis: a pilot randomized trial. Crit Care Med. 2022; 50 (6): 924–934. DOI: 10.1097/CCM.0000000000005470. PMID: 35120040.

85. Маковеев С. А., Семенкова Т. Н., Лочехина Е. Б., Хуссейн А., Киров М. Ю. Взаимосвязь гипотермии и органной дисфункции при сепсисе: одноцентровое ретроспективное исследование. Анестезиология и реаниматология. 2022; (4): 26–31. DOI: 10.17116/anaesthesiology202204126

86. Nowak R. M., Reed B. P., Nanayakkara P., DiSomma S., Moyer M. L., Millis S., Levy P. Presenting hemodynamic phenotypes in ED patients with confirmed sepsis. Am J Emerg Med. 2016; 34 (12): 2291–2297. DOI: 10.1016/j.ajem.2016.08.031. PMID: 27613360.

87. Geri G., Vignon P., Aubry A., Fedou A.-L., Charron C., Silva S., Repessé X., et al. Cardiovascular clusters in septic shock combining clinical and echocardiographic parameters: a post hoc analysis. Intensive Care Med. 2019; 45 (5): 657–667. DOI: 10.1007/s00134-019-05596-z. PMID: 30888443.

88. Daulasim A., Vieillard-Baron A., Geri G. Hemodynamic clinical phenotyping in septic shock. Curr Opin Crit Care. 2021; 27 (3): 290–297. DOI: 10.1097/MCC.0000000000000834. PMID: 33899819.

89. Zhang H., Wang X., Yin W., Zhang H., Liu L., Pan P., Zhu Y., et al. A multicenter prospective cohort study of cardiac ultrasound phenotypes in patients with sepsis: study protocol for a multicenter prospective cohort trial. Front Med (Lausanne). 2022; 9: 938536. DOI: 10.3389/fmed.2022.938536. PMID: 35966841.

90. Zhu J.-L., Yuan S.-Q., Huang T., Zhang L.-M., Xu X.-X., Yin H.-Y., Wei J.-R., et al. Influence of systolic blood pressure trajectory on in-hospital mortality in patients with sepsis. BMC Infect Dis. 2023; 23 (1): 90. DOI: 10.1186/s12879-023-08054-w. PMID: 36782139.

91. Zhang Z., Zhang G., Goyal H., Mo L., Hong Y. Identification of subclasses of sepsis that showed different clinical outcomes and responses to amount of fluid resuscitation: a latent profile analysis. Crit Care. 2018; 22 (1): 347. DOI: 10.1186/s13054-018-2279-3. PMID: 30563548.

92. Shald E. A., Erdman M. J., Ferreira J. A. Impact of clinical sepsis phenotypes on mortality and fluid status in critically ill patients. Shock. 2022; 57 (1): 57–62. DOI: 10.1097/SHK.0000000000001864. PMID: 34559746.

93. Wang M., Zhu B., Jiang L, Luo X., Wang N., Zhu Y., Xi X. Association between latent trajectories of fluid balance and clinical outcomes in critically ill patients with acute kidney injury: a prospective multicenter observational study. Kidney Dis (Basel). 2022; 8 (1): 82–92. DOI: 10.1159/000515533. PMID: 35224009.

94. Ma P., Liu J., Shen F., Liao X., Xiu M., Zhao H., Zhao M., et al. Individualized resuscitation strategy for septic shock formalized by finite mixture modeling and dynamic treatment regimen. Crit Care. 2021; 25 (1): 243. DOI: 10.1186/s13054-021-03682-7. PMID: 34253228.

95. Kattan E., Bakker J., Estenssoro E., Ospina-Tascón G. A., Cavalcanti A. B., De Backer D., Vieillard-Baron A., et al. Hemodynamic phenotype-based, capillary refill time-targeted resuscitation in early septic shock: the ANDROMEDA-SHOCK-2 randomized clinical trial study protocol. Rev Bras Ter Intensiva. 2022; 34 (1): 96–106. (in Portuguese & Eng.). DOI: 10.5935/0103-507X.20220004-pt. PMID: 35766659.

96. Zhang Z., Ho K.M., Gu H., Hong Y., Yu Y. Defining persistent critical illness based on growth trajectories in patients with sepsis. Crit Care. 2020; 24 (1): 57. DOI: 10.1186/s13054-020-2768-z. PMID: 32070393.

97. Puthucheary Z. A., Gensichen J. S., Cakiroglu A. S., Cashmore R., Edbrooke L., Heintze C., Neumann K., et al. Implications for post critical illness trial design: sub-phenotyping trajectories of functional recovery among sepsis survivors. Crit Care. 2020; 24 (1): 577. DOI: 10.1186/s13054-020-03275-w. PMID: 32977833.

98. Boede M., Gensichen J. S., Jackson J. C., Eißler F., Lehmann T., Schulz S., Petersen J. J., et al. Trajectories of depression in sepsis survivors: an observational cohort study. Crit Care. 2021; 25 (1): 161. DOI: 10.1186/s13054-021-03577-7. PMID: 33926493.

99. Yang R., Han D., Zhang L., Huang T., Xu F., Zheng S., Yin H., et al. Analysis of the correlation between the longitudinal trajectory of SOFA scores and prognosis in patients with sepsis at 72 hour after admission based on group trajectory modeling. J Intensive Med. 2022; 2 (1): 39–49. DOI: 10.1016/j.jointm.2021.11.001. PMID: 36789228.

100. Soussi S., Sharma D., Jüni P., Lebovic G., Brochard L., Marshall J. C., Lawler P. R., et al. Identifying clinical subtypes in sepsis-survivors with different one-year outcomes: a secondary latent class analysis of the FROG-ICU cohort. Crit Care. 2022; 26 (1): 114. DOI: 10.1186/s13054-022-03972-8. PMID: 35449071.

101. Taylor S. P., Bray B. C., Chou S. H., Burns R., Kowalkowski M. A. Clinical subtypes of sepsis survivors predict readmission and mortality after hospital discharge. Ann Am Thorac Soc. 2022; 19 (8): 1355–1363. DOI: 10.1513/AnnalsATS.202109-1088OC. PMID: 35180373.

102. Knox D. B., Lanspa M. J., Kuttler K. G., Brewer S. C., Brown S. M. Phenotypic clusters within sepsis-associated multiple organ dysfunction syndrome. Intensive Care Med. 2015; 41 (5): 814–822. DOI: 10.1007/s00134-015-3764-7. PMID: 25851384.

103. Ibrahim Z. M., Wu H., Hamoud A., Stappen L., Dobson R. J. B., Agarossi A. On classifying sepsis heterogeneity in the ICU: insight using machine learning. J Am Med Inform Assoc JAMIA. 2020; 27 (3): 437–443. DOI: 10.1093/jamia/ocz211. PMID: 31951005.

104. Seymour C. W., Kennedy J. N., Wang S., Chang C.-C. H., Elliott C. F., Xu Z., Berry S., et al. Derivation, validation, and potential treatment implications of novel clinical phenotypes for sepsis. JAMA. 2019; 321 (20): 2003–2017. DOI: 10.1001/jama.2019.5791. PMID: 31104070.

105. Sharafoddini A., Dubin J. A., Lee J. Identifying subpopulations of septic patients: a temporal data-driven approach. Comput Biol Med. 2021; 130: 104182. DOI: 10.1016/j.compbiomed.2020.104182. PMID: 33370712.

106. Xu Z., Mao C., Su C., Zhang H., Siempos I., Torres L. K., Pan D., et al. Sepsis subphenotyping based on organ dysfunction trajectory. Crit Care. 2022; 26 (1): 197. DOI: 10.1186/s13054-022-04071-4. PMID: 35786445.

107. Aldewereld Z. T., Zhang L. A., Urbano A., Parker R. S., Swigon D., Banerjee I., Gómez H., et al. Identification of clinical phenotypes in septic patients presenting with hypotension or elevated lactate. Front Med (Lausanne). 2022; 9: 794423. DOI: 10.3389/fmed.2022.794423. PMID: 35665340.

108. Ding M., Luo Y. Unsupervised phenotyping of sepsis using non-negative matrix factorization of temporal trends from a multivariate panel of physiological measurements. BMC Med Inform Decis Mak. 2021; 21 (5): 95. DOI: 10.1186/s12911-021-01460-7. PMID: 33836745.

109. Papin G., Bailly S., Dupuis C., Ruckly S., Gainnier M., Argaud L., Azoulay E., et al. Clinical and biological clusters of sepsis patients using hierarchical clustering. PloS One. 2021; 16 (8): e0252793. DOI: 10.1371/journal.pone.0252793. PMID: 34347776.

110. Honore P. M., Redant S., Djimafo P., Preseau T., Cismas B. V., Kaefer K., Gutierrez L. B., et al. Therapeutic hyperthermia leads to improved sepsis survival: beware of potential confounders! Crit Care Med. 2022; 50 (9): e734–e735. DOI: 10.1097/CCM.0000000000005586. PMID: 35984070.

111. Forte J. C., Perner A., van der Horst I. C. C. The use of clustering algorithms in critical care research to unravel patient heterogeneity. Intensive Care Med. 2019; 45 (7): 1025–1028. DOI: 10.1007/s00134-019-05631-z. PMID: 31062051.

112. Nagin D. S., Jones B. L., Passos V. L., Tremblay R. E. Group-based multi-trajectory modeling. Stat Methods Med Res. 2018; 27 (7): 2015–2023. DOI: 10.1177/0962280216673085. PMID: 29846144.

113. Rivers E., Nguyen B., Havstad S., Ressler J., Muzzin A., Knoblich B., Peterson E., et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2001; 345 (19): 1368–1377. DOI: 10.1056/NEJMoa010307. PMID: 11794169.

114. Kellum J. A., Foster D., Walker P. M. Endotoxemic shock: a molecular phenotype in sepsis. Nephron. 2023; 147 (1): 17–20. DOI: 10.1159/000525548. PMID: 35790144.

115. Kellum J. A., Ronco C. The role of endotoxin in septic shock. Crit Care. 2023; 27 (1): 400. DOI: 10.1186/s13054-023-04690-5. PMID: 37858258.

116. Руслякова И. А., Шамсутдинова Э. З., Гайковая Л. Б. Связь фенотипов сепсиса с особенностями лечения пациентов с вирусной и бактериальной пневмонией. Общая Реаниматология. 2024; 20 (2): 29–39. DOI: 10.15360/1813-9779-2024-2-29-40.

117. Qin Y., Kernan K. F., Fan Z., Park H.-J., Kim S., Canna S. W., Kellum J. A., et al. Machine learning derivation of four computable 24-h pediatric sepsis phenotypes to facilitate enrollment in early personalized anti-inflammatory clinical trials. Crit Care. 2022; 26 (1): 128. DOI: 10.1186/s13054-022-03977-3. PMID: 35526000.

118. van Amstel R. B. E., Kennedy J. N., Scicluna B. P., Bos L. D. J., Peters-Sengers H., Butler J. M., Cano-Gamez E., et al. Uncovering heterogeneity in sepsis: a comparative analysis of subphenotypes. Intensive Care Med. 2023; 49 (11): 1360–1369. DOI: 10.1007/s00134-023-07239-w. PMID: 37851064.

119. Calfee C. S., Delucchi K., Parsons P. E., Thompson B. T., Ware L. B., Matthay M. A.; NHLBI ARDS Network. Subphenotypes in acute respiratory distress syndrome: latent class analysis of data from two randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2014; 2 (8): 611–620. DOI: 10.1016/S2213-2600(14)70097-9. PMID: 24853585.

120. Sinha P., Kerchberger V. E., Willmore A., Chambers J., Zhuo H., Abbott J., Jones C., et al. Identifying molecular phenotypes in sepsis: an analysis of two prospective observational cohorts and secondary analysis of two randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2023; 11 (11): 965–974. DOI: 10.1016/S2213-2600 (23)00237-0. PMID: 37633303.