Клиническое применение ксенона в субанестетических концентрациях (обзор)

Ксенон считается наиболее безопасным общим анестетиком, обладающим органопротективными свойствами. В субанестетических дозах он рассматривается как перспективное терапевтическое средство в различных областях медицины.

Цель обзора — систематизация научных данных о возможностях терапевтического применения ксенона, направленного на защиту систем и органов, вне контекста анестезиологического обеспечения хирургических операций и периоперационной аналгезии.

Поиск публикаций проводили в базах PubMed, Google Scholar, Cochrane Library, eLIBRARY.RU с августа по сентябрь 2024 г. Отобрали 33 публикации о клиническом применении ингаляционного ксенона для терапевтических целей за 2002–2023 гг., среди которых 12 рандомизированных клинических исследований (РКИ), 8 проспективных контролируемых, 2 проспективных сравнительных, 6 проспективных неконтролируемых исследований и 2 клинических наблюдения. Еще 32 публикации использовали при обсуждении различных аспектов, связанных с темой обзора.

Заключение. Анализ литературы показал, что ингаляционный ксенон в субанестетических дозировках обладает потенциалом нейропротекции, кардиопротекции, лечения пациентов с аддитивными и невротическими расстройствами, онкологическими и легочными патологическими состояниями. Несмотря на некоторые многообещающие результаты, число РКИ остается ограниченным, а существующие работы имеют методологические ограничения, небольшие выборки и высокий риск систематических ошибок. Для окончательных выводов о клинической эффективности и безопасности ингаляционного применения ксенона требуется дальнейшее проведение крупных рандомизированных исследований.

1. Xia Y., Fang H., Xu J., Jia C., Tao G., Yu B. Clinical efficacy of xenon versus propofol: a systematic review and meta-analysis. Medicine. 2018; 97 (20): e10758. DOI: 10.1097/MD.0000000000010758. PMID: 29768360.

2. Law L. S. C., Lo E. A. G., Gan T. J. Xenon anesthesia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Anesth. Analg. 2016; 122 (3): 678. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000914. PMID: 26273750.

3. Hou B., Li F., Ou S., Yang L., Zhou S. Comparison of recovery parameters for xenon versus other inhalation anesthetics: systematic review and meta-analysis. J. Clin. Anesth. 2016; 29: 65–74. DOI: 10.1016/j.jclinane.2015.10.018. PMID: 26897451.

4. Лисиченко И. А., Гусаров В. Г. Выбор метода анестезиологического обеспечения у пациентов пожилого и старческого возраста при ортопедических вмешательствах (обзор). Общая реаниматология. 2022; 18 (3): 45–58.

5. De Deken J., Rex S., Monbaliu D., Pirenne J., Jochmans I. The Efficacy of Noble Gases in the Attenuation of Ischemia Reperfusion Injury: A Systematic Review and Meta-Analyses. Crit. Care Med. 2016; 44 (9): e886-e896. DOI: 10.1097/CCM.0000000000001717. PMID: 27071065.

6. McGuigan S., Marie D. J., O’Bryan L. J., Flores F. J., Evered L., Silbert B., Scott D. A. The cellular mechanisms associated with the anesthetic and neuroprotective properties of xenon: a systematic review of the preclinical literature. Front. Neurosci. 2023; 17: 1225191. DOI: 10.3389/fnins.2023.1225191.

7. Anna R., Rolf R., Mark C. Update of the organoprotective properties of xenon and argon: from bench to bedside. ICMx. 2020; 8 (1): 11. DOI: 10.1186/s40635-020-0294-6. PMID: 32096000.

8. Liang M., Ahmad F., Dickinson R. Neuroprotection by the noble gases argon and xenon as treatments for acquired brain injury: a preclinical systematic review and meta-analysis. Br. J. Anaesth. 2022; 129 (2): 200–218. DOI: 10.1016/j.bja.2022.04.016. PMID: 35688658.

9. Ершов А. В., Крюков И. А., Антонова В. В., Баева А. А. Влияние ксенона на активность гликоген-синтазы киназы-3β в перифокальной зоне ишемического инсульта. Общая реаниматология. 2023; 19 (2): 60–67. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2023-2-2274

10. Рылова А. В., Беляев А. Ю., Лубнин А. Ю. Влияние ксенона на мозговой кровоток у нейрохирургических пациентов без внутричерепной гипертензии. Анестезиология и реаниматология. 2013; (4): 4–9.

11. Рылова А. В., Гаврилов А. Г., Лубнин А. Ю., Потапов А. А. Внутричерепное и церебральное перфузионное давление у нейрохирургических пациентов во время анестезии ксеноном. Анестезиология и реаниматология. 2014; (4): 19–25.

12. Васильев С. В., Владимиров С. А. Критерии безопасности воздействия субнаркотических доз ксенона на церебральную гемодинамику у пациентов с ишемическими поражениями ЦНС. J. Siberian Med. Sci. 2014; (6): 41.

13. Marion D. W., Crosby K. The Effect of Stable Xenon on ICP. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1991; 11 (2): 347–350. DOI: 10.1038/jcbfm.1991.69. PMID: 1997507.

14. Arola O. J., Laitio R. M., Roine R. O., Grönlund J., Saraste A., Pietilä M., Airaksinen J., Perttilä J., Scheinin H., Olkkola K. T., Maze M., Laitio T. T. Feasibility and cardiac safety of inhaled xenon in combination with therapeutic hypothermia following out-of-hospital cardiac arrest. Crit. Care Med. 2013; 41 (9): 2116–2124. DOI: 10.1097/CCM.0b013e31828a4337. PMID: 23896830.

15. Arola O., Saraste A., Laitio R., Airaksinen J., Hynninen M., Bäcklund M., Ylikoski E., Wennervirta J., Pietilä M., Roine R. O., Harjola V. P., Niiranen J., Korpi K., Varpula M., Scheinin H., Maze M., Vahlberg T., Laitio T. Inhaled xenon attenuates myocardial damage in comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest: the xe-hypotheca trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2017; 70 (21): 2652–2660. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.09.1088. PMID: 29169472.

16. Laitio R., Hynninen M., Arola O., Virtanen S., Parkkola R., Saunavaara J., Roine R. O., Grönlund J., Ylikoski E., Wennervirta J., Bäcklund M., Silvasti P., Nukarinen E., Tiainen M., Saraste A., Pietilä M., Airaksinen J., Valanne L., Martola J., Silvennoinen H., Scheinin H., Harjola V. P., Niiranen J., Korpi K., Varpula M., Inkinen O., Olkkola K. T., Maze M., Vahlberg T., Laitio T. Effect of inhaled xenon on cerebral white matter damage in comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest: a randomized clinical trial. JAMA. 2016; 315 (11): 1120. DOI: 10.1001/jama.2016.1933. PMID: 26978207.

17. Azzopardi D., Robertson N. J., Kapetanakis A., Griffiths J., Rennie J. M., Mathieson S. R., Edwards A. D. Anticonvulsant effect of xenon on neonatal asphyxial seizures. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2013; 98 (5): F437-F439. DOI: 10.1136/archdischild-2013-303786. PMID: 23572341.

18. Dingley J., Tooley J., Liu X., Scull-Brown E., Elstad M., Chakkarapani E., Sabir H., Thoresen M. Xenon ventilation during therapeutic hypothermia in neonatal encephalopathy: a feasibility study. Pediatrics. 2014; 133 (5): 809–818. DOI: 10.1542/peds.2013-0787. PMID: 24777219.

19. Lazarev V. V., Golubev B. I., Brusov G. P., Tsypin L. E. Xenon in the treatment of super-refractory status epilepticus. Case report. Ann. Crit. Care. 2019; (4): 123–127. DOI: 10.21320/1818-474X-2019-4-123-127.

20. Azzopardi D., Robertson N. J., Bainbridge A., Cady E., Charles-Edwards G., Deierl A., Fagiolo G., Franks N. P., Griffiths J., Hajnal J., Juszczak E., Kapetanakis B., Linsell L., Maze M., Omar O., Strohm B., Tusor N., Edwards A. D. Moderate hypothermia within 6 h of birth plus inhaled xenon versus moderate hypothermia alone after birth asphyxia (TOBY-Xe): a proof-of-concept, open-label, randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2016; 15 (2): 145–153. DOI: 10.1016/s1474-4422(15)00347-6. PMID: 26708675.

21. Гребенчиков О. А., Евсеев А. К., Кулабухов В. В., Кузовлев А. Н., Петриков С. С., Рамазанов Г. Р., Хусаинов Ш. Ж., Черпаков Р. А., Шабанов А. К., Шпичко А. И. Нейропротективные эффекты ингаляционной седации ксеноном в сравнении с внутривенной седацией пропофолом при тяжелом ишемическом инсульте. Журнал им. Н. В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». 2022; 11 (4): 561–572. DOI: 10.23934/2223-9022-2022-11-4-561-572.

22. Шпичко А. И., Кузовлев А. Н., Черпаков Р. А., Шпичко Н. П., Гребенчиков О. А., Евсеев А. К., Шабанов А. К., Петриков С. С. Новая стратегия лечения пациентов с длительным нарушением сознания с применением ксенона. Проспективное пилотное исследование. Журнал им. Н. В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». 2022; 11 (4): 592–599. DOI: 10.23934/2223-9022-2022-11-4-592-599.

23. Шпичко А. И., Черпаков Р. А., Шабанов А. К., Евсеев А. К., Горончаровская И. В., Гребенчиков О. А. Эффекты ксенона в отношении маркеров нейровоспаления. Проспективное пилотное исследование. Журнал им. Н. В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». 2023; 12 (2): 250–258. DOI: 10.23934/2223-9022-2023-12-2-250-258.

24. Mochalova E. G., Legostaeva L. A., Zimin A. A., Yusupova D. G., Sergeev D. V., Ryabinkina Y. V., Bodien Y., Suponeva N. A., Piradov M. A. The Russian version of Coma Recovery Scale-revised — a standardized method for assessment of patients with disorders of consciousness. Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. 2018; 118 (3): 25. DOI: 10.17116/jnevro20181183225-3. PMID: 29798977.

25. Yang Y. S., Wu S. H., Chen W. C., Pei M. Q., Liu Y. B., Liu C. Y., Lin S., He H. F. Effects of xenon anesthesia on postoperative neurocognitive disorders: a systematic review and meta-analysis. BMC Anesthesiol. 2023; 23 (1): 366. DOI: 10.1186/s12871-023-02316-5. PMID: 37946114.

26. Белкин А. А., Зислин Б. Д., Аврамченко А. А., Алашеев А. М., Сельский Д. В., Громов В. С., Доманский Д. С., Инюшкин С. Н., Почепко Д. В., Рудник Е. И., Солдатов А. С. Синдром острой церебральной недостаточности как концепция нейрореаниматологии. Анестезиология и реаниматология. 2008; (2): 4–8.

27. Laaksonen M., Rinne J., Rahi M., Posti J. P., Laitio R., Kivelev J., Saarenpää I., Laukka D., Frösen J., Ronkainen A., Bendel S., Långsjö J., Ala-Peijari M., Saunavaara J., Parkkola R., Nyman M., Martikainen I. K., Dickens A. M., Rinne J., Valtonen M., Saari T. I., Koivisto T., Bendel P., Roine T., Saraste A., Vahlberg T., Tanttari J., Laitio T. Effect of xenon on brain injury, neurological outcome, and survival in patients after aneurysmal subarachnoid hemorrhage — study protocol for a randomized clinical trial. Trials. 2023; 24 (1): 417. DOI: 10.1186/s13063-023-07432-8. PMID: 37337295.

28. Hecker K. E., Horn N., Baumert J. H., Reyle-Hahn S. M., Heussen N., Rossaint R. Minimum alveolar concentration (MAC) of xenon in intubated swine. Br. J. Anaesth. 2004; 92 (3): 421–424. DOI: 10.1093/bja/aeh077. PMID: 14742330.

29. Koblin D. D., Fang Z., Eger E. I., Laster M. J., Gong D., Ionescu P., Halsey M. J., Trudell J. R. Minimum alveolar concentrations of noble gases, nitrogen, and sulfur hexafluoride in rats: helium and neon as nonimmobilizers (nonanesthetics). Anesth. Analg. 1998; 87 (2): 419–424. DOI: 10.1213/00000539-199808000-00035.

30. Saraste A., Ballo H., Arola O., Laitio R., Airaksinen J., Hynninen M., Bäcklund M., Ylikoski E., Wennervirta J., Pietilä M., Roine R. O., Harjola V. P., Niiranen J., Korpi K., Varpula M., Scheinin H., Maze M., Vahlberg T., Laitio T. Effect of Inhaled Xenon on Cardiac Function in Comatose Survivors of Out-of-Hospital Cardiac Arrest—A Substudy of the Xenon in Combination With Hypothermia After Cardiac Arrest Trial. Crit. Care Explor. 2021; 3 (8): e0502. DOI: 10.1097/CCE.0000000000000502. PMID: 34345828.

31. Молчанов И. В., Потиевская В. И., Пулина Н. Н., Шебзухова Е. Х. Лечение больных с острым коронарным синдромом ингаляциями ксенона. ДокторРу. 2012; 10 (78): 35–40.

32. Potievskaya V. I., Abuzarova G. R., Sarmanaeva R. R., Loboda A. V., Potievskiy M. B., Kuznetsov S. V., Kaprin A. D. Effect of xenon-oxygen inhalations on functional status of cardiovascular system in oncological patients suffering chronic pain syndrome. Issled Prakt Med (Print). 2022; 9 (3): 52–66. DOI: 10.17709/2410-1893-2022-9-3-4.

33. Hofland J., Ouattara A., Fellahi J. L., Gruenewald M., Hazebroucq J., Ecoffey C., Joseph P., Heringlake M., Steib A., Coburn M., Amour J., Rozec B., Liefde I., Meybohm P., Preckel B., Hanouz J. L., Tritapepe L., Tonner P., Benhaoua H., Roesner J. P., Bein B. Effect of xenon anesthesia compared to sevoflurane and total intravenous anesthesia for coronary artery bypass graft surgery on postoperative cardiac troponin release. Anesthesiology. 2017; 127 (6): 918–933. DOI: 10.1097/ALN.0000000000001873.

34. Наумов С. А., Шписман М. Н., Наумов А. В., Лукинов А. В., Тупицын М. В., Вовк С. М. Роль ксенона в лечении опийной наркомании. Вопросы наркологии. 2002; (6): 13–17.

35. Стрепетова О. В. Успешный опыт применения ксенона в комплексе интенсивного лечения алкогольных расстройств. Медицина неотложных состояний. 2014; 7 (62): 88–94.

36. Шамов С. А., Цыганков Б. Д., Доненко В. Е., Клячин А. И., Тюнева А. И. Использование ксенона для купирования острого абстинентного синдрома при лечении больных наркотической зависимостью. Наркология. 2006; 5 (6): 46–52.

37. Шамов С. А., Давлетов Л. А., Цыганков Д. Б., Шуляк Ю. А. Применение ксенона в комплексном лечении психических и соматоневрологических расстройств при острой энцефалопатии у пациентов с зависимостью от психоактивных веществ. Наркология. 2007; 6 (1): 38–44.

38. Уткин С. И., Атамурадов И. Б., Винникова М. А., Захаров М. В., Деревлев Н. Н., Литвинская И. И., Вишневский С. А., Потапов А. В., Потапов С. В. Ксенон в терапии опийного абстинентного синдрома. Вопросы наркологии. 2014; (4): 13–28.

39. Tzigankov B. D., Shamov S. A., Rykhletskiy P. Z., Davletov L. A. The possibilities of xenon application in complex therapy of psycho-pathologic disorders in patients of narcologic profile. Russ. Med. J. 2013; 19 (4): 11–14. DOI: 10.17816/rmj38066.

40. Fluyau D., Revadigar N., Pierre C. G. Clinical benefits and risks of N-methyl-D-aspartate receptor antagonists to treat severe opioid use disorder: a systematic review. Drug Alcohol Depend. 2020; 208: 107845. DOI: 10.1016/j.drugalcdep.2020.107845. PMID: 31978670.

41. Кузнецов А. В., Шамов С. А., Цыганков Д. Б. Опыт применения лечебного ксенонового наркоза в комплексной терапии больных алкогольной зависимостью в период абстинентных и постабстинентных расстройств. Российский медицинский журнал. 2007; (6): 19–22.

42. Dobrovolsky A., Ichim T. E., Ma D., Kesari S., Bogin V. Xenon in the treatment of panic disorder: an open label study. J. Transl. Med. 2017; 15 (1): 137. DOI: 10.1186/s12967-017-1237-1. PMID: 28610592.

43. Sabinina T. S., Bagaev V. G., Amcheslavsky V. G., et al. First experience with xenon in treatment of severe trauma in children. Medicinskij alfavit. 2019; 2 (31): 41–45. DOI: 10.33667/2078-5631-2019-2-31(406)-41-45.

44. Васильева А. В., Караваева Т. А., Лукошкина Е. П., Радионов Д. С. Основные подходы к диагностике и терапии посттравматического стрессового расстройства. Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева. 2022; 56 (4): 107–111. DOI: 10.31363/2313-7053-2022-4-107-111.

45. Игошина Т. В. Коррекция связанных со стрессом невротических расстройств методом ингаляции субнаркотических доз ксенона в условиях санатория. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2013; (4): 37–42.

46. Игошина Т. В., Котровская Т. И., Бубеев Ю. А., Счастливцева Д. В., Потапов А. В. Применение ингаляции субнаркотических доз ксенона в санаторном лечении посттравматических стрессовых расстройств. Авиакосмическая и экологическая медицина. 2014; 48 (5): 58–63.

47. Бубеев Ю. А., Игошина Т. В., Котровская Т. И. Коррекция связанных со стрессом расстройств у лиц опасных профессий в условиях клинического санатория. Экстремальная деятельность человека. 2016; (3): 25–30.

48. Шветский Ф. М., Потиевская В. И., Смольников П. В., Чижов А. Я. Коррекция функционального состояния врачей анестезиологов-реаниматологов ингаляциями ксенона. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Экология и безопасность жизнедеятельности. 2016; (4): 96–104.

49. Стряпко Н. В., Сазонтова Т. Г., Потиевская В. И., Хайруллина А. А., Вдовина И. Б., Куликов А. Н., Архипенко Ю. В., Молчанов И. В. Адаптационный эффект многократного применения ксенона. Общая реаниматология. 2014; 10 (2): 50–56.

50. Николаев Л. Л., Петрова М. В., Болихова Н. А., Добровольская Н. Ю., Потапов А. В. Ксенон как компонент терапии сопровождения при химиотерапии больных раком молочной железы. Эффективная фармакотерапия. 2014; (57): 6–9.

51. Сидоренко Ю. С., Кит О. И., Попова Н. Н., Арапова Ю. Ю., Шихлярова А. И., Моисеенко Т. И., Меньшенина А. П., Ващенко Л. Н., Росторгуев Э. Е., Попов И. А., Гончарова А. С. Роль ЦИС в ингибировании посткастрационного синдрома у больных раком шейки матки репродуктивного возраста на основе программируемых режимов ксенонтерапии. Вопросы онкологии. 2019; 65 (5): 708–714.

52. Розенко Д. А., Шихлярова А. И., Ващенко Л. Н., Попова Н. Н., Арапова Ю. Ю., Арджа А. Ю., Коробов А. А. Нейропсихологические особенности пациенток репродуктивного возраста с диагнозом рак молочной железы на этапе хирургического лечения с применением ксенон-кислородной терапии. Исследования и практика в медицине. 2021; 8 (3): 10–20. DOI: 10.17709/2410-1893-2021-8-3-1.

53. Потиевская В. И., Шветский Ф. М. Процедурная седация ксеноном при диагностической эзофагогастродуоденоскопии. Вестник интенсивной терапии. 2017; (4): 42–46.

54. Давыдова Н. С., Наумов С. А., Костромитина Г. Г., Собетова Г. В., Еремин В. С., Рабинович С. А., Бабиков А. С. Кислородно-ксеноновые ингаляции в поликлинической практике. Поликлиника. 2013; (5–2): 48–51.

55. Potievskaya V. I., Shvetskiy F. M., Sidorov D. V., Lozhkin M. V., Potievskiy M. B., Abuzarova G. R., Sarmanaeva R. R., Kuznetsov S. V., Alekseeva G. S. Assessment of xenon effect on postoperative pain syndrome severity in oncological patients: a randomized study. Ann. Crit. Care. 2021; (3): 140–150. DOI: 10.21320/1818-474X-2021-3-140-150.

56. Potievskaya V. I., Shvetskiy F. M., Varchenko N. N., Gankin K. A., Potievskiy M. B., Alekseeva G. S., Khorovyan A. M. Effect of xenon-oxygen inhalations on psychovegetative component of pain syndrome after abdominal surgery in cancer patients. Russ. J. Anaesthesiol. Reanimatol. 2023; (4): 56. DOI: 10.17116/anaesthesiology202304156.

57. Овечкин А. М. Хронический послеоперационный болевой синдром — подводный камень современной хирургии. Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2016; 10 (1): 5–18.

58. Adolph O., Köster S., Georgieff M., Bäder S., Föhr K. J., Kammer T., Herrnberger B., Grön G. Xenon-induced changes in CNS sensitization to pain. NeuroImage. 2010; 49 (1): 720–730. DOI: 10.1016/j.neuroimage.2009.08.034. PMID: 19703572.

59. Абузарова Г. Р., Хороненко В. Э., Сарманаева Р. Р., Кузнецов С. В. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ингаляций ксенона в терапии хронической боли в онкологии. Вестник интенсивной терапии им. А. И. Салтанова. 2020; (4): 48–57.

60. Stoppe C., Ney J., Brenke M., Goetzenich A., Emontzpohl C., Schälte G., Grottke O., Moeller M., Rossaint R., Coburn M. Sub-anesthetic Xenon Increases Erythropoietin Levels in Humans: A Randomized Controlled Trial. Sports Med. 2016; 46 (11): 1753–1766. DOI: 10.1007/s40279-016-0505-1. PMID: 26939898.

61. Schaefer M. S., Treschan T. A., Gauch J., Neukirchen M., Kienbaum P. Influence of xenon on pulmonary mechanics and lung aeration in patients with healthy lungs. Br. J. Anaesth. 2018; 120 (6): 1394–1400. DOI: 10.1016/j.bja.2018.02.064. PMID: 29793604.

62. Udut V. V., Naumov S. A., Evtushenko D. N., Udut E. V., Naumov S. S., Zyuz’kov G.N. A case of xenon inhalation therapy for respiratory failure and neuropsychiatric disorders associated with COVID-19. EXCLI J. 2021; 20: 1517. DOI: 10.17179/excli2021-4316. PMID: 34924901.

63. Udut V. V., Naumov S. A., Udut E. V., Naumov S. S., Evtushenko D. N., Chumakova O. N., Zyuz’kov G.N. Mechanisms of the Effects of Short-Term Inhalations of Xe and O₂ Gas Mixture in the Rehabilitation of Post-COVID Ventilation Failure. Bull. Exp. Biol. Med. 2022; 172 (3): 364–367. DOI: 10.1007/s10517-022-05393-7. PMID: 35001305.

64. Evtushenko D. N., Fateev A. V., Naumov S. A., Udut E. V., Naumov S. S., Udut V. V. Xenon-Induced Recovery of Functional Activity of Pulmonary Surfactant (In Silico Study). Bull. Exp. Biol. Med. 2023; 176 (2): 260–267. DOI: 10.1007/s10517-024-06006-1. PMID: 38194069.

65. Fedorova E. P., Filonova M. V., Churin A. A., Sandrikina L. A., Fomina T. I., Neupokoeva O. V., Shepeleva N. V., Nikiforov P. E., Naumov S. A., Udut E. V., Naumov S. S., Udut V. V. Effect of Xe/O₂ Inhalation on Hemostasis in Experimental Thromboplastin Pneumonitis. Bull. Exp. Biol. Med. 2024; 176 (6): 731–735. DOI: 10.1007/s10517-024-06098-9. PMID: 38904932.