Прогностические маркеры функционального исхода при подтипах ишемического инсульта

Цель исследования — выявить потенциальные предикторы функционального исхода (ФИ) у пациентов с подтипами ишемического инсульта (ИИ), не получавших реперфузионную терапию.

Материалы и методы. В проспективное исследование включили 229 пациентов с диагнозом «ишемический инсульт», которых разделили на три группы в зависимости от подтипа ИИ: 1-я группа — 84 пациента с кардиоэмболическим ИИ; 2-я группа — 65 пациентов с атеротромботическим ИИ; 3-я группа — 80 пациентов с лакунарным ИИ. В качестве критериев ФИ рассматривали изменения значения mRS путем вычисления разницы между параметрами при поступлении и на 21-й день от развития ИИ — ∆mRS. С целью оптимизации работы модели машинного обучения (ML), выбрали бинарную классификацию ФИ на 21-й день от развития ИИ: показатель mRS ≥ 3 баллов соответствовал неблагоприятному нелетальному исходу, mRS = 0–2 балла — благоприятному ФИ. Анализировали взаимосвязь с ФИ (коэффициент корреляции, r) и предиктивную способность (ML (дерево решений), прирост информации, п. и.) 29-ти параметров: демографические; коморбидность; данные инструментальных методов исследования; NIHSS, BI, CDR; сывороточные концентраций цитокинов на 2-й день госпитализации.

Результаты. Выявили значимые (p<0,0001) предикторы неблагоприятного нелетального ФИ: в 1-й группе — женский пол (п. и. = 0,346), наличие повторного ИИ (п. и. = 0,248), сахарный диабет (п. и. = 0,442), концентрацию CXCL2 (п. и. = 0,306); во 2-й группе — степень ГИБВ (п.и. = 0,206), наличие сахарного диабета (п. и. = 0,340), содержание CCL2 (п. и. = 0,116), CCL3 (п. и. = 0,202) и CCL23 (п. и. = 0,101); в 3-й группе — возраст (п. и. = 0,106), ожирение 2–3-й степени (п. и. = 0,150), степень ГИБВ (п. и. = 0,300), содержание CXCL5 (п. и. = 0,143) и MIF (п. и. = 0,145). В качестве предикторов благоприятного ФИ (p<0,0001) в 1-й группе выявили концентрации CCL25 (п. и. = 0, 108) и IL-6 (п. и. = 0,401); во 2-й группе — ожирение 1-й степени (п. и. = 0, 118) и концентрация TNF-α (п. и. = 0,211); в 3-й группе — наличие ГБ (п. и. = 0,113) и ожирение 1-й степени.

Заключение. Результаты исследования продемонстрировали различия в структуре факторов, влияющих на ФИ в зависимости от патогенетического подтипа. Несмотря на определенную ценность полученных данных, для расширения возможностей прогнозирования исхода острого ИИ, требуется дальнейшее проведение исследований с целью подтверждения значимости выявленных маркеров.

1. Савелло А. В., Вознюк И. А., Бабичев К. Н., Кандыба Д. В., Шендеров С. В., Власенко С. В., Сараев Г. Б. Шкала прогнозирования раннего функционального исхода после внутрисосудистой тромбоэмболэктомии при каротидном ишемическом инсульте. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2021; 121 (6): 34–39. DOI: 10.17116/jnevro202112106134.

2. Силкин В. В., Ершов В. И., Бурдаков В. В., Бирюкова Т. В., Бредихин А. Ю., Лозинская Т. Ю. Математическое моделирование тяжелого ишемического инсульта с полиорганной недостаточностью: ретроспективное наблюдательное исследование. Вестник интенсивной терапии им. А. И. Салтанова. 2023; 1: 91–100. DOI: 10.21320/1818-474X-2023-1-91-100.

3. Manchi M. R., Venkatachalam A. M., Atem F. D., Stone S., Mathews A. A., Abraham A. M., Chavez A. A., et al. Effect of inpatient rehabilitation facility care on ninety day modified Rankin score in ischemic stroke patients. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2023 Jun; 32 (6): 107109. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2023.107109. PMID: 37031503.

4. Guzek Z., Dziubek W., Stefańska M., Kowalska J. Evaluation of the functional outcome and mobility of patients after stroke depending on their cognitive state. Sci Rep. 2024 Jan 17; 14 (1): 1515. DOI: 10.1038/s41598-024-52236-8. PMID: 38233519.

5. Gardener H., Romano L. A., Smith E. E., Campo-Bustillo I., Khan Y., Tai S., Riley N., et al. Functional status at 30 and 90 days after mild ischaemic stroke. Stroke Vasc Neurol. 2022 Apr 26; 7 (5): 375–380. DOI: 10.1136/svn-2021-001333. PMID: 35474180.

6. Новикова Л. Б., Акопян А. П., Латыпова Р. Ф. Анализ исхода острого периода ишемического инсульта. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2022; 16 (4): 5–11. DOI: 10.54101/ACEN.2022.4.1.

7. Pawluk H., Woźniak A, Grześk G., Kołodziejska R., Kozakiewicz M., Kopkowska E., Grzechowiak E., Kozera G. The Role of Selected Pro-Inflammatory Cytokines in Pathogenesis of Ischemic Stroke. Clin Interv Aging. 2020 Mar 23; 15: 469–484. DOI: 10.2147/CIA.S233909. PMID: 32273689.

8. Klimiec-Moskal E., Koceniak P., Weglarczyk K., Slowik A., Siedlar M., Dziedzic T. Circulating chemokines and short- and long-term outcomes after ischemic stroke. Mol Neurobiol. 2025 Jan; 62 (1): 421–428. DOI: 10.1007/s12035-024-04279-1. PMID: 38861234.

9. Голубев А. М. Модели ишемического инсульта (обзор). Общая реаниматология. 2020; 16 (1): 59–72. DOI: 10.15360/1813-9779-2020-1-59-72.

10. Poomalai G., Prabhakar S., Sirala Jagadesh N. Functional Ability and Health Problems of Stroke Survivors: An Explorative Study. Cureus. 2023 Jan 4; 15 (1): e33375. DOI: 10.7759/cureus.33375. PMID: 36751244.

11. Hu Y., Jiang X., Li Y., Yang C., Ma M., Fang J., He L. Endovascular treatment with or without intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke due to tandem occlusion: a systematic review and meta-analysis. J Am Heart Assoc. 2024 Sep 3; 13 (17): e034829. DOI: 10.1161/JAHA.124.034829. PMID: 39206729.

12. Максимова М. Ю., Гулевская Т. С. Лакунарный инсульт. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2019; 119 (8 вып. 2): 13–27. DOI: 10.17116/jnevro201911908213.

13. Lau L. H., Lew J., Borschmann K., Thijs V., Ekinci E. I. Prevalence of diabetes and its effects on stroke outcomes: A meta-analysis and literature review. J Diabetes Investig. 2019 May; 10 (3): 780–792. DOI: 10.1111/jdi.12932. PMID: 30220102.

14. Воронина В. П., Загребельный А. В., Лукина Ю. В., Кутишенко Н. П., Дмитриева Н. А., Лерман О. В., Лукьянов М. М. c соавт. Особенности течения мозгового инсульта у больных сахарным диабетом по данным регистра РЕГИОН-М. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019; 18 (5): 60–65. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2019-5-60-65.

15. Miwa K., Nakai M., Yoshimura S., Sasahara Y., Wada S., Koge J., Ishigami A., et al. Clinical impact of body mass index on outcomes of ischemic and hemorrhagic strokes. Int J Stroke. 2024 Oct; 19 (8): 907–915. DOI: 10.1177/17474930241249370. PMID: 38651751.

16. Захарычева Т. А., Широкова А. С., Поляков А. Г., Яицкая Е. О., Чекурина С. Л. Лакунарные инсульты. Клинические наблюдения. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2022; 21 (4): 94–101. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2022-21-4-94-101.

17. Миклишанская С. В., Мазур Н. А., Соломасова Л. В., Чигинева В. В. «Парадокс ожирения» и степень его доказанности. Терапевтический архив. 2020; 92 (4): 84–90. DOI: 10.26442/00403660.2020.04.000421.

18. Антонова К. В., Танашян М. М., Раскуражев А. А., Спрышков Н. Е., Панина А. А., Лагода О. В., Аметов А. С. с соавт. Ожирение и нервная система. Ожирение и метаболизм. 2024; 21 (1): 68–78. DOI: 10.14341/omet13019.

19. Horn J. W., Feng T., Mørkedal B., Strand L. B., Horn J., Mukamal K., Janszky I. Obesity and Risk for First Ischemic Stroke Depends on Metabolic Syndrome: The HUNT Study. Stroke. 2021 Nov; 52 (11): 3555–3561. DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.033016. PMID: 34281375.

20. Ruan H., Ran X., Li SS, Zhang Q. Dyslipidemia versus obesity as predictors of ischemic stroke prognosis: a multi-center study in China. Lipids Health Dis. 2024 Mar 9; 23 (1): 72. DOI: 10.1186/s12944-024-02061-9. PMID: 38461258.

21. Dahl S., Hjalmarsson C., Andersson B. Sex differences in risk factors, treatment, and prognosis in acute stroke. Womens Health (Lond). 2020 Jan–Dec; 16: 1745506520952039. DOI: 10.1177/1745506520952039. PMID: 32997605

22. Ko D., Rahman F., Schnabel R. B., Yin X., Benjamin E. J., Christophersen I. E. Atrial fibrillation in women: epidemiology, pathophysiology, presentation, and prognosis. Nat Rev Cardiol. 2016 Jun; 13 (6): 321–32. DOI: 10.1038/nrcardio.2016.45. PMID: 27053455.

23. Santamarнa M., López-Dequidt I., López-Loureiro I., Rodríguez-Pérez M., Hervella P., Sobrino T., Campos F. et al. Influence of Sex on Stroke Prognosis: A Demographic, Clinical, and Molecular Analysis. Front Neurol. 2019 Apr 17; 10: 388. DOI: 10.3389/fneur.2019.00388. PMID: 31057479.

24. Мхитарян Э. А., Фатеева В. В. Возраст-зависимая церебральная микроангиопатия, ассоциированная с сосудистыми факторами риска: как распознать на гериатрическом приеме. Российский журнал гериатрической медицины. 2024; (1): 49–55. DOI: 10.37586/2686-8636-1-2024-49-55.

25. Lu X., Wang Z., Ye D., Feng Y., Liu M., Xu Y., Wang M., et al. The Role of CXC Chemokines in Cardiovascular Diseases. Front Pharmacol. 2022 May 20; 12: 765768. DOI: 10.3389/fphar.2021.765768. PMID: 35668739.

26. Zhang Y. L., Cao H. J., Han X., Teng F., Chen C., Yang J., Yan X., et al. Chemokine Receptor C. X.CR-2 Initiates Atrial Fibrillation by Triggering Monocyte Mobilization in Mice. Hypertension. 2020 Aug; 76 (2): 381–392. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.14698. PMID: 32639881.

27. Zhang R. M., McNerney K. P., Riek A. E., Bernal-Mizrachi C. Immunity and Hypertension. Acta Physiol. (Oxf) 2021; 231: e13487. DOI: 10.1111/apha.13487. PMID: 32359222.

28. Korbecki J., Maruszewska A., Bosiacki M., Chlubek D., Baranowska-Bosiacka I. The Potential Importance of CXCL1 in the Physiological State and in Noncancer Diseases of the Cardiovascular System, Respiratory System and Skin. Int J Mol Sci. 2022 Dec 22; 24 (1): 205. DOI: 10.3390/ijms24010205. PMID: 36613652.

29. Yan Y., Thakur M., van der Vorst E. P. C., Weber C., Döring Y. Targeting the chemokine network in atherosclerosis. Atherosclerosis. 2021 Aug; 330: 95–106. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2021.06.912. PMID: 34247863.

30. Kim C. S., Kang J. H., Cho H. R., Blankenship T. N., Erickson K. L., Kawada T., Yu R. Potential involvement of CCL23 in atherosclerotic lesion formation/progression by the enhancement of chemotaxis, adhesion molecule expression, and MMP-2 release from monocytes. Inflamm Res. 2011 Sep; 60 (9): 889–95. DOI: 10.1007/s00011-011-0350-5. PMID: 21656154.

31. Tsioufis P., Theofilis P., Tsioufis K., Tousoulis D. The impact of cytokines in coronary atherosclerotic plaque: current therapeutic approaches. Int J Mol Sci. 2022 Dec 14; 23 (24): 15937. DOI: 10.3390/ijms232415937. PMID: 36555579.

32. Wu X., Sun M., Yang Z., Lu C., Wang Q., Wang H., Deng C., Liu Y., Yang Y. The Roles of CCR9/CCL25 in Inflammation and Inflammation-Associated Diseases. Front Cell Dev Biol. 2021 Aug 19; 9: 686548. DOI: 10.3389/fcell.2021.686548. PMID: 34490243

33. Kummer K. K., Zeidler M., Kalpachidou T., Kress M. Role of IL-6 in the regulation of neuronal development, survival and function. Cytokine. 2021 Aug; 144: 155582. DOI: 10.1016/j.cyto.2021.155582. PMID: 34058569.

34. Xue Y., Zeng X., Tu W. J., Zhao J. Tumor Necrosis Factor-α: The Next Marker of Stroke. Dis Markers. 2022 Feb 27; 2022: 2395269. DOI: 10.1155/2022/2395269. PMID: 35265224.

35. Cao Q., Chen J., Zhang Z., Shu S., Qian Y., Yang L., Xu L., et al. Astrocytic CXCL5 hinders microglial phagocytosis of myelin debris and aggravates white matter injury in chronic cerebral ischemia. J Neuroinflammation. 2023 May 3; 20 (1): 105. DOI: 10.1186/s12974-023-02780-3. PMID: 37138312

36. Xiao G., Kumar R., Komuro Y., Burguet J., Kakarla V., Azizkhanian I., Sheth S. A., et al. IL-17/CXCL5 signaling within the oligovascular niche mediates human and mouse white matter injury. Cell Rep. 2022 Dec 20; 41 (12): 111848. DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111848. PMID: 36543124

37. Chen C., Chang T. T., Chen J. W. Mechanistic role of CXCL5 in cardiovascular disease, diabetes mellitus, and kidney disease. Life Sci. 2023 Oct 1; 330: 122018. DOI: 10.1016/j.lfs.2023.122018. PMID: 37567498.

38. Chen C., Lin L. Y., Wu Y. W., Chen J. W., Chang T. T. CXCL5 inhibition improves kidney function by protecting renal tubular epithelial cells in diabetic kidney disease. Clin Immunol. 2024 Nov; 268: 110369. DOI: 10.1016/j.clim.2024.110369. PMID: 39326648.

39. Zhang Y., Yu Z., Ye N., Zhen X. Macrophage migration inhibitory factor (MIF) in CNS diseases: Functional regulation and potential therapeutic indication. Fundam Res. 2023 May 30; 4 (6): 1375–1388. DOI: 10.1016/j.fmre.2023.05.008. PMID: 39734533

40. Li Y. S., Chen W., Liu S., Zhang Y. Y., Li X. H. Serum macrophage migration inhibitory factor levels are associated with infarct volumes and long-term outcomes in patients with acute ischemic stroke. Int J Neurosci. 2017 Jun; 127 (6): 539–546. DOI: 10.1080/00207454.2016.1211648. PMID: 27402018.

41. Zhao J., Wang X., Yu M., Zhang S., Li Q., Liu H., Zhang J., et al. The relevance of serum macrophage migration inhibitory factor level and executive function in patients with white matter hyperintensity in cerebral small vessel disease. Brain Sci. 2023 Apr 5; 13 (4): 616. DOI: 10.3390/brainsci13040616. PMID: 37190581

42. Chen L., Li L., Cui D., Huang Y., Tong H., Zabihi H., Wang S., et al. Extracellular macrophage migration inhibitory factor (MIF) downregulates adipose hormone-sensitive lipase (HSL) and contributes to obesity. Mol Metab. 2024 Jan; 79: 101834. DOI: 10.1016/j.molmet.2023.101834. PMID: 37935315

43. Cui N., Li H., Dun Y., Ripley-Gonzalez J. W., You B., Li D., Liu Y., et al. Exercise inhibits JNK pathway activation and lipotoxicity via macrophage migration inhibitory factor in nonalcoholic fatty liver disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Sep 6; 13: 961231. DOI: 10.3389/fendo.2022.961231. PMID: 36147562

44. Cheng Q., McKeown S. J., Santos L., Santiago F. S., Khachigian L. M., Morand E. F., Hickey M. J. Macrophage migration inhibitory factor increases leukocyte-endothelial interactions in human endothelial cells via promotion of expression of adhesion molecules. J Immunol. 2010 Jul 15; 185 (2): 1238–47. DOI: 10.4049/jimmunol.0904104. PMID: 20554956.