Влияние фильтрационной функции почек у пациентов с сепсисом на фармакокинетику полимиксина В

Цель работы — выявление особенностей фармакокинетики полимиксина В (ПМВ) у пациентов с сепсисом при сохранной и нарушенной функции почек.
Методы. Провели двуцентровое, проспективное, рандомизированное исследование. Для оценки фармакокинетики ПМВ у пациентов с сепсисом собрали образцы крови в равновесном состоянии. Анализ достижения целевого показателя AUC₂₄ 50–100 мг×ч/л основывали на оценке концентрации ПМВ в сыворотке пациентов с использованием прямого конкурентного ИФА.
Результаты. В исследование включили 34 пациента с сепсисом, получавших терапию ПМВ, разделенных на две группы по уровню скорости клубочковой фильтрации (СКФ): с нарушенной ( 80 мл/мин, n = 17) и сохранной ( 80 мл/мин, n = 17) функцией почек. Среднее значение AUC₂₄ у 34 пациентов составило 64,02 ± 11,64 мг×ч/л, медиана объема распределения — 31,53 (23,79–43,72), а медиана клиренса — 3,72 (2,73–4,85). У пациентов с сохраненной почечной функцией медиана AUC₂₄ — 48,38 мг×ч/л, а равновесная концентрация — 2,02 мг/мл. В группе со нарушенной функцией AUC₂₄ составлял 71,78 мг×ч/л, а концентрация — 2,99 мг/мл. Клиренс ПМВ значительно отличался: у пациентов с СКФ  80 мл/мин медиана клиренса — 3,28 л/ч против 4,97 л/ч в группе пациентов с СКФ > 80 мл/мин (p = 0,012). У 14 из 17 пациентов со сниженной почечной функцией значения AUC24 находились в диапазоне 50–100 мг×ч/л. В группе с сохранной и повышенной функцией почек только 7 из 17 достигали целевого диапазона, а у 53% пациентов (9 из 17) экспозиция ПМВ была ниже терапевтического уровня (AUC24 50 мг×ч/л).
Заключение. Функция почек влияет на клиренс ПМВ и, соответственно, на достижение целевого терапевтического диапазона. Стандартное дозирование не обеспечивает целевого уровня ПМВ для всех пациентов, поскольку у части пациентов с сохранной функцией почек наблюдается недостаточная экспозиция антибиотика, а у пациентов с нарушенной функцией почек экспозиция повышена, что увеличивает риск неэффективности или токсичности терапии. Для обеспечения эффективности и безопасности лечения необходим регулярный мониторинг терапевтической концентрации ПМВ и индивидуальное корректирование доз, особенно у пациентов с измененной функцией почек.

1. Xia G. L., Jiang R. L. Efficacy and safety of polymyxin B in carbapenem-resistant gram-negative organisms infections. BMC Infect Dis. 2021; 21 (1): 1034. DOI: 10.1186/s12879-021-06719-y. PMID: 34607561.

2. Tsuji B. T., Pogue J. M., Zavascki A. P., Paul M., Daikos G. L., Forrest A., Giacobbe D. R., et al. International Consensus Guidelines for the optimal use of the polymyxins: endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society for Anti-infective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP). Pharmacotherapy. 2019; 39 (1): 10–39. DOI: 10.1002/phar.2209. PMID: 30710469.

3. Yang, J., Liu, S., Lu J., Sun T., Wang P., Zhang X. An area under the concentration-time curve threshold as a predictor of efficacy and nephrotoxicity for individualizing polymyxin B dosing in patients with carbapenem-resistant gram-negative bacteria. Crit Care (London, England). 2022; 26 (1): 320. DOI: 10.1186/s13054-022-04195-7. PMID: 36258197.

4. Yu Z., Hu H., Li X., Liu J., Yu L., Wei A., Xin C., et al. Clinical outcomes and pharmacokinetics/pharmacodynamics of intravenous polymyxin B treatment for various site carbapenem-resistant gram-negative bacterial infections: a prospective observational multicenter study. Antimicrob Agents Chemother. 2025; 69 (4): e0185924. DOI: 10.1128/aac.01859-24. PMID: 40047414.

5. Abdul-Aziz M. H., Alffenaar J. C., Bassetti M., Bracht H., Dimopoulos G., Marriott D., Neely M. N., et al. Infection Section of European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), Pharmacokinetic/pharmacodynamic and Critically Ill Patient Study Groups of European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Group of International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology (IATDMCT), & Infections in the ICU and Sepsis Working Group of International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC). Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a position paper. Intensive Care Med. 2020; 46 (6): 1127–1153. DOI: 10.1007/s00134-020-06050-1. PMID: 32383061.

6. Roberts J. A., Lipman J. Antibacterial dosing in intensive care: pharmacokinetics, degree of disease and pharmacodynamics of sepsis. Clin Pharmacokin. 2006; 45 (8): 755–773. DOI: 10.2165/00003088-200645080-00001. PMID: 16884316.

7. Wang X., Xiong W., Zhong M., Liu Y., Xiong Y., Yi X., Wang X., et al. Pharmacokinetics of polymyxin B in different populations: a systematic review. Europ J Clin Pharmacol. 2024; 80 (6): 813–826. DOI: 10.1007/s00228-024-03666-w. PMID: 38483544.

8. Chen N., Guo J., Xie J., Xu M., Hao X., Ma K., Rao Y. Population pharmacokinetics of polymyxin B: a systematic review. Ann Transl Med. 2022; 10 (4): 231. DOI: 10.21037/atm-22-236. PMID: 35280373.

9. Lea-Henry T. N., Carland J. E., Stocker S. L., Sevastos J., Roberts D. M. Clinical pharmacokinetics in kidney disease: fundamental principles. Clin J Am Soc Nephrol. CJASN. 2018; 13 (7): 1085–1095. DOI: 10.2215/CJN.00340118. PMID: 29934432.

10. Nation R. L., Garonzik S. M., Thamlikitkul V., GiamarellosBourboulis E. J., Forrest A., Paterson D. L., Li J., et al. Dosing guidance for intravenous colistin in critically-ill patients. Clin Infect Dis. 2017; 64 (5): 565–571. DOI: 10.1093/cid/ciw839. PMID: 28011614.

11. Nang S. C., Azad M. A. K. Velkov T., Zhou Q. T., Li J. Rescuing the last-line polymyxins: achievements and challenges. Pharmacol Rev. 2021; 73 (2): 679–728. DOI: 10.1124/pharmrev.120.000020. PMID: 33627412.

12. Chang K., Wang H., Zhao J., Yang X., Wu B., Sun W., Huang M., et al. Risk factors for polymyxin B-associated acute kidney injury. Int J Inf Dis. 2022; 117: 37–44. DOI: 10.1016/j.ijid.2022.01.055. PMID: 35108608.

13. Manchandani P., Zhou J., Babic J. T., Ledesma K. R., Truong L. D., Tam V. H. Role of renal drug exposure in polymyxin B-induced vephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother. 2017; 61 (4): e02391-16. DOI: 10.1128/AAC.02391-16. PMID: 28096166.

14. Manchandani P., Zhou J., Ledesma K. R., Truong L. D., Chow D. S., Eriksen J. L., Tam V. H. Characterization of polymyxin B biodistribution and disposition in an animal model. Antimicrob Agents Chemother. 2015; 60 (2): 1029–1034. DOI: 10.1128/AAC.02445-15. PMID: 26643340.

15. Sandri A. M., Landersdorfer C. B., Jacob J., Boniatti M. M., Dalarosa M. G., Falci D. R., Behle T. F., et al. Population pharmacokinetics of intravenous polymyxin B in critically ill patients: implications for selection of dosage regimens. Clinl Inf Dis. 2013; 57 (4): 524–531. DOI: 10.1093/cid/cit334. PMID: 23697744.

16. Surovoy Y. A., Burkin M. A., Galvidis I. A., Bochkov P. O., Oganesyan A. V., Tsarenko, S.V. Comparative polymyxin B pharmacokinetics in patients receiving extracorporeal membrane oxygenation. J Antimicrob Chemother. 2022; 77 (5): 1379–1384. DOI: 10.1093/jac/dkac021. PMID: 35134959.

17. Wang P., Zhang Q., Zhu Z., Pei H., Feng M., Sun T., Yang J., et al. Comparing the population pharmacokinetics and acute kidney injury due to polymyxin B in chinese patients with or without renal insufficiency. Antimicrob Agents Chemother. 2021; 65 (2): e01900-20. DOI: 10.1128/AAC.01900-20. PMID: 33168613.

18. Fang Y. W., Huang C. H., Jang T. N., Lin S. S., Wang J. T., Huang Y. T., Tsai M. H. Pharmacokinetic study of polymyxin B in healthy subjects and subjects with renal insufficiency. Clin Transl Sc. 2024; 17 (12): e70110. DOI: 10.1111/cts.70110. PMID: 39673151.

19. Yu X. B., Jiao Z., Zhang C. H., Dai Y., Zhou Z. Y., Han L., Wen X., et al. Population pharmacokinetic and optimization of polymyxin B dosing in adult patients with various renal functions. British J Clin Pharmacol. 2021; 87 (4): 1869–1877. DOI: 10.1111/bcp.14576. PMID: 33002196.

20. Surovoy Y. A., Burkin M. A., Galvidis I. A., Sobolev M. A., Rende O. C., Tsarenko S. V. Comparative polymyxin B pharmacokinetics in critically ill patients with renal insufficiency and in continuous veno-venous hemodialysis. Europ J Clinical Pharmacol. 2023; 79 (1): 79–87. DOI: 10.1007/s00228-022-03415-x. PMID: 36378296.

21. Голубев А. М. Персонализированная медицина критических состояний (обзор). Общая реаниматология. 2022; 18 (4): 45–54. DOI: 10.15360/1813-9779-2022-4-45-54.

22. Wang P., Zhang Q., Feng M., Sun T., Yang J., Zhang X. Population pharmacokinetics of polymyxin B in obese patients for resistant gram-negative infections. Front Pharmacol. 2021; 12: 754844. DOI: 10.3389/fphar.2021.754844. PMID: 34880755.

23. Cockcroft D. W., Gaul, M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. 1976; 16 (1): 31–41. DOI: 10.1159/000180580. PMID: 1244564.

24. Burkin M. A., Galvidis I. A., Surovoy Y. A., Plyushchenko I. V., Rodin I. A., Tsarenko S. V. Development of ELISA formats for polymyxin B monitoring in serum of critically ill patients. J Pharmaceut Biomed Analysis. 2021; 204: 114275. DOI: 10.1016/j.jpba.2021.114275. PMID: 34311285.

25. Wang P., Liu D., Sun T., Zhang X., Yang J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of polymyxin B and proposed dosing regimens in elderly patients with multi-drug-resistant gram-negative bacterial infections. Int J Antimicrob Agents. 2022; 60 (5–6): 106693. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2022.106693. PMID: 36375775.

26. Manchandani P., Thamlikitkul V., Dubrovskaya Y., Babic J. T., Lye D. C., Lee L. S., Tam V. H. Population pharmacokinetics of polymyxin B. Clin Pharmacol Ther. 2018; 104 (3): 534–538. DOI: 10.1002/cpt.981. PMID: 29238962.