Генотипическое ограничение информативности иммунологических предикторов исхода продленных и хронических критических состояний

Цель исследования. Определить вклад клеточных показателей иммунной системы и генетического полиморфизма AQP4 (rs1058427) в прогноз течения и исхода продленных и хронических критических состояний (ПХКС) у пациентов с последствиями тяжелых повреждений головного мозга, в том числе — при развитии пневмонии.
Материалы и методы. В исследование включили пациентов ОРИТ с последствиями мозговых катастроф (инсульты, черепно-мозговые и сочетанные травмы, постоперационные аноксические состояния и опухоли головного мозга), находившихся в ПХКС (n = 464). Варианты однонуклеотидного полиморфизма rs1058427 гена AQP4 выявляли у пациентов в выделенной из цельной крови ДНК. Для генотипирования использовали метод тетрапраймерной ПЦР с последующей электрофоретической идентификацией продуктов.
Результаты. При анализе результатов всю когорту пациентов разделили на 3 группы: группа 1 — поступившие без признаков пневмонии в первые 48 ч госпитализации, с последующим ее развитием; группа 2 — поступившие без признаков пневмонии и отсутствием ее развития на протяжении всего периода госпитализации; группа 3 — поступившие с диагностированной при поступлении пневмонией, развившейся в предыдущем лечебном учреждении. Для групп 1 и 2 (поступившие без признаков пневмонии) увеличенные значения отношения нейтрофилов к лимфоцитам (ОНЛ) (p = 0,018, χ², OR = 1,8, 95% ДИ: 1,1–3,9, n = 272) и количества нейтрофилов (p = 0,004, χ², OR = 2,1, 95% ДИ: 1,3–3,5, n = 272) в 1-й день госпитализации были ассоциированы с повышенным риском развития пневмонии. В этих же группах увеличенное количество нейтрофилов (свыше 6×10⁹/Л) при госпитализации значимо прогнозировало неблагоприятный исход, но только у пациентов с мажорным генотипом AQP4 rs1058427 GG (p = 0,049, лог-ранк тест, 95%ДИ: 1,0–4,5, HR = 2,1). В группе 3 (пациенты с диагностированной при поступлении пневмонией) значимую ассоциацию с неблагоприятным исходом обнаружили не только в отношении нейтрофилов (p = 0,019, лог-ранк тест, HR = 3,1, 95% ДИ: 1,3–6,9, n = 149), но и в отношении ОНЛ (p = 0,026, лог-ранк тест, HR = 2,9, 95% ДИ: 1,3–6,6, n = 149).
Заключение. Для пациентов с последствиями тяжелых повреждений головного мозга в ПХКС увеличение количества нейтрофилов свыше 6×10⁹/Л при госпитализации значимо прогнозирует неблагоприятный исход только у пациентов — гомозиготных носителей аллеля G AQP4 rs1058427 (генотип GG). Таким образом, прогностическая ценность повышенного содержания нейтрофилов у пациентов с ПХКС существенно зависит от генетического полиморфизма AQP4 — гена, контролирующего инициацию миграции иммунных клеток, патогенетически значимой для развития инфекционного процесса. Наличие своеобразных клинико-лабораторных «гено-иммуно-фенотипов» следует учитывать в персонализированной медицине критических состояний.

1. Голубев А. М. Персонализированная медицина критических состояний (обзор). Общая реаниматология. 2022; 18 (4): 45–54. DOI: 10.15360/1813-9779-2022-4-45-54.

2. Likhvantsev V. V., Berikashvili L. B., Yadgarov M. Y., Yakovlev A. A., Kuzovlev A. N. The thri-steps model of critical conditions in intensive care: introducing a new paradigm for chronic critical illness. J Clin Med. 2024; 13 (13): 3683. DOI: 10.3390/jcm13133683. PMID: 38999249.

3. Парфенов А. Л., Петрова М. В., Пичугина И. М., Лугинина Е. В. Формирование коморбидности у пациентов с тяжелым повреждением мозга и исходом в хроническое критическое состояние (обзор). Общая реаниматология. 2020; 16 (4): 72–89. DOI: 10.15360/1813-9779-2020-4-72-89.

4. Niederman M. S., Torres A. Severe community-acquired pneumonia. Eur Respir Rev. 2022; 31: 220123. DOI: 10.1183/16000617.0123-2022. PMID: 36517046.

5. Méndez R., Menéndez R., Cillóniz C., Amara-Elori I., Amaro R., González P., Posadas T., et al. Initial inflammatory profile in community-acquired pneumonia depends on time since onset of symptoms. Am J Respir Crit Care Med. 2018; 198 (3): 370–378. DOI: 10.1164/rccm.201709-1908OC. PMID: 29509439.

6. Белобородова Н. В., Гречко А. В., Гуркова М. М., Зурабов А. Ю., Зурабов Ф. М., Кузовлев А. Н., Меглей А. Ю., с соавт. Адаптивная фаготерапия пациентов с рецидивирующими пневмониями (пилотное исследование). Общая реаниматология. 2021; 17 (6): 4–14. DOI: 10.15360/1813-9779-2021-6-4-14.

7. Fukuda A. M., Badaut J. Aquaporin 4: a player in cerebral edema and neuroinflammation. J Neuroinflammation. 2012; 9: 279. DOI: 10.1186/1742-2094-9-279.

8. Angkananard T., Anothaisintawee T., McEvoy M., Attia J., Thakkinstian A. Neutrophil lymphocyte ratio and cardiovascular disease risk: a systematic review and meta-analysis. Biomed Res Int. 2018; 2018: 2703518. DOI: 10.1155/2018/2703518. PMID: 30534554.

9. Li X., Liu C., Mao Z., Xiao M., Wang L., Qi S., Zhou F. Predictive values of neutrophil-to-lymphocyte ratio on disease severity and mortality in COVID-19 patients: a systematic review and metaanalysis. Crit Care. 2020; 24 (1): 647. DOI: 10.1186/s13054-020-03374-8. PMID: 33198786.

10. Liu C. C., Ko H.J., Liu W. S., Hung C.-L., Hu K.-C., Yu L.-Y, Shih S.-C. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a predictive marker of metabolic syndrome. Medicine (Baltimore). 2019; 98 (43): e17537. DOI: 10.1097/MD.0000000000017537. PMID: 31651856.

11. Erre G. L., Paliogiannis P., Castagna F., Mangoni A.A., Carru C., Passiu G., Zinellu A. Meta-analysis of neutrophil-to-lymphocyte and platelet-to-lymphocyte ratio in rheumatoid arthritis. Eur J Clin Invest. 2019; 49 (1): e13037. DOI: 10.1111/eci.13037. PMID: 30316204.

12. Yin X., Wu L., Yang H., Yang H. Prognostic significance of neutrophillymphocyte ratio (NLR) in patients with ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019; 98 (45): e17475. DOI: 10.1097/MD.0000000000017475. PMID: 31702609.

13. Mellor K. L., Powell A. G.M.T., Lewis W. G. Systematic review and meta-analysis of the prognostic significance of neutrophil-lymphocyte ratio (NLR) after R0 gastrectomy for cancer. J Gastrointest Cancer. 2018; 49 (3): 237–244. DOI: 10.1007/s12029-018-0127-y. PMID: 29949048.

14. Луньков В. Д., Маевская М. В., Цветаева Е. К., Мендез А. Г., Жаркова М. С., Ткаченко П. Е., Ивашкин В. Т. Отношение нейтрофилов к лимфоцитам как предиктор неблагоприятного исхода у пациентов с декомпенсированным циррозом печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019; 29 (1): 47–61. DOI: 10.22416/1382-4376-2019-29-1-47-61.

15. Dilektasli E., Inaba K., Haltmeier T., Wong M. D., Clark D., Benjamin E. R., Lam L., Demetriades D. The prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio on mortality in critically ill trauma patients. J Trauma Acute Care Surg. 2016; 81 (5): 882–888. DOI: 10.1097/TA.0000000000000980. PMID: 26825931.

16. Song M., Graubard B. I., Rabkin C. S., Engels E. A. Neutrophil-tolymphocyte ratio and mortality in the United States general population. Sci Rep. 2021; 11 (1): 464. DOI: 10.1038/s41598-020-79431-7. PMID: 33431958.

17. Фетлам Д. Л., Чумаченко А. Г., Вязьмина М. Д., Кузовлев А. Н., Мороз В. В., Писарев В. М. Прогностические маркеры гнойнодеструктивных заболеваний легких. Общая реаниматология. 2024; 20 (2): 14–28. DOI: 10.15360/1813-9779-2024-2-14-28.

18. Balta S., Celik T., Mikhailidis D. P., Ozturk C., Demirkol S., Aparci M., Iyisoy A. The relation between atherosclerosis and the neutrophil-lymphocyte ratio. Clin Appl Thromb Hemost. 2016; 22 (5): 405–11. DOI: 10.1177/1076029615569568. PMID: 25667237.

19. Langley B. O., Guedry S. E., Goldenberg J. Z., Hanes D. A., Beardsley J. A, Ryan J. J. Inflammatory bowel disease and neutrophil-lymphocyte ratio: a systematic scoping review. J Clin Med. 2021; 10 (18): 4219. DOI: 10.3390/jcm10184219. PMID: 34575330.

20. Zahorec R. Neutrophil-to-lymphocyte ratio, past, present and future perspectives. Bratisl Lek Listy. 2021; 122 (7): 474–488. DOI: 10.4149/BLL_2021_078. PMID: 34161115.

21. Zhang H., Wang Y., Qu M., Li W., Wu D., Cata J. P., Miao C. Neutrophil, neutrophil extracellular traps and endothelial cell dysfunction in sepsis. Clin Transl Med. 2023; 13 (1): e1170. DOI: 10.1002/ctm2.1170. PMID: 36629024.

22. Meizlish M. L., Pine A. B.,, Bishai J.D., Goshua G., Nadelmann E. R., Simonov M., Chang C.-H., et al. A neutrophil activation signature predicts critical illness and mortality in COVID-19. Blood Adv. 2021; 5 (5): 1164–1177. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003568. PMID: 33635335.

23. Appelboom G., Bruce S., Duren A., Piazza M., Monahan A., Christophe B., Zoller S., et al. Aquaporin-4 gene variant independently associated with oedema after intracerebral haemorrhage. Neurol Res. 2015; 37 (8): 657–661. DOI: 10.1179/1743132815Y.0000000047. PMID: 26000774.

24. Чумаченко А. Г., Григорьев Е. К., Черпаков Р. А., Тюрин И. Н., Писарев В. М. Зависимость течения и исхода сепсиса от генетического варианта 3`-области гена аквапорина 4 (AQP4) и коморбидности. Общая реаниматология. 2023; 19 (5): 4–12. DOI: 10.15360/1813-9779-2023-5-2291.

25. Писарев В. М., Чумаченко А. Г., Фетлам Д. Л., Гречко А. В. Патент. Способ прогнозирования развития легочной гипертензии при эмпиеме плевры. RU 2 825 056 Ru. Дата регистрации: 19.08.2024. https://www1.fips.ru/iiss/document.xhtml?faces-redirect=true&id=d19d3615c3588c06af506ef017193a3f. https://elibrary.ru/item.asp?id=69717500.

26. Forget P., Khalifa C., Defour J. P., Latinne D., Van Pel M. C., De Kock M. What is the normal value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio? BMC Res Notes. 2017; 10 (1): 12. DOI: 10.1186/s13104-016-2335-5. PMID: 28057051.

27. Akkari L., Amit I., Bronte V., Fridlender Z. G., Gabrilovich D. I., Ginhoux F., Hedrick C. C., et al. Defining myeloid-derived suppressor cells. Nat Rev Immunol. 2024; 24 (12): 850–857. DOI: 10.1038/s41577-024-01062-0. PMID: 38969773.

28. Eruslanov E., Nefedova Y., Gabrilovich D. I. The heterogeneity of neutrophils in cancer and its implication for therapeutic targeting. Nat Immunol. 2025; 26 (1): 17–28. DOI: 10.1038/s41590-024-02029-y. PMID: 39747431.

29. Brown K. A., Brain S. D., Pearson J. D. Neutrophils in development of multiple organ failure in sepsis. Lancet. 2006; 368 (9530): 157–169. DOI: 10.1016/S0140-6736 (06)69005-3. PMID: 16829300.

30. Гапонов А. М., Писарев В. М., Тутельян А. В. Супрессия Т-клеточных ответов ГМ-КСФ-индуцированными гранулоцитарными миелоидными регуляторными клетками, активированными бактериальным липополисахаридом. Российский иммунологический журнал. 2019; 13 (4): 1450–1453. DOI: 10.31857/S102872210007054-4.

31. Cummings M. J., Guichard V., Owor N., Ochar T., Kiwubeyi M., Nankwanga R., Kibisi R., et al. Heterogeneous expansion of polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells distinguishes high-risk sepsis immunophenotypes in Uganda. Shock. 2024; 62 (3): 336–343. DOI: 10.1097/SHK.0000000000002403. PMID: 39012778.

32. Buonacera A., Stancanelli B., Colaci M., Malatino L. Neutrophil to lymphocyte ratio: an emerging marker of the relationships between the immune system and diseases. Int J Mol Sci. 2022; 23 (7): 3636. DOI: 10.3390/ijms23073636.

33. Abdelaleem N.A., Makhlouf H.A., Nagiub E.M., Bayoumi H.A. Prognostic biomarkers in predicting mortality in respiratory patients with ventilator-associated pneumonia. Egypt J Bronchol. 2021; 15 (1): 16. DOI: 10.1186/s43168-021-00062-1.

34. Nam K.-W., Kim T. J., Lee J. S., Hyung-Min Kwon H. M., Lee Y.-S., Ko S.-B., et al. High neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts strokeassociated pneumonia. Stroke. 2018; 49: 1886–1892. DOI: 10.1161/STROKEAHA.118.021228. PMID: 29967014.

35. Li Y., Liu C., Xiao W., Tiantian Song T., Shuhui Wang S. Incidence, risk factors, and outcomes of ventilator-associated pneumonia in traumatic brain injury: a meta-analysis. Neurocrit Care. 2020; 32 (1): 272–285. DOI: 10.1007/s12028-019-00773-w. PMID: 31300956.

36. Feng D.-Y., Zhou Y.-Q., Zhou M., Zou X.-L., Wang Y.-H., Zhang T.-T. Risk factors for mortality due to ventilator-associated pneumonia in a Chinese hospital: a retrospective study. Med Sci Monit. 2019; 25: 7660–7665. DOI: 10.12659/MSM.916356. PMID: 31605472.

37. Sabouri E., Majdi A., Jangjui P., Aghsan S. R., Alavi S. A. N. Neutrophil-to-lymphocyte ratio and traumatic brain injury: a review study. World Neurosurg. 2020; 140: 142–147. DOI: 10.1016/j.wneu.2020.04.185. PMID: 32360917.

38. Nicosia M., Lee J., Beavers A., Kish D., Farr G. W., McGuirk P. R., Pelletier M. F., et al. Water channel aquaporin 4 is required for T cell receptor mediated lymphocyte activation. J Leukoc Biol. 2023; 113 (6): 544–554. DOI: 10.1093/jleuko/qiad010. PMID: 36805947.

39. Wang L., Song Q., Wang C., Wu S., Deng L., Li Y., Zheng L., et al. Neutrophil to lymphocyte ratio predicts poor outcomes after acute ischemic stroke: A cohort study and systematic review. J Neurol Sci. 2019; 406: 116445. DOI: 10.1016/j.jns.2019.116445. PMID: 31521961.

40. Kumar A., Rahul, Kanika, Kumar J., Ahmad A., Ali A., Kumar B., et al. Engineered drug-amphiphile conjugate nanoparticles for targeted inhibition of AQP4-mediated NLRP3 inflammasome signaling in collagen-induced rheumatoid arthritis. ACS Appl Mater Interfaces. 2025; 17 (11): 16590-16601. DOI: 10.1021/acsami.4c20973. PMID: 40038599.

41. Seymour C. W., Kennedy J. N., Wang S., Chang C. H., Elliott C. F., Xu Z., Berry S., et al. Derivation, validation, and potential treatment implications of novel clinical phenotypes for sepsis. JAMA. 2019; 321 (20): 2003–2017. DOI: 10.1001/jama.2019.5791. PMID: 31104070.

42. Bruse N., Kooistra E. J., Jansen A., van Amstel R. B. E., de Keizer N. F., Kennedy J. N., Seymour C., et al. Clinical sepsis phenotypes in critically ill COVID-19 patients. Crit Care. 2022; 26 (1): 244. DOI: 10.1186/s13054-022-04118-6. PMID: 35945618.

43. Reddy K., Sinha P., O’Kane C. M., Gordon A. C., Calfee C. S., McAuley D. F. Subphenotypes in critical care: translation into clinical practice. Lancet Respir Med. 2020; 8 (6): 631–643. DOI: 10.1016/S2213-2600 (20)30124-7. PMID: 32526190.

44. Руслякова И. А., Шамсутдинова Э. З., Гайковая Л. Б. Связь фенотипов сепсиса с особенностями лечения пациентов с вирусной и бактериальной пневмонией. Общая реаниматология. 2024; 20 (2): 29–40. DOI: 10.15360/1813-9779-2024-2-29-40.

45. Ковзель В. А., Давыдова Л. А., Лапина Т. А., Семушкина А. А., Гутников А. И. Генетический, метаболомный, протеомный полиморфизм и клинические фенотипы сепсиса. Общая реаниматология. 2024; 20 (6): 36–53. DOI: 10.15360/1813-9779-2024-6-2470.