Морфологические изменения в сердце при отравлении клозапином (экспериментальное исследование)

Цель исследования. Выявление гистоморфологических изменений в сердце при острых отравлениях клозапином и комбинированных отравлениях этанолом и клозапином через 3 и 24 часа после отравления. Материалы и методы. Опыты поставили на беспородных крысах-самцах массой 290—350 г. Клозапин вводили в дозе 150 миллиграмм на килограмм массы животного под наркозом (хлоролаза). Через 3 и 24 часа животных вывели из эксперимента декапитацией. Через 3 часа после отравления исследовали гистологические срезы сердца 5-и крыс, получивших клозапин перорально в дозе 150 мг/кг, и 5 крыс, получивших этанол (2—2,5 мл 70 % этанола в зависимости от массы животных) и клозапин перорально в выше" указанных дозах. Также исследовали гистологические срезы сердца 10-и крыс, получавших аналогичные препараты в вышеуказанных дозах и выведенных из опыта через 24 часа после введения препаратов. Сравнение проводили с гистологическими срезами сердца 5-и крыс, не получавших вышеуказанных веществ. Оценивали наличие следующих морфологических признаков: расстройства кровообращения (полнокровие, кровоизлияния), эозинофилия, фрагментация кардиомиоцитов, клеточная реакция, гомо" генизация цитоплазмы. Оценку проводили с применением критерия Фишера. Наличие признака считали достоверными при его появлении в 4—5 случаях в одной группе и полном отсутствии в другой. Результаты исследования. В контрольной группе животных при гистологическом исследовании сердца каких-либо расстройств кровообращения, эозинофилии, фрагментации кардиомиоцитов, гомогенизации цитоплазмы не обнаружили. Наиболее ранним измением в сердце при воздействии клозапина являлись на" рушения кровообращения, которые появлялись уже через 3 часа после введения препарата и усиливались к 24 часу. Эозинофилию миокарда, специфичная для отравлений клозапином, наблюдали во всех опытных группах. В группе, получавшей клозапин и этанол, через 3 часа наблюдали гомогенизацию цитоплазмы, что свидетельствует о гибели клеток. В группе, получавшей клозапин как монопрепарат, подобных изменений не наблюдали. Возможно, появление подобных изменений связано с влиянием этанола. В группе, получавшей клозапин и этанол, через 3 часа наблюдали расстройства кровообращения (полнокровие вен, венул, мелкие перикапиллярные кровоизлияния). К 24 часу эти расстройства усиливались. Наблюдали артериальное и венозное полнокровие, периартериальные и перикапиллярные кровоизлияния. Заключение. Изменения, выявленные при гистологическом исследовании сердца у животных, получавших клозапин и комбинацию этанола и клозапина, в совокупности с результатами судебно-химического анализа могут быть использованы для диагностики соответствующих отравлений и для установления их давности.

1. Стопницкий А.А., Акалаев Р.Н. Интенсивная терапия больных с отравлением уксусной кислотой, осложненным развитием шока. Общая реаниматология. 2014; 10 (2): 18–22. http://dx.doi.org/10.15360/ 1813-9779-2014-2-18-22

2. Батоцыренов Б.В., Ливанов Г.А., Андрианов А.Ю., Васильев С.А., Кузнецов О.А. Особенности клинического течения и коррекция метаболических расстройств у больных с тяжелыми отравлениями метадоном. Общая реаниматология. 2013; 9 (2): 18–22. http://dx.doi.org/10.15360/1813-9779-2013-2-18

3. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Васильев С.А., Андрианов А.Ю., Баранов Д.В., Неженцева И.В. Окислительный дистресс и его коррекция реамберином у больных с острым отравлением смесью психотропных веществ. Общая реаниматология. 2013; 9 (5): 18–23. http://dx.doi.org/10.15360/1813-9779-2013-5-18

4. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Остапенко Ю.Н., Шестова Г.В., Рутковский Г.В., Малыгин А.Ю. Особенности ранней диагностики и лечения острых отравлений соединениями таллия. Общая реаниматология. 2013; 9 (3): 35–40. http://dx.doi.org/10.15360/1813- 9779-2013-3-35

5. Голубев А.М., Сундуков Д.В., Романова О.Л. Оценка морфологических изменений в легких при острых отравлениях клозапином, этиловым алкоголем и их сочетанием. Общая реаниматология. 2015; 11 (4): 6–13. http://dx.doi.org/10.15360/1813-9779-2015-4-6-13

6. Лоладзе А.Т., Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Коваленко А.Л., Лодягин А.Н., Глушков С.И., Баранов Д.В., Антонова А.М., Харитонова Т.В. Острые отравления диацетилморфином (героином) (обзор). Общая реаниматология. 2016; 12 (6): 64–81. http://dx.doi.org/10. 15360/1813-9779-2016-6-64-81

7. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. 21-е изд. М.: АстраФармСервис; 2014: 8.

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд. М.: Новая волна; 2014: 73–74.

9. Covard D.M. General pharmacology of clozapine. Br. J. Psychiatry Suppl. 1992; 17: 5–11. PMID: 1358127

10. Clozaril (clozapine tablets). Product monograph. Dorval (QC): Novartis Pharmaceuticals Canada Inc; 2014.

11. Kervin R.W. Clozapine: back to future for shizopbrenia research. Lancet. 1995; 345 (8957): 1063–1064. http://dx.doi.org/10.1016/ S0140"6736(95)90811"0. PMID: 7715333

12. Слюндин Д.Г., Ливанов А.С., Анучин В.В., Бобринская И.Г., Гутова Е.В. Криминальные отравления клозапином. Анестезиология и реаниматология. 2007; 4: 61–64. PMID: 17929492

13. Зимина Л.Н., Павленко Е.Ю., Ильяшенко К.К. Морфологические аспекты острых отравлений лепонексом и финлепсином. Анестезиология и реаниматология. 2005; 6: 35–37. PMID: 16499104

14. Мурхазанов Р.А. Клинические аспекты отравления клозапином. Акт. вопросы внутр. болезней. 2000: 24; 252.

15. Ермохина Т.В., Лужников Е.А., Ильяшенко К.К. Гериатрические аспекты диагностики лечения отравлений психотропными веществами. Анестезиология и реаниматология. 2008; 6: 37–39. PMID: 19227292

16. Meeker J.E., Herrmann P.W., Som C.W., Reynolds P.C. Clozapine tissue concentrations following an apparent suicidal overdose of Clozaril. J. Anal. Toxicol. 1992; 16 (1): 54–56. http://dx.doi.org/10.1093/jat/ 16.1.54. PMID: 1640699

17. Haas S.J., Hill R., Krum H., Liew D., Tonkin A., Demos L., Stephan K., McNeil J. Clozapine-associated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 1993"2003. Drug Saf. 2007; 30 (1): 45–57. http://dx.doi.org/ 10.2165/00002018"200730010"00005. PMID: 17194170

18. Lang U., Willbring M., von Golitschek R., Schmeisser A., Matschke K., Malte Tugtekin S. Clozapine-induced myocarditis after long-term treatment: case presentation and clinical perspectives. J. Psychopharmacol. 2008; 22 (5): 576–580. http://dx.doi.org/10.1177/026988110 7082136. PMID: 18308817

19. Winckel K., Siskind D., Hollingworth S., Wheeler A. Clozapine-induced myocarditis: separating the wheat from the chaff. Aust. N. Z. J. Psychiatry. 2015; 49 (2): 188. http://dx.doi.org/10.1177/0004867 414554269. PMID: 25296630

20. Chatterton R. Eosinophilia after commencement of clozapine treat" ment. Aust. N. Z. J. Psychiatry. 1997; 31 (6): 874–876. http://dx.doi.org/10.3109/00048679709065515. PMID: 9483262

21. Kilian J.G., Kerr K., Lawrence C., Celermajer D.S. Myocarditis and car" diomyopathy associated with clozapine. Lancet. 1999; 354 (9193): 1841–1845. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(99)10385-4. PMID: 10584719

22. Merrill D.B., Ahmari S.E., Bradford J.M., Lieberman J.A. Myocarditis during clozapine treatment. Am. J. Psychiatry. 2006; 163 (2): 204–208. http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.163.2.204. PMID: 16449471

23. Ronaldson K.J., Fitzgerald P.B., Taylor A.J., Topliss D.J., McNeil J.J. A new monitoring protocol for clozapine"induced myocarditis based on an analysis of 75 cases and 94 controls. Aust. N. Z. J. Psychiatry. 2011; 45 (6): 458–465. http://dx.doi.org/10.3109/00048674.2011.572852. PMID: 21524186

24. Зимина Л.Н., Михайлова Г.В., Баринова М.В., Павленко Е.Ю., Полозов М.А., Попов С.В., Розумный П.А., Ильяшенко К.К., Ермохина Т.В. Морфологические аспекты острых отравлений азалептином. Суд. мед. экспертиза. 2008; 51 (3): 8–10. PMID: 18589664

25. Баширова А.Р., Сундуков Д.В., Голубев А.М. Морфофункциональные патологические изменения головного мозга при смертельных отравлениях азалептином и этиловым алкоголем. Мед. экспертиза и право. 2013; 4: 35–36.

26. Velayudhan R., Kakkan S. Late onset clozapine induced agranulocyto" sis. Indian J. Psychol. Med. 2014; 36 (4): 425–427. http://dx.doi.org/10.4103/0253-7176.140738. PMID: 25336778

27. Matsuda K.T., Cho M.C., Lin K.M., Smith M.W., Young A.S., Adams J.A. Clozapine dosage, serum levels, efficacy and side-effect profiles: a com" parison of Korean-American and Caucasian patients. Psychopharmacol. Bull. 1998; 32 (2): 253–257. PMID: 8783895

28. Hägg S., Spigset O., Söderström T.G. Association of venous thromboembolism and clozapine. Lancet. 2000; 355 (9210): 1155–1156. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(00)02066-3. PMID: 10791380