Морфологические и функциональные характеристики миокарда и микроциркуляторного русла кожи через 24 часа после отравления клозапино

Цель исследования: оценить влияние сублетальной дозы клозапина на сердечно-сосудистую систему крыс через 24 часа после введения препарата.
Материалы и методы. Эксперименты выполнили на 17 крысах-самцах линии Wistar массой 220-270 г. Под общей анестезией севофлюраном животным I группы энтерально через зонд вводили раствор NaCl 0,9%, II группе — клозапин в дозе 150 мг/кг, разведенный в 2,0 мл раствора NaCl 0,9%, III группе — клозапин в дозе 150 мг/кг, разведенный в 2,0 мл 40% спирта этилового. Через 24 ч после введения препарата оценивали артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС), микроциркуляцию в коже методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ), интенсивность флуоресценции коферментов НАДН, ФАД+. После эвтаназии проводили аутопсию с забором внутренних органов крыс для морфологического исследования. Далее изготавливали парафиновые срезы сердец с последующей окраской гематоксилином и эозином, которые исследовали с помощью светового микроскопа Nikon Eclipse Ni-U.
Результаты. Спектральный анализ колебаний локального кожного кровотока показал, что прием клозапина вызывал уменьшение Амах и амплитуд всех частотных диапазонов активной регуляции микроциркуляции по сравнению с контролем. Животные всех групп через 24 часа после введения препаратов не различались между собой по основным показателям газового состава и КОС артериальной крови, но в группах клозапина (II и III) концентрация гемоглобина и показатель гематокрита были ниже, чем в контрольной группе.
При исследовании гистологических препаратов сердец крыс в группах II и III выявили полнокровие венул, диапедезные кровоизлияния, периваскулярный и интерстициальный отек. В просвете сосудов отметили признаки стаза крови, а также краевое стояние гранулоцитов. Выявили неравномерную окраску миокарда за счет кардиомиоцитов с гиперэозинофильной и местами гомогенной цитоплазмой; участки фрагментации и деформации кардиомиоцитов. Ядра кардиомиоцитов были полиморфными и неравномерно окрашенными, отмечали перинуклеарный отек.
Заключение. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о токсическом действии клозапина, проявлявшимся прогрессированием альтерации миокарда и нарушениями центрального и периферического кровообращения. Тем не менее, купирование брадикардии, восстановление кожной перфузии и нивелирование метаболических нарушений (флуоресценция НАДН, КОС артериальной крови) через 24 часа могут быть обусловлены включением механизмов компенсации нарушенных функций, в частности, за счет изменения нейрогенной и гуморальной регуляции гомеостаза.

1. Zarghami M., Hoseini S. D., Kazemi A., Elyasi F.. Concurrent Hepatotoxicity and Neutropenia Induced by Clozapine. Arch. Iran Med. 2020; 23 (2): 141-143. PMID: 31545088 DOI: 10.1177/1039856219848824.

2. Takacs A., Sollychin M, Thomas N., Connally F, Pantelis Ch. Clozapine Rechallenge in a Patient with Clozapine-Induced Hepatitis. Australas Psychiatry. 2019; 27 (5): 535. PMID: 31545088. DOI: 10.1177/1039856219848824.

3. Brown C. A., Telio S., Warnock C. A., Wong A. H. C. Clozapine Toxicity and Hepatitis. J. Clin. Psychopharmacol. 2013; 33 (4): 570-571. PMID: 23764687. DOI: 10.1097/JCP.0b013e3182946586.

4. Романова О.Л., Сундуков Д.В., Голубев А.М., Благонравов М.Л., Голубев М.А. Характеристика общепатологических процессов в легких при отравлении клозапином. Общая реаниматология. 2017; 13 (4): 22-29. DOI:10.15360/1813-9779-2017-4-22-29.

5. Howell S., Yarovova E., Khwanda A., Rosen St. D.. Cardiovascular Effects of Psychotic Illnesses and Antipsychotic Therapy. Heart. 2019; 105 (24): 1852-1859. PMID: 31439658. DOI: 10.1136/heartjnl-2017-312107.

6. Бабкина А.С., Рыжков И.А., Антонова В.В., Цоколаева З.И., Аса-нов А.Р., Калабушев С.Н., Заржецкий Ю.В. Морфологические и функциональные изменения сердечно-сосудистой системы при остром отравлении клозапином (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2019; 15 (4): 67-75. DOI: 10.15360/1813-9779-2019-4-67-75.

7. Barile F.A. Barile's Clinical Toxicology: Principles and Mechanisms. 3 ed. Boca Raton (FL): CRC Press; 2019.

8. Шигеев С.В. Иванова Н.А. Иванов С.В. Отравления клозапином: теоретические аспекты и судебно-медицинская оценка. Судебно-медицинская экспертиза. 2013; 6: 41-46.

9. Слюндин Д.Г., Ливанов А.С., Анучин В.В., Бобринская И.Г., Гутова Е.В. Криминальные отравления клозапином. Анестезиология и реаниматология. 2007; 4: 61-64. PMID:17929492.

10. Бабкина А.С., Голубев А.М., Сундуков Д.В., Баширова А.Р., Голубев М.А. Клозапин: механизмы токсичности и побочных эффектов. Общая реаниматология. 2018; 14 (2): 35-45. DOI: 10.15360/18139779-2018-2-35-45.

11. Kanniah G., Kumar Sh.. Clozapine Associated Cardiotoxicity: Issues, Challenges and Way Forward. Asian J. Psychiatr. 2020; 50: 101950. DOI: 10.1016/j.ajp.2020.101950.

12. Abdel-Wahab B.A., Metwally M.E. Clozapine-induced cardiotoxicity: role of oxidative stress, tumour necrosis factor alpha and NF-кв. Car-diovasc. Toxicol. 2015; 15 (4): 355-365. DOI: 10.1007/s12012-0149304-9. PMID: 25539628.

13. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и совета европейского союза по охране животных, используемых в научных целях. Санкт-Петербург: Rus-LASA НП «Объединение специалистов по работе с лабораторными животными» Рабочая группа по переводам и изданию тематической литературы; 2012: 48.

14. Рыжков И.А., Заржецкий Ю.В., Новодержкина И.С. Сравнительные аспекты регуляции кожной и мозговой микроциркуляции при острой кровопотере. Общая реаниматология. 2017; 13 (6): 18-27. DOI: 10.15360/1813-9779-2017-6-18-27.

15. Крупаткин А.И. Значение колебательных процессов в диагностике состояния микроциркуляторно-тканевых систем. Физиология человека. 2018; 44 (5): 103-114.

16. Colantuoni A, Bertuglia S, Intaglietta M. Effects of anesthesia on the spontaneous activity of the microvasculature. Int J Microcirc Clin Exp. 1984; 3 (1): 13-28. PMID: 6480227.

17. Aalkjar C, Boedtkjer D, Matchkov VVasomotion — what is currently thought? Acta Physiol (Oxf). 2011; 202 (3): 253-269. DOI: 10.1111/j.1748-1716.2011.02320.x. PMID: 21518271.

18. Лихванцев В.В., Скрипкин Ю.В., Ильин Ю.В., Гребенчиков О.А., Шапошников Б.А., Мироненко А.В. Механизмы действия и основные эффекты галогенсодержащих анестетиков. Вестник интенсивной терапии. 2013; 3: 44-51.