Роль синтетического аналога лей-энкефалина в регуляции системного воспалительного ответа и профилактике ОРДС при тяжелой сочетанной травме

Цель исследования — изучить влияние синтетического аналога лей-энкефалина на динамику маркеров воспалительного ответа и органную дисфункцию у пациентов с тяжелой сочетанной травмой.

Материалы и методы. Выполнили проспективное клиническое исследование с историческим контролем на двух клинических базах: ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова ДЗМ и НИИ СП им. Н. В. Склифосовского ДЗМ. В исследование включили мужчин и женщин с тяжелой сочетанной травмой, в возрасте от 18 до 70 лет оценкой тяжести по шкале ISS 18–44 баллов. Всем пациентам проводили комплекс лечебно-диагностических мероприятий согласно современным международным, общероссийским, локальным протоколам и клиническим рекомендациям Российского общества хирургов «Сочетанная и множественная травма, сопровождающаяся шоком (Политравма)» от 2022 г. В основной группе лечение дополняли продленной инфузией исследуемого препарата через шприцевой дозатор с первого часа поступления пациента в течение 72 ч в соответствии с протоколом исследования. Оценивали влияние продленной инфузии препарата на лабораторные показатели: кортизол, прокальцитонин, интерлейкин 6, NTProBNP и уровень лейкоцитов. Лабораторный скрининг проводили до начала лечения, спустя 24 и 72 ч, а также на 7-е сут. Также оценивали динамику состояния пациентов по прогностическим шкалам APACHE II, SOFA и SAPS II, % развития органной дисфункции (почечной, дыхательной, сердечнососудистой), частоту возникновения септических осложнений и летальных исходов.

Результаты. Пациенты, которые получали препарат, имели значимо меньшие концентрации маркеров системного воспалительного ответа через сутки наблюдения, чем пациенты контрольной группы, а именно — PCT (p=0,001) и IL-6 (p=0,010). Также снизилась частота развития ОРДС (p=0,011). Острое повреждение почек статистически незначимо (p=0,349) развивалось чаще в группе контроля. Длительность госпитализации составила — 35 (17; 51) дней в группе контроля в сравнении с 18 (14; 30) днями в основной группе (p=0,140)

Заключение. Применение синтетического аналога лей-энкефалина позволило уменьшить продукцию таких ключевых маркеров системного воспалительного ответа, как PCT и IL-6, и снизить концентрацию PCT в первые сутки лечения пациентов с тяжелой сочетанной травмой. В основной группе реже развивался ОРДС, значимой разницы частоты развития ОПП, ОСН и инфекционных осложнений между группами не выявили.

1. Collins R. C., Kennedy M. C. Serving families who have served: providing family therapy and support in interdisciplinary polytrauma rehabilitation. J Clin Psychol. 2008; 64 (8): 993–1003. DOI: 10.1002/jclp.20515. PMID: 18553369.

2. Абазова И. С., Тутуков И. С., Шомахова Б. Ю., Калабоева М. В. Анестезиологическое обеспечение и интенсивная терапия пострадавших с сочетанной травмой. Военная и Тактическая Медицина, Неотложная Медицина. 2022; 1 (4): 22–25. DOI: 10.55359/q7182-9049-8871-d.

3. Aldrian S., Wernhart S., Negrin L., Halat G., Schwendenwein E., Vécsei V., Hajdu S. Epidemiological and economic aspects of polytrauma management in Austria. Wien Klin Wochenschr. 2012; 124 (3–4): 78–84. DOI: 10.1007/s00508-011-0105-x. PMID: 22138762.

4. Бондаренко А. В., Герасимова О. А., Лукьянов В. В., Тимофеев В. В., Круглыхин И. В. Состав, структура повреждений, летальность и особенности оказания помощи у пострадавших на этапах лечения политравы. Политравма. 2014; (1): 15–28.

5. Lecky F. E., Bouamra., Woodford M., Alexandrescu R., O’brien S.J. Epidemiology of polytrauma. Damage Control Management in the Polytrauma Patient. 2010; 13–23. DOI: 10.1007/978-0-387-89508-6_2.

6. Хромов А. А., Гуманенко Е. К., Линник С. А., Кравцов А. Г., Кучеев И. О., Лазутин А. С. Эволюция стратегии и тактики при лечении пострадавших с тяжелой сочетанной травмой и политравмой. Современные Проблемы Науки и Образования. 2021; 6: 185. DOI: 10.17513/spno.31232.

7. Weihs V., Frenzel S., Dedeyan M., Hruska F., Staats K., Hajdu S., Negrin L. L., et al. 25 year experience with adult polytraumatized patients in a European level 1 trauma center: polytrauma between 1995 and 2019. What has changed? A retrospective cohort study. Arch Orthop Trauma Surg. 2023; 143 (5): 2409–2415. DOI: 10.1007/s00402-02204433-1. PMID: 35412071.

8. Probst C., Pape H.-C., Hildebrand F., Regel G., Mahlke L., Giannoudis P., Krettek C., et al. 30 years of polytrauma care: an analysis of the change in strategies and results of 4849 cases treated at a single institution. Injury. 2009; 40 (1): 77– 83. DOI: 10.1016/j.injury.2008.10.004. PMID: 19117558.

9. Шабанов А. К., Евсеев А. К., Горончаровская И. В., Бадыгов С. А., Черпаков Р. А., Кулабухов В. В., Клычникова Е. В., с соавт. Динамика показателей окислительного стресса и апоптоза у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой. Политравма. 2022; 4: 56–65. DOI: 10.24412/18191495-2022-4-56-65.

10. Belletti A., Lerose C. C., Zangrillo A., Landoni G. Vasoactive-inotropic score: evolution, clinical utility, and pitfalls. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2021; 35 (10): 3067–3077. DOI: 10.1053/j.jvca.2020.09.117. PMID: 33069558.

11. Гребенчиков О. А., Долгих В. Т., Прокофьев М. Д. Эндотелиальная дисфункция как важнейший патогенетический фактор развития критического состояния. Вестник СурГУ Медицина. 2021; 0 (3 (49)): 51–60. DOI: 10.34822/2304-9448-2021-3-51-60.

12. Владимирова Е. С., Иванов П. А., Бадыгов С. А., Попова И. Е., Рей С. И., Алексеечкина О. А., Бердников Г. А., с соавт. Ранняя диагностика и лечение полиорганной недостаточности у больного с тяжелой сочетанной травмой. Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». 2022; 11 (4): 708–717. DOI: 10.23934/2223-9022-2022-11-4-708-717.

13. Grigoryev E. V., Shukevich D. L., Plotnikov G. P., Kudryavtsev A. N., Radivilko A. S. Failures of intensive treatment of multiple organ failure: pathophysiology and the need for personalization. Annals of Critical Care. 2019; 2019 (2): 48–57. DOI: 10.21320/1818-474X-2019-2-48-57.

14. Haines R. W., Fowler A. J., Kirwan C. J., Prowle J. R. The incidence and associations of acute kidney injury in trauma patients admitted to critical care: a systematic review and meta-analysis. J Trauma Acute Care Surg. 2019; 86 (1): 141– 147. DOI: 10.1097/TA.0000000000002085. PMID: 30358765.

15. Daher P., Teixeira P. G., Coopwood T. B., Brown L. H., Ali S., Aydelotte J. D., Ford B. J., et al. Mild to moderate to severe: what drives the severity of ARDS in trauma patients? American Surgeon. 2018; 84 (6): 808–812. PMID: 29981606.

16. Van Wessem K. J.P., Hietbrink F., Leenen L. P.H. Attenuation of MODS-related and ARDS-related mortality makes infectious complications a remaining challenge in the severely injured. Trauma Surg Acute Care Open. 2020; 5 (1): e000398. DOI: 10.1136/tsaco-2019-000398. PMID: 32154377.

17. Мороз В. В., Рыжков И. А. Острая кровопотеря: регионарный кровоток и микроциркуляция (обзор, часть I). Общая реаниматология. 2016; 12 (2): 66–89. DOI: 10.15360/1813-9779-2016-2-66-89.

18. Остапченко Д. А., Гутников А. И., Давыдова Л. А. Современные подходы к терапии травматического шока (обзор). 2021; 17 (4): 65–76. Общая реаниматология. Ostapchenko D. A., Gutnikov A. I., Davydova L. A. Current approaches to the treatment of traumatic shock (Review). General Reanimatology=Obshchaya Reanimatologya. 2021; 17 (4): 65–76. (in Russ&Eng.). DOI: 10.15360/1813-97792021-4-65-76.

19. Krysko D. V., Agostinis P., Krysko O., Garg A. D., Bachert C., Lambrecht B. N., Vandebeele P. Emerging role of damage–associated molecular patterns derived from mitochondria in inflammation. Trends Immunol. 2011; 32 (4): 157–164. DOI: 10.1016/j.it.2011.01.005. PMID: 21334975.

20. Dekker A.–B.E., Krijnen P., Schipper I. B. Predictive value of cytokines for developing complications after polytrauma. World J Crit Care Med. 2016; 5 (3): 187–200. DOI: 10.5492/wjccm.v5.i3.187. PMID: 27652210.

21. Шабанов А. К., Хубутия М. Ш., Булава Г. В., Белобородова Н. В., Кузовлев А. Н., Гребенчиков О. А., Косолапов Д. А., с соавт. Динамика уровня прокальцитонина при развитии нозокомиальной пневмонии у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой в отделении реанимации. Общая Реаниматология. 2013; 9 (5): 11. DOI: 10.15360/18139779-2013-5-11.

22. Alrawahi A. N., Alhinai F. A., Doig C. J., Ball C. G., Dixon E., Xiao Z., Kirkpatrick A. W. The prognostic value of serum procalcitonin measurements in critically injured patients: a systematic review. Crit Care. 2019; 23 (1): 390. DOI: 10.1186/s13054-019-2669-1. PMID: 31796098.

23. Qiao Z., Wang W., Yin L., Luo P., Greven J., Horst K., Hildebrand F. Using IL-6 concentrations in the first 24 h following trauma to predict immunological complications and mortality in trauma patients: a meta-analysis. Eur J Trauma Emerg Surg. 2018; 44 (5): 679–687. DOI: 10.1007/s00068017-0880-9. PMID: 29138874.

24. Kwok A. M., Davis J. W., Dirks R. C., Sue L. P., Wolfe M. M., Kaups K. Prospective evaluation of admission cortisol in trauma. Trauma Surg Acute Care Open. 2020; 5 (1): e000386. DOI: 10.1136/tsaco-2019-000386. PMID: 32072017.

25. Kusmenkov T., Braunstein M., Schneider H. J., Bidlingmaier M., Prall W. C., Flatz W., Boecker W., et al. Initial free cortisol dynamics following blunt multiple trauma and traumatic brain injury: a clinical study. J Int Med Res. 2019; 47 (3): 1185––1194. DOI: 10.1177/0300060518819603. PMID: 30616490.

26. Walker M. L., Owen P. S., Sampson C., Marshall J., Pounds T., Henderson V. J. Incidence and outcomes of critical illnessrelated corticosteroid insufficiency in trauma patients. Am Surg. 2011; 77 (5): 579–585. PMID: 21679591.

27. Титов М. А., Виноградов В. А., Беспалова Ж. Д. Даларгин — пептидный препарат с цитопротективным действием. Биологический Всесоюзный кардиолого-научный центр АМН СССР. 1985; 8 (2): 72–76. PMID: 2998416.

28. Гребенчиков О. А., Овезов А. М., Скрипкин Ю. В., Забелина Т. С., Улиткина О. Н., Луговой А. В., Приходько А. С., с соавт. Синтетический аналог лей-энкефалина предотвращает развитие эндотелиальной дисфункции in vitro. Общая реаниматология. 2018; 14 (2): 60–68. DOI: 10.15360/18139779-2018-2-60-68.

29. Гребенчиков О. А., Шабанов А. К., Косов А. А., Скрипкин Ю. В., Яворовский А. Г., Лихванцев В. В. Синтетический аналог лей-энкефалина предотвращает активацию нейтрофилов под действием бактериальных компонентов. Альманах клинической медицины. 2019; 47 (3): 228–235. DOI: 10.18786/2072-05052019-47-026.

30. Каркищенко В. Н., Помыткин И. А., Гасанов М. Т., Нестеров М. С., Фокин Ю. В., Табоякова Л. А., Алимкина О. В., с соавт. Лейтаргин повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дисстресс-синдрома при профилактическом и лечебном режимах введения. Биомедицина. 2020; 16 (4): 44–51. DOI: 10.33647/2074-5982-16-4-44-51.

31. Каркищенко В. Н., Помыткин И. А., Петрова Н. В., Нестеров М. С., Агельдинов Р. А., Зотова Л. В., Колоскова Е. М., с соавт. Лейтрагин подавляет экспрессию цитокинов, включая интерлейкин-6, в модели «цитокинового шторма» у мышей линии C57BL/6Y с индуцированным острым респираторным дистресссиндромом. Биомедицина. 2020; 16 (4): 34–43. DOI: 10.33647/2074-5982-16-4-34-43.

32. Магомедов М. А., Бурда Н. Г., Мисиков З. Ф., Рыжков А. Ю., Антонова В. В., Черпаков Р. А. Синтетический аналог лей-энкефалина при COVID-19 (проспективное клиническое исследование). Общая реаниматология. 2022; 18 (4): 11–19. DOI: 10.15360/1813-9779-2022-4-11-19.

33. Антонова В. В., Евсеев А.К, Горончаровская И. В., Рыжков А. Ю., Гребенчиков О,А, Шабанов А. К. Влияние тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетата (даларгин) на окислительный стресс у пациентов с тяжелой сочетанной травмой: проспективное клиническое исследование. Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2023; (4): 185– 196. DOI: 10.21320/1818-474x2023-4-185-196.