Нейропротективные эффекты хлорида лития при моделировании фотохимически индуцированного инсульта

Цель исследования — изучение нейропротективных свойств хлорида лития при моделировании фотохимически индуцированного инсульта у крыс.

Материалы и методы. Экспериментальную работу провели в лаборатории органопротекции при критических состояниях НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского ФНКЦ РР. В исследование включили 32 аутбредных крысы линии Wistar, рандомизированных на 2 равных группы: NaCl — контрольная группа, получавшая физиологический раствор, и LiCl — группа сравнения, получавшая раствор хлорид лития 4,2% (63 мг/кг). Растворы вводили внутривенно через 120 мин после индуцирования инсульта. Модель ишемического инсульта создавали с помощью фотохимически индуцированного тромбоза сосудов сенсомоторной коры головного мозга. Для оценки неврологического дефицита использовали тест «Постановка конечности на опору». Объем ишемического очага определяли с помощью МРТ (7 Тесла). Иммуногистохимический анализ включал маркеры NeuN (нейрональная сохранность), Cas-3 (апоптоз) и Iba-1 (активация микроглии). Статистический анализ выполняли с использованием критериев Шапиро–Уилка, t-теста Стьюдента и U-критерия Манна–Уитни (p < 0,05).

Результаты. Применение хлорида лития привело к уменьшению объема ишемического очага на 30% по сравнению с контролем (p = 0,0236). В группе LiCl наблюдали увеличение интенсивности сигнала NeuN-положительных нейронов в зоне пенумбры (80 УЕ vs 41 УЕ в Контрольной группе, p = 0,0001), уменьшение интенсивности сигнала Cas-3-положительных клеток на 25% (p = 0,0008) и Iba-1-положительных клеток — на 58% (p < 0,0001). Неврологический дефицит в группе LiCl был менее выражен (9,8 ± 1,2 vs 12,5 ± 1,5 баллов, p < 0,0001).

Заключение. Хлорид лития продемонстрировал выраженные нейропротективные свойства в модели ишемического инсульта, уменьшая объем повреждения, способствуя подавлению апоптоза и воспаления. Полученные данные подтверждают потенциал хлорида лития как терапевтического агента для лечения ишемического инсульта, особенно благодаря его способности модулировать ключевые патогенетические механизмы. Результаты обосновывают необходимость дальнейших клинических исследований для оценки эффективности и безопасности лития в медицинской практике.

1. Толпыгина С.Н., Загребельный А.В., Чернышева М.И., Воронина В.П., Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., Лерман О.В., с соавт. Отдаленная выживаемость больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, в различных возрастных группах в регистре РЕГИОН-М. Российский кардиологический журнал. 2023; 28 (2): 5250. DOI: 10.15829/1560-4071-2023-5250.

2. GBD 2016 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2019; 18(5): 439-458. DOI: 10.1016/S1474-4422(19)30034-1. PMID: 30871944.

3. Cheng J., Zheng Y., Cheng F., Wang C., Han J., Zhang H., Lan X., et al. Different roles of astrocytes in the blood-brain barrier during the acute and recovery phases of stroke. Neural Regen Res. 2026; 21(4): 1359–1372. DOI: 10.4103/NRR.NRR-D-24-01417. PMID: 40537147.

4. Yang J., Wu S., He M. Extracellular vesicle-mediated delivery of mitochondrial circRNA MTCO2 protects against cerebral ischemia by modulating mPTP-dependent ferroptosis. Redox Biol. 2025; 86: 103806. DOI: 10.1016/j.redox.2025.103806. PMID: 40768899.

5. Лихванцев В.В., Мороз В.В., Гребенчиков О.А. Механизмы фармакологического прекондиционирования мозга и сравнительная эффективность препаратов-ингибиторов гликоген-синтетазы-киназы-3 прямого и непрямого действия. Общая реаниматология. 2012; ): 37–42. DOI: 10.15360/1813-9779-2012-6-37.

6. Karati D., Meur S., Roy S., Mukherjee S., Debnath B., Jha S.K., Sarkar B.K., Naskar S., et al. Glycogen synthase kinase 3 (GSK3) inhibition: a potential therapeutic strategy for Alzheimer’s disease. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2025; 398 (3): 2319–2342. DOI: 10.1007/s00210-024-03500-1. PMID: 39432068.

7. Allam E., Abdel Ghafar S.K., Hussein M., Al-Emam A., Radad K. Lithium chloride rescues dopaminergic neurons in a Parkinson’s disease rat model challenged with rotenone. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2025; 24 (8): 636–647. DOI: 10.2174/0118715273365449250224090655. PMID: 40114566.

8. Godoy J.A., Mira R.G., Inestrosa N.C. Intracellular effects of lithium in aging neurons. Ageing Res Rev. 2024; 99: 102396. DOI: 10.1016/j.arr.2024.102396. PMID: 38942199.

9. Шарикадзе Д.Т., Габитов М.В., Редкин И.В., Кузовлев А.Н., Мороз В.В. Нейропротекторный потенциал хлорида лития при моделировании черепно-мозговой травмы. Общая реаниматология. 2025; 21 (5): 44–50. DOI: 10.15360/1813-9779-2025-5-2528.

10. Черпаков Р.А., Гребенчиков О.А. Влияние концентрации хлорида лития на его нейропротекторные свойства при ишемическом инсульте у крыс. Общая реаниматология. 2021; 17 (5): 101–110. DOI: 10.15360/1813-9779-2021-5-101-110.

11. Шарикадзе Д.Т., Габитов М.В., Лобанов А.В., Гребенчиков О.А., Кузовлев А.Н. Изучение влияния хлорида лития на уровень провоспалительных цитокинов после черепно-мозговой травмы. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2025; 69 (1): 58–64. DOI: 10.25557/0031-2991.2025.01.

12. De-Paula V.J.R., Radanovic M., Forlenza O.V. Lithium and neuroprotection: a review of molecular targets and biological effects at subtherapeutic concentrations in preclinical models of Alzheimer’s disease. Int J Bipolar Disord. 2025; 13 (1): 16. DOI: 10.1186/s40345-025-00386-7. PMID: 40348943.

13. Gildengers A.G., Ibrahim T.S., Zeng X., Aizenstein H.J., Alkhateeb S.K., Anderson S.J., Chu C., et al. The LATTICE Study: Design of a pilot feasibility randomized controlled trial of lithium to delay cognitive decline in mild cognitive impairment. Alzheimers Dement (NY). 2025; 11 (2): e70112. DOI: 10.1002/trc2.70112. PMID: 40501510.

14. Boll M.C., Alcaraz-Zubeldia M., Rios C., González-Esquivel D., Montes S. A phase 2, double-blind, placebo-controlled trial of a valproate/lithium combination in ALS patients. Neurologia.2025; 40 (1): 32–40. DOI: 10.1016/j.nrleng.2022.07.003. PMID: 36049647.

15. Puglisi-Allegra S., Ruggieri S., Fornai F. Translational evidence for lithium-induced brain plasticity and neuroprotection in the treatment of neuropsychiatric disorders. Transl Psychiatry. 2021; 11: 1–10. DOI: 10.1038/s41398-021-01492-7. PMID: 34226487.

16. Gogoleva I.V., Gromova O.A., Torshin I.Y., Grishina T.R., Pronin A.V. The neurobiological role of lithium salts. Neurosci Behav Physi. 2023; 53: 939 945. DOI: 10.1007/s11055-023-01485-7.

17. Singulani M.P., Ferreira A.F.F., Figueroa P.S., Cuyul-Vásquez I., Talib L.L., Britto L.R., Forlenza O.V. Lithium and disease modification: a systematic review and meta-analysis in Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Ageing Res Rev. 2024; 95: 102231. DOI: 10.1016/j.arr.2024.102231. PMID: 38364914.

18. Almeida O.P., Singulani M.P., Ford A.H., Hackett M.L., Etherton-Beer C., Flicker L., Hankey G.J., et al. Lithium and stroke recovery: a systematic review and meta-analysis of stroke models in rodents and human data. Stroke. 2022; 53: 2935–2944. DOI: 10.1161/STROKEAHA.122.039203. PMID: 35968702.

19. Fan M., Song C., Wang T., Li L., Dong Y., Jin W., Lu P. Protective effects of lithium chloride treatment on repeated cerebral ischemia-reperfusion injury in mice. Neurological Sciences. 2015; 36 (2): 315–321. DOI: 10.1007/s10072-014-1943-x. PMID: 25192664.

20. Pronin A.V., Gromova O.A., Sardaryan I.S., Torshin I., Stelmashuk E.V., Ostrenko K.S, Aleksandrova O.P., et al. The adaptogenic and neuroprotective properties of lithium ascorbate. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2018; 48 (4): 409–415. DOI: 10.1007/s11055-018-0579-3.

21. Yuan X., Li W., Yan Q., Ou Y., Long Q., Zhang P. Biomarkers of mature neuronal differentiation and related diseases. Future Sci OA. 2024; 10 (1): 2410146. DOI: 10.1080/20565623.2024.2410146. PMID: 39429212.

22. Green T.R.F., Rowe R.K. Quantifying microglial morphology: an insight into function. Clin Exp Immunol. 2024; 216 (3): 221–229. DOI: 10.1093/cei/uxae02. PMID: 38456795.

23. De Ryck M., Van Reempts J., Borgers M., Wauquier A., Janssen P.A. Photochemical stroke model: flunarizine prevents sensorimotor deficits after neocortical infarcts in rats. Stroke.1989; 20 (10): 1383–90. DOI: 10.1161/01.str.20.10.1383. PMID: 2799870.

24. Jolkkonen J., Puurunen K., Rantakömi S., Härkönen A., Haapalinna A., Sivenius J. Behavioral effects of the alpha(2)-adrenoceptor antagonist, atipamezole, after focal cerebral ischemia in rats. Eur J Pharmacol. 2000; 400 (2–3): 211–219. DOI: 10.1016/s0014-2999(00)00409-x. PMID: 10988336.

25. Ghanaatfar F., Ghanaatfar A., Isapour P., Farokhi N., Bozorgniahosseini S., Javadi M., Gholami M., et al. Is lithium neuroprotective? An updated mechanistic illustrated review. Fundam Clin Pharmacol. 2023; 37 (1): 4–30. DOI: 10.1111/fcp.12826. PMID: 35996185.

26. Ates N., Caglayan A., Balcikanli Z., Sertel E., Beker M.C., Dilsiz P., Caglayan A.B., et al. Phosphorylation of PI3K/Akt at Thr308, but not phosphorylation of MAPK kinase, mediates lithium-induced neuroprotection against cerebral ischemia in mice. Exp Neurol. 2022; 351: 113996. DOI: 10.1016/j.expneurol.2022.113996. PMID: 35122865.

27. Wang W., Lu D., Shi Y., Wang Y. Exploring the neuroprotective effects of lithium in ischemic stroke: a literature review. Med Sci. 2024; 21 (2): 284–298. DOI: 10.7150/ijms.88195. PMID: 38169754.

28. Ghribi O., Herman M., Spaulding N.K., Savory J. Lithium inhibits aluminum-induced apoptosis in rabbit hippocampus, by preventing cytochrome c translocation, Bcl-2 decrease, Bax elevation and caspase-3 activation. Journal of Neurochemistry. 2002; 82 (1): 137–145. DOI: 10.1046/j.1471-4159.2002.00957.x. PMID: 12091474.

29. King T.D., Bijur G.N., Jope R.S. Caspase-3 activation induced by inhibition of mitochondrial complex I is facilitated by glycogen synthase kinase-3β and attenuated by lithium. Brain Research. 2001; 919 (1): 106–114. DOI: 10.1016/S0006-8993(01)03041-2.

30. Habib M.Z., Ebeid M.A., Faramawy Y., Saad S.S., Magdoub H.M., Attia A.A., Aboul-Fotouh S., et al. Effects of lithium on cytokine neuro-inflammatory mediators, Wnt/β-catenin signaling and microglial activation in the hippocampus of chronic mild stress-exposed rats. Toxicol Appl Pharmacol. 2020; 399: 115073. DOI: 10.1016/j.taap.2020.115073. PMID: 32454056.

31. Sakrajda K., Rybakowski J.K. The mechanisms of lithium action: the old and new findings. Pharmaceuticals (Basel). 2025; 18 (4): 467. DOI: 10.3390/ph18040467.

32. Bortolozzi A., Fico G., Berk M., Solmi M., Formaro M., Quevedo J., Zarate C.A., et al. New advances in the pharmacology and toxicology of lithium: a neurobiologically oriented overview. Pharmacol Rev. 2024; 76 (3): 323–357. DOI: 10.1124/pharmrev.120.000007.