Зависимость течения гнойно-деструктивных заболеваний легких от генетического полиморфизма OLR1, кодирующего рецептор окисленных липопротеинов низкой плотности LOX-1

Гнойно-деструктивные заболевания легких (ГДЗЛ) развиваются зачастую как осложнения внебольничной пневмонии, в патогенезе которых участвуют клетки иммунной системы. Предотвращение развития жизнеугрожающих осложнений ГДЗЛ требует разработки высокоинформативных биомаркеров. Ранее мы показали, что количественная вариабельность клеток иммунитета может явиться прогностическим биомаркером при ГДЗЛ. Предположили, что варианты генов рецепторов, выявляемых на поверхности нейтрофилов, моноцитов, макрофагов, мигрирующих в ткани легких при инфекционном воспалении, также могут быть предикторами неблагоприятного течения ГДЗЛ. Одним из таких генов-кандидатов является ген OLR1, кодирующий рецепторы LOX-1, связывающие окисленные липопротеины низкой плотности OxLDL на поверхности иммунных клеток.

Цель исследования. Определить вклад однонуклеотидного полиморфизма гена OLR1 в течение ГДЗЛ и количественную изменчивость клеточных показателей иммунитета у пациентов с ГДЗЛ после перенесенной внебольничной пневмонии.

Материалы и методы. В исследование включили пациентов ГКБ г. Москвы (n = 216) с ГДЗЛ после перенесенной внебольничной пневмонии в возрасте 18–87 лет. Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений, сравнение которых проводили с помощью четырехпольных таблиц сопряженности и критерия χ² с поправкой Йетса на непрерывность выборки и точного метода Фишера (ТМФ).

Результаты. Наиболее частым осложнением внебольничной пневмонии являлись ГДЗЛ. У пациентов с ГДЗЛ и минорным аллелем G OLR1 rs11053646, кодирующим вариант молекулы LOX-1 167N, течение заболевания реже осложнялось свищом (p=0,0015; ТМФ; OШ=3,55, 95% ДИ: 1,55–8,13; ОР=2,37, 95% ДИ: 1,24–4,50; n = 216). Однако, в значимость данной ассоциации вносил коррекции перенесенный ранее COVID-19, документально верифицированный имеющимися сведениями в истории болезни о результатах ПЦР. Для пациентов, переболевших COVID-19, данная ассоциация сохранялась (p = 0,0058; ТМФ; OШ = 7,27, 95% ДИ: 1,54–34,3; ОР = 4,28, 95% ДИ:1,31–16,23; n = 81), тогда как в группе пациентов, не переболевших COVID-19, эта связь не была статистически значима (p = 0,1065, ТМФ, n = 135). Наличие минорного аллеля G OLR1 rs11053646 «защищало» от более тяжелого течения ГДЗЛ только пациентов, перенесших COVID-19. В ограниченной группе пациентов свищевое осложнение было ассоциировано с концентрацией OxLDL более 100 нг/мл в плазме, c маргинальной значимостью (p = 0,045; n = 19).

Заключение. Наличие мажорного генотипа OLR1 rs11053646 СС являются неблагоприятным маркером течения эмпиемы плевры для пациентов, перенесших COVID-19. Наличие альтернативного аллеля G OLR1 rs11053646 в генотипе пациентов определяло благоприятное течение ГДЗЛ.

1. Корымасов Е. А., Яблонский П. К., Жестков К. Г., Соколович Е. Г., Мотус И. Я. Лишенко В. В., Скрябин С. А. Нагноительные заболевания легких: национальные клинические рекомендации Ассоциация Торакальных Хирургов России. URL: http://thoracic.ru/wp-content/uploads/НКР-по-лечению-нагноительных-заболеванийлегких-_ПРОЕКТ_.pdf (дата обращения 01.02.2025). K

2. Garvia V., Paul M. Empyema. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022.

3. Stüben B. O., Plitzko G. A., Reeh M. Melling N., Izbicki J. R., Bachmann K., Tachezy M. Intrathoracic vacuum therapy for the therapy of pleural empyema-a systematic review and analysis of the literature. J Thorac Dis. 2023; 15 (2): 780–790. DOI: 10.21037/jtd-22-1188. PMID: 36910103.

4. Hassan M., Patel S., Sadaka A. S., Bedawi E. O., Corcoran J. P., Porcel J. M. Recent insights into the management of pleural infection. Int J Gen Med. 2021; 14: 3415–3429. DOI: 10.2147/IJGM.S292705. PMID: 34290522.

5. Iguina M. M., Danckers M. Thoracic empyema. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023.

6. Sabbula B. R., Rammohan G., Athavale A., Akella J. Lung abscess. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023. PMID: 32310380.

7. Kattoor A. J., Goel A., Mehta J. L. LOX-1: regulation, signaling and its role in atherosclerosis. Antioxidants (Basel). 2019; 8 (7): 218. DOI: 10.3390/antiox8070218. PMID: 31336709.

8. Orekhov A. N. LDL and foam cell formation as the basis of atherogenesis. Curr Opin Lipidol. 2018; 29 (4): 279–284. DOI: 10.1097/MOL.0000000000000525. PMID: 29746302.

9. von Hundelshausen P., Schmitt M. M. Platelets and their chemokines in atherosclerosis-clinical applications. Front Physiol. 2014; 5: 294. DOI: 10.3389/fphys.2014.00294. PMID: 25152735.

10. Писарев В. М., Фетлам Д. Л., Чумаченко А. Г., Гречко А. В. Вклад гена OLR1 в развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Российский кардиологический журнал. 2024; 29 (10): 107–112. DOI: 10.15829/1560-4071-2024-6080.

11. Фетлам Д. Л., Чумаченко А. Г., Писарев В. М. Значение окисленных липопротеинов низкой плотности и их рецепторов LOX-1 при сахарном диабете 2 типа. Сахарный диабет. 2024; 27 (6): 589–597. DOI: 10.14341/DM13203.

12. Korkmaz F. T., Shenoy A. T., Symer E. M., Baird L. A., Odom C. V., Arafa E. I., Dimbo E. L., et al. Lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor 1 attenuates pneumonia-induced lung injury. JCI Insight. 2022; 7 (23): e149955. DOI: 10.1172/jci.insight.149955. PMID: 36264633.

13. Sun X., Fu X., Xu S., Qiu P., Lv Z., Cui M., Qiang Zhang Q., et al. OLR1 is a prognostic factor and correlated with immune infiltration in breast cancer. Int Immunopharmacol 2021; 101 (Pt B): 108275. DOI: 10.1016/j.intimp.2021.108275. PMID: 34688153.

14. Cui J., Cai W., Lin J., Zhang L., Miao Y., Xu Y., Zhao W. Monocytic myeloid-derived suppressor cells as an immune indicator of early diagnosis and prognosis in patients with sepsis. BMC Infect Dis. 2024; 24 (1): 399. DOI: 10.1186/s12879-024-09290-4. PMID: 38609858.

15. Ruan W. S., Feng M. X., Xu J., Xu Y.G., Song C. Y., Lin L. Y., Li L., et al. Early activation of myeloid-derived suppressor cells participate in sepsisinduced immune suppression via PD-L1/PD-1 axis. Front Immunol. 2020; 11: 1299. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01299. PMID: 32719675.

16. Rizzacasa B., Morini E., Pucci S., Murdocca M., Novelli G., Amati F. LOX-1 and its splice variants: a new challenge for atherosclerosis and cancer-targeted therapies. Int J Mol Sci. 2017; 18 (2): 290. DOI: 10.3390/ijms18020290. PMID: 28146073.

17. Morini E., Rizzacasa B., Pucci S., Polidoro C., Ferrè F., Caporossi D., Citterich M. H., et al. The human rs1050286 polymorphism alters LOX-1 expression through modifying miR-24 binding. J Cell Mol Med. 2016; 20 (1): 181–187. DOI: 10.1111/jcmm.12716. PMID: 26542080.

18. Salehipour P., Rezagholizadeh F., Mahdiannasser M., Kazerani R., Modarressi M. H. Association of OLR1 gene polymorphisms with the risk of coronary artery disease: A systematic review and metaanalysis. Heart Lung. 2021; 50 (2): 334–343. DOI: 10.1016/j.hrtlng.2021.01.015. PMID: 33524863.

19. Wang L., Yanuck D., Beecham A., Gardener H., Slifer S., Blanton S. H., Sacco R. L., et al. A candidate gene study revealed sex-specific association between the OLR1 gene and carotid plaque. Stroke. 2011; 42 (3): 588–92. DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.596841. PMID: 21257822.

20. Predazzi I. M., Norata G. D., Vecchione L., Garlaschelli K., Amati F., Grigore L., Cutuli L., et al. Association between OLR1 K167N SNP and intima media thickness of the common carotid artery in the general population. PLoS One. 2012; 7 (2): e31086. DOI: 10.1371/journal.pone.0031086. PMID: 22347434.

21. Au A., Griffiths L. R., Cheng K. K., Wee Kooi C., Irene L., Keat Wei L. The Influence of OLR1 and PCSK9 gene polymorphisms on ischemic stroke: evidence from a meta-analysis. Sci Rep. 2015; 5: 18224. DOI: 10.1038/srep18224. PMID: 26666837.

22. Alharbi K. K., Ali Khan I., Alotaibi M. A., Saud Aloyaid A., Al-Basheer H.A, Alghamdi N. A., Al-Baradie R. S., et al. Molecular genetic studies in Saudi population; identified variants from GWAS and meta-analysis in stroke. Saudi J Biol Sci. 2018; 25 (1): 83–89. DOI: 10.1016/j.sjbs.2017.08.014. PMID: 29379361.

23. Arslan C., Bayoglu B., Tel C., Cengiz M., Dirican A., Besirli K. Upregulation of OLR1 and IL17A genes and their association with blood glucose and lipid levels in femoropopliteal artery disease. Exp Ther Med. 2017; 13 (3): 1160–1168. DOI: 10.3892/etm.2017.4081. PMID: 28450958.

24. Hou X. W., Yang R. Q., Zhong Y. G., Gao W., Sun S. P., Wang N. F. G501C polymorphism of the oxidized LDL receptor gene is associated with albuminuria in Chinese essential hypertension patients. Genet Mol Res. 2011; 10 (4). DOI: 10.4238/2011. PMID: 21968806.

25. Henein M.Y., Vancheri S., Longo G., Vancheri F. The role of inflammation in cardiovascular disease. Int J Mol Sci.2022; 23 (21): 12906.DOI: 10.3390/ijms232112906. PMID: 36361701.

26. Mineo C. Lipoprotein receptor signalling in atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2020; 116 (7): 1254–1274. DOI: 10.1093/cvr/cvz338. PMID: 31834409.

27. O’Keefe G.E., Wu Y., Mirabadi N., Apodaca M., Qui Q., Morishima C. A pilot study assessing the utility of quantitative myeloid-derived suppressor cell measurements in detecting posttraumatic infection. Crit Care Explor. 2025; 7 (3): e1228. DOI: 10.1097/CCE.0000000000001228. PMID: 40100961.

28. Фетлам Д. Л., Чумаченко А. Г., Вязьмина М. Д., Мороз В. В., Кузовлев А. Н., Писарев В. М. Прогностические маркеры гнойнодеструктивных заболеваний легких. Общая реаниматология. 2024; 20 (2): 14–28. DOI: 10.15360/1813-9779-2024-2-14-28.

29. Чумаченко А. Г., Григорьев Е. К., Писарев В. М. Вклад полиморфизма промоторной области гена AGTR1 в течение и исход сепсиса у пациентов с различной коморбидностью. Общая реаниматология. 2021; 17 (5): 35–51. DOI: 10.15360/1813-9779-2021-5-35-51.

30. Фетлам Д. Л., Чумаченко А. Г., Данилов А. В., Кузовлев А. Н., Гречко А. В., Писарев В. М. Эритроцитарный индекс RDW как маркер прогноза течения и исхода эмпиемы плевры, развившейся после пневмонии: проспективное когортное исследование. Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2024; 3: 125–138. DOI 10.21320/1818-474X-2024-3-125-138.

31. Charlson M. E., Pompei P., Ales K. L., MacKenzie C.R. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987; 40 (5): 373–383. DOI: 10.1016/0021–9681 (87)90171–8. PMID: 3558716.

32. Linn B. S., Linn M. W., Gurel L. Cumulative illness rating scale. J Am Geriatr Soc. 1968; 16 (5): 622–626. DOI: 10.1111/j.1532–5415.1968.tb02103.x. PMID: 5646906.

33. Rahman N. M., Kahan B. C., Miller R. F., Gleeson F. V., Nunn A. J., Maskell N. A. A clinical score (RAPID) to identify those at risk for poor outcome at presentation in patients with pleural infection. Chest. 2014; 145 (4): 848–855. DOI: 10.1378/chest.13–1558. PMID: 24264558.

34. The evolution of dbSNP: 25 years of impact in genomic research. Accessed 28.05.2023. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/.

35. Talisuna A. O., Okiro E. A., Yahaya A. A., Stephen M.,Bonkoumgou B., Musa E. O., Minkoulou E. M., et al. Spatial and temporal distribution of infectious disease epidemics, disasters and other potential public health emergencies in the World Health Organisation Africa region, 2016–2018. Global Health. 2020; 16 (1): 9. DOI: 10.1186/s12992-019-0540-4. PMID: 31941554.

36. Biocca S., Falconi M., Filesi I., Baldini F., Vecchione L., Mango R., Romeo F., et al. Functional analysis and molecular dynamics simulation of LOX-1 K167N polymorphism reveal alteration of receptor activity. PLoS One. 2009; 4: e4648. DOI: 10.1371/journal.pone.0004648. PMID: 19247493.

37. Padovani C. M., Yin K. Immunosuppression in sepsis: biomarkers and specialized pro-resolving mediators. Biomedicines. 2024; 12 (1): 175. DOI: 10.3390/biomedicines12010175. PMID: 38255280.

38. Gabrilovich D. I. Myeloid-derived suppressor cells. Cancer Immunol Res. 2017; 5 (1): 3–8. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-16-0297. PMID: 28052991.

39. Bronte V., Brandau S., Chen S.-H, Colombo M. P., Frey A. B., Greten T. F., Mandruzzato S., et al. Recommendations for myeloid-derived suppressor cell nomenclature and characterization standards. Nat Commun. 2016; 7: 12150. DOI: 10.1038/ncomms12150. PMID: 27381735.

40. Coudereau R., Waeckel L., Cour M., Rimmele T., Pescarmona R., Fabri A., Jallades L., et al. Emergence of immunosuppressive LOX-1+ PMN-MDSC in septic shock and severe COVID-19 patients with acute respiratory distress syndrome. J Leukoc Biol. 2022; 111 (2): 489–496. DOI: 10.1002/JLB.4COVBCR0321-129R. PMID: 33909917.

41. Condamine T., Dominguez G. A., Youn J. I., Kossenkov A. V., Mony S., Alicea-Torres K., Tcyganov E., et al. Lectin-type oxidized LDL receptor-1 distinguishes population of human polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells in cancer patients. Sci Immunol. 2016; 1 (2): aaf8943. DOI: 10.1126/sciimmunol.aaf8943. PMID: 28417112.

42. Cassetta L., Bruderek K., Skrzeczynska-Moncznik J., Osiecka O., Hu X., Rundgren I. M., Lin A., et al. Differential expansion of circulating human MDSC subsets in patients with cancer, infection and inflammation. J Immunother Cancer. 2020; 8 (2): e001223. DOI: 10.1136/jitc-2020-001223. PMID: 32907925.

43. Veglia F., Perego M., Gabrilovich D. Myeloid-derived suppressor cells coming of age. Nat Immunol. 2018; 19 (2): 108–119. DOI: 10.1038/s41590-017-0022-x. PMID: 29348500.

44. Nagaraj S., Gupta K., Pisarev V., Kinarsky L., Sherman S., Kang L., Herber D. L., et al. Altered recognition of antigen is a mechanism of CD8+ T cell tolerance in cancer. Nat Med. 2007; 13 (7): 828–35. DOI: 10.1038/nm1609. PMID: 17603493.

45. Coudereau R., Waeckel L., Cour M., Rimmele T., Pescarmona R., Fabri A., Jallades L., et al. Emergence of immunosuppressive LOX-1+ PMN-MDSC in septic shock and severe COVID-19 patients with acute respiratory distress syndrome. J Leukoc Biol. 2022; 111 (2): 489–496. DOI: 10.1002/JLB.4COVBCR0321-129R. PMID: 33909917.

46. Shi H., Qin Y., Tian Y., Wang J., Wang Y., Wang Z., Lv J. Interleukin-1beta triggers the expansion of circulating granulocytic myeloid-derived suppressor cell subset dependent on Erk1/2 activation. Immunobiol. 2022; 227 (1): 152165. DOI: 10.1016/j.imbio.2021.152165. PMID: 34936966.

47. Kim E. S., Islam J., Lee H. J., Seong S. Y., Youn J. I., Kwon B. S., Kim S. J., et al. Myeloid-derived suppressor cells in pleural effusion as a diagnostic marker for early discrimination of pulmonary tuberculosis from pneumonia. Front Immunol. 2024; 15: 1390327. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1390327. PMID: 38742106.

48. Uhel F., Azzaoui I., Grégoire M., Pangault C., Dulong J., Tadié J. M., Gacouin A., et al. Early expansion of circulating granulocytic myeloid-derived suppressor cells predicts development of nosocomial infections in patients with sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 196 (3): 315–327. DOI: 10.1164/rccm.201606-1143OC. PMID: 28146645.

49. Xu Q., Liu X., Heng H., Wang H., Chen K., Chan E. W., Yang G., et al. Myeloid-derived suppressor cell inhibits T-cell-based defense against Klebsiella pneumoniae infection via IDO1 production. PLoS Pathog. 2025; 21 (3): e1012979. DOI: 10.1371/journal.ppat.1012979. PMID: 40096073.

50. Cilloniz C., Peroni H. J., Gabarrús A., García-Vidal C., Pericàs J. M., Bermejo-Martin J., Torres A. Lymphopenia is associated with poor outcomes of patients with community-acquired pneumonia and sepsis. Open Forum Infect Dis. 2021; 8 (6): ofab169. DOI: 10.1093/ofid/ofab169. PMID: 34189165.

51. Ruiz L. A., Serrano L., Pérez S., Castro S., Urrutia A., Uranga A., Artaraz A., et al. Impact of severe lymphopenia on the early prediction of clinical outcome in hospitalized patients with pneumococcal community-acquired pneumonia. Infection. 2023; 51 (5) 1319-1327. DOI: 10.1007/s15010-023-01984-2. PMID: 36694093.