Изменения нейронов сенсомоторной коры мозга в отдаленном периоде после экспериментальной ишемии

Цель исследования — выявить особенности динамики реактивных изменений нейронов в слоях III и V сенсомоторной коры (СМК) мозга крыс в отдаленные сроки (до 270 сут) после двусторонней перевязки общих сонных артерий (ПОСА).

Методы. Эксперимент выполнили на 66 самцах крыс Wistar (проспективное когортное исследование с последовательным терминальным выводом): интактный контроль (n = 6) и группы с выживанием 30, 90, 150, 210 и 270 сут после ПОСА (n = 6 в каждой после коррекции на летальность). Гистологическими методами (тионином по Нисслю и гематоксилин-эозином) оценивали общую численную плотность нейронов (ОЧП), плотность четырех типов реактивно измененных клеток (гиперхромные сморщенные — ГСН; гиперхромные несморщенные — ГНН; гипохромные — ГН; клетки–тени — КТ) и нейроглиальный индекс (НГИ). Применяли методы парного и множественного сравнения, линейные смешанные модели (LMM) со случайным перехватом для животного (учет парной структуры данных), тест Джонкхира–Терпстры, тест на квадратичный тренд, корреляционный анализ и ∆-анализ.

Результаты. В слое III СМК выявили двухфазное снижение ОЧП (максимум — 44,6% на 30 сут, p < 0,001) с волнообразной динамикой (квадратичный тренд: F = 16,4, p < 0,001). ГНН достигают пика на 30 сут (+683%) с последующим снижением, тогда как ГН имеют отсроченный пик на 150 сут (+500%); для обоих параметров выявили смешанный паттерн (монотонно возрастающий тренд: Z = 1,88, p = 0,030 для ГНН; Z = 2,45, p = 0,007 для ГН; квадратичный компонент: F = 8,2 и 7,4, p < 0,01). КТ демонстрируют немонотонную динамику (квадратичный тренд: F = 19,2, p < 0,001) с отсроченным пиком на 210 сут. НГИ достигает максимума на 30 сут (транзиторный глиоз, +95,5%, монотонно убывающий тренд, Z = –4,92, p < 0,001). В слое V СМК снижение ОЧП менее выражено (–11,6% на 150 сут, p = 0,048), но зафиксировали экстремальный рост ГСН на 30 сут (+945% от контроля, монотонно убывающий тренд, Z = –2,94, p = 0,002), монотонное истощение ГН (линейный возрастающий тренд, Z = 4,82, p < 0,001) и пролонгированный нарастающий глиоз (НГИ +42% к 270 сут, смешанный паттерн: монотонно возрастающий тренд Z = 4,15, p < 0,001; квадратичный компонент F = 5,1, p = 0,028). LMM подтвердили значимое взаимодействие «Слой × Время» для всех параметров (F = 24,1–71,2; p < 0,001). Корреляционный анализ выявил умеренные положительные связи между слоями (для КТ: r = 0,58; r_partial = 0,52; p = 0,004; для ГСН: r = 0,52; p = 0,008; для НГИ: r = 0,44; p = 0,016). ∆-анализ показал согласованность изменений для КТ, ГСН и НГИ. Моменты экстремумов для КТ (210 сут) и ГСН (30 сут) были синхронными в обоих слоях. Временной приоритет слоя III обнаружили для НГИ (ранний пик глиоза на 30 сут против 270 сут в слое V), а также для ГНН и ГН (30–150 сут против 90 сут в слое V). Временной приоритет слоя V выявили для первого пика КТ (90 сут против 210 сут в слое III).

Заключение. Хроническая ишемия индуцирует различные сценарии повреждения: слой III характеризуется двухфазным снижением ОЧП, разновременными пиками ГНН (30 сут) и ГН (150 сут), отсроченным пиком КТ (210 сут) и транзиторным глиозом (модель повреждения с отсроченной дегенерацией); слой V — экстремальным ранним ростом ГСН (30 сут), ранним пиком КТ (90 сут) и пролонгированным глиозом (модель прогрессирующей дегенерации). Корреляционный и ∆-анализ указывают на умеренную синхронность процессов дегенерации; убедительных доказательств каскадного распространения повреждения от поверхностных слоев к глубоким не получили.

1. Iadecola C. The pathobiology of vascular dementia. Neuron. 2013; 80 (4): 844–866. DOI: 10.1016/j.neuron.2013.10.008. PMID: 24267647.

2. Morgan A. E., Mc Auley M. T. Vascular dementia: from pathobiology to emerging perspectives. Ageing Res Rev. 2024; 96: 102278. DOI: 10.1016/j.arr.2024.102278. PMID: 38513772.

3. Kalaria R.N. The pathology and pathophysiology of vascular dementia. Neuropharmacol. 2018; 134 (Pt B): 226–239. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2017.12.030. PMID: 29273521.

4. Zhang X., Chang S., Liu J., Wang D. Combined metabolomics and proteomics analysis of vascular cognitive impairment in hypertensive rats induced by endothelial injury. PLoS One. 2025; 20 (10): e0332827. DOI: 10.1371/journal.pone.0332827. PMID: 41066429.

5. Schaechter J.D., Perdue K.L. Enhanced corticospinal tract fiber integrity and motor recovery following stroke evidenced by diffusion tensor imaging. Neurorehabil Neural Repair. 2008; 22 (6): 758–772. DOI: 10.1177/1545968308317530.

6. DeFelipe J. The anatomical problem posed by brain complexity and size: a potential solution. Front Neuroanat. 2015; 9: 104. DOI: 10.3389/fnana.2015.00104. PMID: 26347617.

7. Zhang S., Murphy T.H. Imaging the impact of cortical microcirculation on synaptic structure and sensory-evoked hemodynamic responses in vivo. PLoS Biol. 2007; 5 (5): e119. DOI: 10.1371/journal.pbio.0050119. PMID: 17456007.

8. Carmichael S.T. Brain excitability in stroke: the yin and yang of stroke progression. Arch Neurol. 2012; 69 (2): 161–167. DOI: 10.1001/archneurol.2011.1175. PMID: 21987395.

9. Kalinichenko S.G., Korobtsov A.V., Matveeva N.Yu., Pushchin I.I. Structural and chemical changes in glial cells in the rat neocortex induced by constant occlusion of the middle cerebral artery. Acta Histochem. 2020; 122 (5): 151573. DOI: 10.1016/j.acthis.2020.151573. PMID: 32622419.

10. Zhang X., Wei M., Fan J., Yan W., Zha X., Song H., Wan R., Yin Y., Wang W. Ischemia-induced upregulation of autophagy preludes dysfunctional lysosomal storage and associated synaptic impairments in neurons. Autophagy. 2021; 17 (6): 1519–1542. DOI: 10.1080/15548627.2020.1840796. PMID: 33111641.

11. Авдеев Д.Б., Степанов С.С., Горбунова А.В., Шоронова А.Ю., Макарьева Л.М., Акулинин В.А., Коржук М.С. с соавт. Темные нейроны сенсомоторной коры белых крыс после острой неполной ишемии в аспекте артефактов фиксации и нейроглиальных взаимоотношений. Журнал анатомии и гистопатологии. 2021; 10 (2): 9–22. DOI: 10.18499/2225-7357-2021-10-2-9-22.

12. Pekny M., Pekna M. Astrocyte reactivity and reactive astrogliosis: costs and benefits. Physiol Rev. 2014; 94 (4): 1077–1098. DOI: 10.1152/physrev.00041.2013. PMID: 25287860.

13. Зиматкин С.М., Бонь Е.И. Темные нейроны мозга. Морфология. 2017; 152 (6): 81–86. DOI: 10.17816/morph.398200.

14. Brown G.C. Neuronal loss after stroke due to microglial phagocytosis of stressed neurons. Int J Mol Sci. 2021; 22 (24): 13442. DOI: 10.3390/ijms222413442. PMID: 34948237.

15. Chen S., Shao L., Ma L. Cerebral edema formation after stroke: emphasis on blood–brain barrier and the lymphatic drainage system of the brain. Front Cell Neurosci. 2021; 15: 716825. DOI: 10.3389/fncel.2021.716825. PMID: 34483842.

16. Kalinichenko S.G., Pushchin I.I., Matveeva N.Yu. Neurotoxic and cytoprotective mechanisms in the ischemic neocortex. J Chem Neuroanat. 2023; 128: 102230. DOI: 10.1016/j.jchemneu.2022.102230. PMID: 36603664.

17. Hu C., Chen X., Wang M., Zhang L., Gao D., Zang L. Analgecine protects against cerebral ischemia-reperfusion through apoptosis inhibition and anti-neuroinflammation in rats. Neuropeptides. 2022; 93: 102230. DOI: 10.1016/j.npep.2022.102230. PMID: 35378359.

18. Behrouzifar S., Esmaily H. The biological efficacy of Apelin against focal transient cerebral ischemia-reperfusion injury. A systematic review and meta-analysis of animal studies. Brain Res. 2024; 15: 1833: 148887. DOI: 10.1016/j.brainres.2024.148887. PMID: 38552935.

19. Sofroniew M.V. Astrocyte barriers to neurotoxic inflammation. Nat Rev Neurosci. 2015; 16 (5): 249–263. DOI: 10.1038/nrn3898. PMID: 25891508.

20. Wilson D.M., Cookson M.R., Van Den Bosch L., Zetterberg H., Holtzman D.M., Dewachter I. Hallmarks of neurodegenerative diseases. Cell. 2023; 186: 693–714. DOI: 10.1016/j.cell.2022.12.032. PMID: 36803602.

21. Delgado-Martín S., Martínez-Ruiz A. The role of ferroptosis as a regulator of oxidative stress in the pathogenesis of ischemic stroke. FEBS Lett. 2024; 598 (17): 2160–2173. DOI: 10.1002/18733468.14894. PMID: 38676284.

22. Wang X., Zhang X.Y., Liao N. Q., He Z.H., Chen Q.F. Identification of ribosome biogenesis genes and subgroups in ischaemic stroke. Front Immunol. 2024; 15: 1449158. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1449158. PMID: 39290696.

23. Голубев А. М. Морфологическая классификация повреждений нейронов. Общая реаниматология. 2025; 21 (5): 4–14. DOI: 10.15360/1813-9779-2025-5-2580.

24. Sheikh A., Meng X., Kao J.P.Y, Kanold P.O. Neonatal hypoxia-ischemia causes persistent intracortical circuit changes in layer 4 of rat auditory cortex. Cereb Cortex. 2022; 32 (12): 2575–2589. DOI: 10.1093/cercor/bhab365. PMID: 34729599.

25. Chen J.-M., Shi G., Yu Lu-Lu., Shan W., Sun J.-Yu, Guo A.-C., Wu J.-P., Tang T.-S., Zhang X.-J., Wang Q. 3-HKA promotes vascular remodeling after stroke by modulating the activation of A1/A2 reactive astrocytes. Adv Sci (Weinh). 2025; 12 (11): e2412667. DOI: 10.1002/advs.202412667. PMID: 39854137.

26. Yanumula A., Cusick J. K. Biochemistry, extrinsic pathway of apoptosis. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025. PMID: 32809646 Free Books & Documents.

27. Бонь Е.И., Максимович Н.Е., Карнюшко О.А., Зиматкин С.М., Новак А.А. Изменения содержания bcl-2 в теменной коре и гиппокампе крыс при ишемии головного мозга различной степени тяжести. Новости медико-биологических наук. 2025; 25 (2): 42–47.

28. Боева Е.А., Калабушев С.Н., Варнакова Л.А., Любомудров М.А., Цоколаева З.И., Кузовлев А.Н., Мороз В.В. с соавт. Аргон-кислородная смесь как мультисистемная терапия после остановки кровообращения: экспериментальное исследование. Общая реаниматология. 2026; 22 (1): 26–40. DOI: 10.15360/1813-9779-2026-1-2618.

29. Song W., Teng L., Wang H., Pang R., Liang R., Zhu Z. Exercise preconditioning increases circulating exosome miR-124 expression and alleviates apoptosis in rats with cerebral ischemia-reperfusion injury. Brain Res. 2025; 15: 1851: 149457. DOI: 10.1016/j.brainres.2025.149457. PMID: 39824375.